LOS LINFOCITOS B Y SU RECEPTOR PARA ANTÍGENO Introducción

LOS LINFOCITOS B Y SU RECEPTOR PARA
ANTÍGENO
Introducción
La respuesta inmunitaria adaptativa humoral está mediada por los linfocitos B. El receptor
para antígeno de los linfocitos B se denomina “complejo BCR (el análogo del complejo
TCR), y tiene un papel importante en la activación de los linfocitos B.
El BCR
Los linfocitos B expresan en su membrana un complejo de proteínas denominado receptor
para antígeno o BCR, que cuando se une a un Ag activa al linfocito. Es el análogo del
antígeno al que se unirá. El BCR consta de una Ig de membrana específica, que varía de
unos linfocitos B a otros, unida a dos cadenas invariantes denominadas CD79α y β
(también llamadas Igα e Igβ).
Esta Ig se diferencia de los demás anticuerpos (Ig solubles) en que está anclado a la
membrana del linfocito (son proteínas transmembrana) debido a una secuencia de
aminoácidos en su último dominio constante que se unen no covalentemente a CD79α y
β, cuyas colas citoplasmáticas son las que transducen las señales al linfocito B (ya que el
BCR por sí solo no puede). Cada Ig se une a un doble heterodímero αβ.
El BCR no es la única molécula que participa en la activación de los linfocitos B. Es la única
molécula de los linfocitos B capaz de reconocer antígenos de manera epecífica, pero no es
la única que participa en su activación. Otras moléculas reconocen ligandos y ayudan al
linfocito B a tomar la decisión irreversible de activarse. Son las “moléculas accesorias”, y
entre ellas hay que destacar:
-Correceptor del BCR: constituido por los receptores CR2 o CD21, CD81 y CD19. Este
complejo se denomina correceptor porque también se puede unir al Ag (mediante CR”), y
su activación potencia enormemente la señal del BCR, disminuyendo notablemente su
umbral de activación.
-CD22: es opuesto al correceptor. Se asocia al BCR y es un inhibidor negativo que
controla una activación excesiva del BCR.
-CD45: transduce señales de activación al linfocito B.
-Linfocitos T CD4 coopedadores.
La Activación
La activación del linfocito B implica a múltiples moléculas del interior celular. Para que la
respuesta humoral se inicie es necesaria la activación del linfocito B, lo que implica la
interacción directa con el antígeno y el posterior entrecruzamiento de sus receptores, es
decir, el acercamiento de varios receptores tras unir el antígeno. Como consecuencia, se
producen cambios intracelulares que desembocan en segundos mensajeros, reacciones
tales como:
-Fosforilación/desfosforilación por quinasas.
-Hidrólisis de fosfolípidos de membrana por parte de la fosfolipasa C, que genera
diacilglicerol, y éste activa el inositol trifosfato (IP3).
-Aumento del calcio intracitoplasmático.
La cascada de transducción iniciada tras la activación del BCR conduce al final a una
modificación de los perfiles de expresión de varios genes celulares que permitirán al
linfocito B desarrollar sus funciones efectoras.
Los antígenos que producen mayor entrecruzamiento son las proteínas con un epítopo y
los polisacáridos de bacterias.
Los tipos de linfocitos B
El BCR de cada linfocito es único, ya que su porción variable (la Ig) es distinta en cada
linfocito B. Por lo que cada BCR tiene capacidad para unir un Ag diferente. Los isotipos de
Ig y otras proteínas de membrana definen dos subtipos de linfocitos B:
Linfocito B1:
Constituye una baja proporción del total de linfocitos (5%) ya que son muy escasos en los
órganos linfoides secundarios. Se encuentra sobre todo en la cavidad peitoneal. Expresa
IgM y CD5 (marcador característicos de los linfocitos T), y poco o nada IgD. Son
importantes en el reconocimiento de polisacáridos bacterianos. También pueden
reconocer antígenos proteicos pero son poco importantes en la producción de
anticuerpos contra Ag de este tipo.
Se puede decir que están “a medio camino” entre células de la inmunidad innata y
adaptativa”, es decir, dan una respuesta (producción de anticuerpos) muy rápida,
prácticamente innata. Sus BCR reconocen a muchos antígenos diferentes, por lo que son
poliespecíficos. Además, en conjunto, los clones no tienen muchos BCR diferentes,ya que
las IgM de los linfocitos CD45 presenta muy poca variabilidad.
Linfocito B2:
Es el más abundante, y expresan IgM e igD (ambos son linfocitos maduros que se
denominan “vírgenes” porque aún no han entrado en contacto con el Ag que reconocen).
También pueden expresar un pequeño porcentaje de IgA, IgG e IgE, pero una vez que han
entrado en contacto con el Ag.
Los linfocitos B2 reconocen principalmente Ag proteicos, que les son presentados por los
linfocitos Th.
La Función
La función de los linfocitos B será la de crear anticuerpos, pero para ello a menudo
dependen de los linfocitos T (linfocitos Th CD4). Pero no todas las respuestas de los
linfocitos B dependen de los linfocitos T, los antígenos que inducen este tipo de respuesta
de los linfocitos B son los llamados “antígenos T-independientes” y son polisacáridos o
polisacáridos bacterianos.
