Visión clínica de biomarcadores en oncología
Anuncio
PONENTE: ANDRES CERVANTES HOSPITAL: INSTITUTO DE INVESTIGACIÓN SANITARIA INCLIVA. UNIVERSIDAD DE VALENCIA BIOMARCADORES EN ONCOLOGÍA PRONÓSTICOS INESTABILIDAD DE MICROSATÉLITES EN CA. COLON PREDICTIVOS KRAS EN CA COLON BRAF EN MELANOMA FARMACODINÁMICOS DESARROLLO DE FÁRMACOS BIOMARCADORES PREDICTIVOS • FÁRMACOS APROVADOS EN EUROPA CON INDICACIONES RESTRINGIDAS DE BIOMARCADORES-1 FÁRMACO INDICACIÓN BIOMARCADOR CETUXIMAB CA. COLON KRAS No MUTADO PANITUMUMAB CA. COLON KRAS No MUTADO ERLOTINIB CA. PULMÓN NO MICRO Mutación EGFR CRIZOTINIB CA. PULMÓN NO MICRO TRASLOCACIÓN ALK MEK GEFITINIB CA. PULMÓN NO MICRO Mutación EGFR LAPATINIB CA. MAMA Her2 SOBREEXPRESION TRASTUZUMAB CA. MAMA/GÁSTRICO Her2 SOBREEXPRESION VEMURAFENIB MELANOMA BRAF MUTADO V600 Jonsson B, Nat Rev Clin Oncol 2012; 9:236 BIOMARCADORES PREDICTIVOS • FÁRMACOS APROVADOS EN EUROPA CON INDICACIONES RESTRINGIDAS DE BIOMARCADORES-2 FÁRMACO INDICACIÓN BIOMARCADOR CATUMAXUMAB ASCITIS MALIGNA EpCam POSITIVO DASATINIB L MIELOIDE CRÓNICA BCR-ABL NILOTINIB L MIELOIDE CRÓNICA BCR-ABL 90Y- IBRITUMOMAB LINFOMA FOLICULAR CD20 POSITIVO RITUXIMAB LINFOMAS CD20 POSITIVO IMATINIB L MIELOIDE BCR-ABL CRÓNICA REORDENAMIENTO GEN S. PDGFR MIELODISPLÁSICOS c-KIT GIST REORDENAMIENTO FIP1L1HIPEREOSINOFILIA PDGFR Jonsson B, Nat Rev Clin Oncol 2012; 9:236 GENOMICS DRIVEN CANCER MEDICINE Garraway LA, Verwey J, Ballman K. J Clin Oncol 2013 SCHEDULING OF TUMOR BIOPSIES AND THE OPORTUNITIS FOR GENOMIC ANALYSIS Dienstmann R, Rodón J, Tabernero J. J Clin Oncol 2013 TREATMENT OF REFRACTORY TUMORS AFTER THEIR MOLECULAR PROFILLING Von Hoff D, et al. J Clin Oncol 2010 DESARROLLO DE FÁRMACOS EN ONCOLOGÍA: TASA DE FRACASOS DIEZ GRANDES: 1991-2000 • TASA DE FALLOS: – Fase III: 45% (GLOBAL) vs 59% (Onc) – Registro: 23% (GLOBAL) vs 30% (Onc) • Causas: – – – – Falta de eficacia(30%) Seguridad(30%) Farmacocinética (10%) Otras (30%) Kola et al, Nat Rev Drug Discover 2004 DESARROLLO DE FÁRMACOS EN ONCOLOGÍA: TASA DE FRACASOS 1995-2007 : 800 fármacos antitumorales, 150 Inhibidores de kinasas Framacos antitumorales F I F II F II F III F III Registro Tasa de fallos (Probabilidad de Transición) Todos 0.8 0.49 0.59 77% Kinase inhibitors 0.88 0.75 0.83 45% Evolución: 95% 77% 45% (inhibidores de kinasas) Causas: • Diseño de los ensayos • Estratificación de pacientes • Modelos preclinicos animales más representativos • Uso de biomarcadores Walker et al, Nature Rev Drug Discover 2009 ¿COMO REDUCIR LA TASA DE FALLOS EN EL DESARROLLO DE FÁRMACOS ANTITUMORALES? • FUERTE EVIDENCIA DE PRUEBA DE CONCEPTO: – DIANA, RELEVANCIA, DEPENDENCIA DE LA DIANA • Minimizar la toxicidad: – Gene knockouts, RNAi, toxicología preclínica • Modelos animales apropiados: – Menos tumores implantados versus más Genetic (transgenic or knockout animals) and “xenopatients” • • • • Fase I: POC estudios, Dosis y esquemas correctos Fase I/II: Población diana Diseños adecuados para ensayos fase I-II-III Detención temprana por motivos comerciales THE PHARMACOLOGICAL AUDIT TRAIL (PHAT) Is the target expressed or activated? Modulation of downstream pathway? Adequate drug dose & schedule? Biological effect achieved? Active concentrations in plasma? Clinical response or benefit? Active concentrations in tumour? Predictive biomarkers of activity? Active against the molecular target? Unknown Established Weak Strong Provided by Chris Takimoto, modified from Workman et al, Mol Cancer Therap 2003 PRE AND POST AZD0530 TREATMENT p-FAK p-paxillin Day −1 Day 28 Baselga J, Cervantes A, et al Clin Cancer Res 2010 CHANGES IN P-FAK MEMBRANE H-SCORE Individual patient results grouped by dose 50 mg 125 mg 50 175 mg 0 −50 −100 −150 Change from baseline Change from baseline 0 −50 −100 −150 −200 −200 −250 −250 0 Baselga J, Cervantes A, et al Clin Cancer Res 2010 100 200 Baseline 300 Preclinical PK-PD Modeling of cMET Inhibition Sacrifice a subset at 1,4,8, and 24 h (n = 3 per time point) Plasma PK Analysis Plasma Dose at 3.1, 6.3, 12.5, 25, and 50 mg/kg Tumor Tumour Growth Inhibition Assay Tumour PD Biomarker pMET cMET Yamazaki et al, Drug Met Dispos 2008 UNIFIED PRECLINICAL PK-PD BIOMARKER MODELS Plasma PK Tumour PK Biomarker Change Antitumor Activity Yamazaki et al, Drug Met Dispos 2008 C-met RECEPTOR PATHWAY IN GASTRIC CANCER Blumenschein G, et al. JCO, 2012 C-met RECEPTOR PATHWAY IN GASTRIC CANCER cMET amplification reported in 2% Occasional short durations responses with crizotinib Lennerz JK, et al. JCO, 2011 C-MET as a prognostic indicator in gastric cancer Graziano F, et al. JCO, 2011 PROTEIN OVEREXPRESSION OF C-MET IN GASTRIC CANCER Blummenschein G, et al. JCO, 2011 Progression-Free Survival (%) RANDOMISED PHASE II TRIAL ECX +/- RILOTUMUMAB IN ADVANCED GASTRIC CANCER: CLINICAL EFFICACY IN THE INTENT-TO-TREAT POPULATION 100 Progression-Free Survival 60 40 20 HR† (80% CI) P Value Rilotumumab + ECX (n = 82) 5.6 (4.9–6.9) 0.64 (0.48–0.85) 0.045 Placebo + ECX (n = 39) 4.2 (3.7–4.6) Median Months (80% CI) HR† (80% CI) P Value Rilotumumab + ECX (n = 82) 11.1 (9.5–12.1) 0.73 (0.53–1.01) 0.215 Placebo + ECX (n = 39) 8.9 (5.7–10.6) HR 0.64 0 0 1 2 3 4 5 6 100 Overall Survival (%) Median Months (80% CI) 80 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Time (months) Overall Survival 80 60 40 20 HR 0.73 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Time (months) Oliner et al. ASCO 2012 PROTEIN OVEREXPRESSION OF C-MET IN GASTRIC CANCER Intensity of Met staining on tumor cells scored on 0–3+ scale 1+ 2+ 1+ 3+ 2+ 3+ ‘Met High’ is defined as: ≥50% tumor cells with a staining intensity of 2+ or 3+ Oliner et al. ASCO, 2012 RANDOMISED PHASE II TRIAL ECX +/RILOTUMUMAB IN ADVANCED GASTRIC CANCER: IMPROVED PFS AND OS IN METHIGH PAITIENTS Progression-Free Survival Progression-Free Survival (%) 100 80 Median Months (80% CI) HR* (95% CI) P Value Rilotumumab + ECX (n = 27) 