La respuesta de los linfocitos B que requieren la ayuda de los linfocitos T es frente a los
antígenos T- o Timo dependientes, que requiere el contacto directo de los linfocitos T y B
(acople entre el TCR del linfocito T y el MCHII (es el presentador de Ag) del linfocito B.
Además deben unirse CD40 /del B9 y CD40L (del T), y el linfocito T “vierte” citoquinas
sobre el B para activarlo. Estos linfocitos T que ayudan a los linfocitos B en su activación se
denominan linfocitos T cooperadores.
En el caso de los Ag T-dependientes, además de la producción de anticuerpos, los
linfocitos B desempeñan otra función primordial en la respuesta inmunitaria: son células
presentadoras de Ag al linfocito T. Esto se debe a que el BCR reconoce a los Ag en su
forma nativa, algo que los TCR de los linfocitos T no pueden hacer. Al reconocerlo, lo
internaliza y lo procesa (lo convierte en un péptido), sacándolo a su membrana unido a
una molécula de MHCII. El linfocito T cooperador se encuentra con el linfocito B que tiene
el péptido presentado por MHCII en su membrana; el TCR del linfocito T cooperador
“reconoce” e interacciona con el complejo MHCII-péptido, en este caso con la ayuda de
las moléculas accesorias CD40 y CD40L. Como respuesta, el linfocito T cooperador
produce las citocinas necesarias (producen las señales) que, actuando sobre el linfocito B,
estimulan su proliferación y la producción de los anticuerpos específicos contra el Ag que
ha puesto en marcha todo este proceso. Una vez reconocido el Ag, el linfocito B puede
activarse y se puede poner en marcha la respuesta inmunitaria humoral (producción de
anticuerpos), pero para ello es necesario que el linfocito B reciba señales del linfocito T.
Por eso, el linfocito B tiene que activar al linfocito T para que éste le mande dichas
señales. Esta activación se da con la presentación del Ag del linfocito B al T, después el
linfocito T lo internalizará y lo procesará para presentarlo luego a la membrana del
linfocito B, y ahora sí, podrá el linfocito B producir anticuerpos.
Diferenciación
Los linfocitos B proceden de células madre hematopoyéticas de la médula ósea. Su
generación (linfopoyesis) se da a nivel del hígado fetal en el desarrollo embrionario, pero
pronto pasan a la médula ósea que será el centro principal de producción de linfocitos B.
Allí, las células B van a comenzar a expresar las cadenas de Ig que se generan mediante
recombinación al azar de los diferentes segmentos génicos, por lo que habrá un repertorio
prácticamente ilimitado de Igs diferentes.
Durante la maduración. Se eliminan aquellos linfocitos B autorreactivos. Por tanto, de la
médula ósea sale un repertorio de linfocitos B maduros capaces de reconocer cualquier Ag
extraño, pero incapaces de reconocer a nuestro propio Ag Se generan constantemente
durante toda la vida, aunque su cantidad disminuye con la edad.
Pero no todos los linfocitos B siguen este proceso de maduración. Los linfocitos B1 CD5
sufren un proceso de diferenciación específico, ya que se renueva multiplicándose en
tejidos periféricos.
A partir de la celula madre pluripotencial, se generan sucesivamentediferentes células por
división celular. Las sucesivas células son distintas y van diferenciándose. El desarrollo de
linfocitos B se produce en diferentes etapas que se pueden identificar por las cadenas de
inmunoglobulina que expresan. Mediante la interacción con las células estromales (cel.
del tejido conjuntivo de la médula ósea), se empiezan a diferenciar (se distinguen por las
moléculas de membrana que expresan):
0) Célula pluripotencial: no expresa Ig.
1) Linfocitos Pro-B: no expresan todavía ninguna cadena de Ig, pero hay un
reordenamiento de la cadena µ
2) Linfocitos Pre-B: los linfocitos Pro-B forman el receptor pre-B.
3) Linfocitos B inmaduros: los Pre-B reordenan la cadena ligera y empiezan a
expresar IgM de membrana. Están más a la periferia del hueso, conforme maduran
se irán acercando a la zona central de la médula ósea.
4) Linfocitos B maduros: expresan IgM e IgD al mismo tiempo.
El linfocito B maduro migra posteriormente a órganos linfoides secundarios, donde estrará
en contacto con los antígenos para los que es específico, activándose y diferenciándose a
células plasmáticas y de memoria.
Los linfocitos B inmaduros son seleccionados negativamente. A diferencia de los linfocitos
B maduros, si durante la maduración de la médula ósea, los linfocitos B inmaduros (solo
expresan IgM) interaccionan con antígenos del entorno (que son los propios) de manera
abundante, van a ser eliminados o inactivados con el objetivo de que toleren más tarde
nuestras propias moléculas. Este proceso se denomina selección negativa.
Por lo que los linfocitos B que salen de la médula ósea son maduros y vírgenes que no
reaccionan contra lo propio.
La interaccion de los precursores de linfocitos B con otras células de la médula ósea (del
estroma) es crucial para su diferenciación. Ya sea por contacto directo (sobre todo en
fases iniciales) a través de factores de crecimiento como el SCF; o mediantes la emisión de
factores solubes (sobre todo en fases más tardías) como la citoquina IL-7.