6.9 (5.1–7.5) 0.51 (0.24–1.10) 0.085 Placebo + ECX (n = 11) 4.6 (3.7–5.2) Median Months (80% CI) HR+ (95% CI) P Value Rilotumumab + ECX (n = 27) 11.1 (9.2–13.3) 0.29 (0.11–0.76) 0.012 Placebo + ECX (n = 11) 5.7 (4.5–10.4) 60 40 20 HR 0.51 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Time (Months) Overall Survival Overall Survival (%) 100 80 60 40 20 HR 0.29 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Time (Months) Oliner et al. ASCO 2012 IMPLICACIONES DE LA VIA PI3K RODON J, et al. NAT REV CLIN ONCOL , 2013 PREVALENCIA DE ACTIVACION DE LA VIA PI3K-1 RODON J, et al. NAT REV CLIN ONCOL , 2013 MUTACIONES EN CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO LUI VWY, et al. CANCER DISCOVERY, 2013 MUTACIONES DE PI3K EN CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO LUI VWY, et al. CANCER DISCOVERY, 2013 LAS MUTACIONES DE PI3K EN CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO FACILITAN E DESARROLLO DE OTRAS MUTACIONES LUI VWY, et al. CANCER DISCOVERY, 2013 MUTACIONES MULTIPLES EN CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO LUI VWY, et al. CANCER DISCOVERY, 2013 SENSIBILIDAD DE INHIBIDORES DE PI3K EN CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO LUI VWY, et al. CANCER DISCOVERY, 2013 PREVALENCIA DE ACTIVACION DE LA VIA PI3K-2 RODON J, et al. NAT REV CLIN ONCOL , 2013 PREVALENCIA DE ACTIVACION DE LA VIA PI3K-3 RODON J, et al. NAT REV CLIN ONCOL , 2013 EL RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS Y SU VIA DE SEÑALIZACIÓN Dieci MV, et al. Cancer Discovery 2013 ANOMALIA GENETICAS ACTIVADORAS DEL RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS (FGFR) Dieci MV, et al. Cancer Discovery 2013 Wu YM, et al. Cancer Discovery 2013 Wu YM, et al. Cancer Discovery 2013 EL RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS Y SU VIA DE SEÑALIZACIÓN Dieci MV, et al. Cancer Discovery 2013 THE MULTIDISCIPLINARY TEAM “Strategic choices determine the therapeutic options” Surgeon Collaboration is essential from diagnosis onwards Oncologist Nurse Radiologist Histopathologist Expert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona GENOMICS DRIVEN CANCER MEDICINE: PRECISSION MEDICINE Garraway LA, Verwey J, Ballman K. J Clin Oncol 2013 UNIDAD DE ENSAYOS FASE I HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA SERVICIO DE HEMATOLOGÍA Y ONCOLOGÍA MÉDICA Radiología Intervencionista: Jorge Guijarro, Ximo Gil, Juanma Sanchis Patología: Samuel Navarro, Cristina Mongort, Octavio Burgués, Antonio Ferrándis Laboratorio polimorfismos y mutaciones: Javier Chaves, Charo Abellán, Maider Ibarrola, Gloria Ribas Oncología Médica: Desamparados Roda, Alejandro Pérez Fidalgo, Susana Roselló, Paloma Martín, Juan M Cejalvo, Valen Gambardella, Inés González Enfermeras de Investigación: Inma Blasco, Amparo Domingo, Data Manager: Julia Peláez Personal administrativo: Yolanda de la Cruz, Gabriela Pérez, Jessica Fraile Jefe de Servicio: Ana Lluch
