LÍNEA BETA AMILOIDE

LÍNEA BETA AMILOIDE
• Laura Ortega Hernández
La enfermedad de Alzheimer es actualmente la demencia neurodegenerativa mas
frecuente en personas mayores de 60 años, esta caracterizada por la acumulación de
placas amiloides, marañas neurofibrilares además de una pérdida progresiva de la
memoria que culmina con una demencia total, siendo el hipocampo el área mas
atrofiada, el hipocampo es un núcleo involucrado en los procesos cognitivos de
aprendizaje y memoria espacial. La inervación colinergica hipocampal presenta una
degeneración en la EA lo que causa un déficit en la memoria de tipo anterograda en los
inicios de la enfermedad y finalmente se ve afectada la memoria retrograda, este núcleo
mantiene una relación estrecha con la corteza frontal y las cortezas temporal y parietal,
las cuales son sitios de formación e integración de la memoria. Varios investigadores se
han enfocado al estudio de esta patología desde diversos puntos en los que se cree se
origina dicha enfermedad, como lo son mutaciones en el metabolismo de la proteína
precursora del amiloide (APP), la presenilina-1 (PS1), presenilina-2 (PS2) y mutaciones
en la apolipoproteina E4, que probablemente estén originando la agregación de la
proteína amiloide-β que se refleja en un déficit cognitivo; todos estos factores han sido
estudiados en modelos de ratones transgenicos, y que tienen como fundamento los
efectos de la cascada amiloidea; una de las teorías mas abordadas es acerca de
mutaciones en el metabolismo de la APP que por acción de la γ y la β secretasas, dos
enzimas proteolíticas, dan origen a un péptido de 40 a 42 a.a., en el cual ya se han
estudiado toda la secuencia de sus aminoácidos, y se ha propuesto por Tran et al., 2001
que es la fracción Aβ25-35 la que tiene un efecto toxico sobre las neuronas, y si bien ya
se tienen identificados los marcadores presentes en esta demencia no se sabe el
momento justo en el que se comienza a dar el mayor daño por la acumulación de esta
proteína ya que se ha visto en estudios post-mortem que personas que presentan gran
acumulación de placas, no demostraron déficit cognitivo.
De igual manera se ha analizado el incremento del estrés oxidativo que se produce por
la acumulación de la Aβ y el posible mecanismo que se desencadena generando una
cascada de eventos que lleven finalmente a la muerte neuronal, esto a partir de
diferentes vías: una de ellas se origina por el incremento en la respuesta inflamatoria
con un aumento en la actividad de la glia y de los astrositos, estos liberan factores
mediadores de la inflamación como son interleucinas 1,6, factor de necrosis tumoral-α
(TNFα), sintasas del oxido nítrico (NOS2), esta ultima involucrada con la producción
de NO (ON); y la vía propuesta que involucra una activación de los canales de calcio de
tipo NMDA por la acumulación de la Aβ, la cual incrementaría los niveles de calcio
intracelular el cual es requerido para que la NOS1 genere ON; el incremento de esta
especie reactiva y otras mas como el anión superoxido (O2-), el peroxido de hidrogeno
(H2O2) y la consecuente formación de otras especies reactivas perjudiciales para la
célula como la formación del peroxinitrito (ONOO-) que produce la nitración de
proteínas esenciales para la célula como la superoxido dismutasa (SOD) una enzima
antioxidante y la peroxidación de lípidos en la membrana.
Los mecanismos de daño generados en la célula son regulados y en determinado
momento bloqueados mediante procesos fisiológicos desencadenados por el estrés
oxidativo produciendo la transcripción de chaperones moleculares con cierta capacidad
antioxidante, estos intervienen de forma directa en el plegamiento, importación y
exportación de las proteínas, sin embargo en condiciones de estrés estas proteínas
chaperonas impiden la agregación de otras proteínas parcialmente plegadas o en estado
de desnaturalización; estas se encuentran distribuidas en toda la célula, las principales
son la Hsp27 en citoplasma, Hsp60/Hsp10 en mitocondria, Hsc70/Hsp70 y Hsp90
localizadas en núcleo y citoplasma; su función dentro de la célula ha sido ampliamente
estudiado debido a su efecto protector y en la actualidad se estudia su posible
contribución en las enfermedades neurodegenerativas.
En el laboratorio de Neurofarmacología se llevan a cabo diferentes líneas de
investigación en las cuales a partir de un deposito intra-hipocampal del péptido Aβ2535, en cerebros de ratas Wistar, se analiza su efecto sobre los procesos cognitivos de
aprendizaje y memoria en paradigmas como el laberinto acuático de Morris y el
laberinto radial; se analiza también el efecto antiinflamatorio de fármacos como el
ibuprofeno y su contribución en el mejoramiento de los procesos cognitivos; se han
cuantificado los niveles de especies reactivas como el oxido nítrico a diferentes horas a
grupos con aprendizaje y sin aprendizaje para comprar los niveles de este radical y el
desencadenamiento de la muerte celular. Otro de los estudios realizados con este
péptido es realizando tinciones inmunohistoquímicas en cortes de cerebro en regiones
del hipocampo y la corteza temporal donde se ha observado el mayor daño neuronal en
la enfermedad de Alzheimer, con estas tinciones se busca demostrar la
inmunoreactivadad para las Hsp70 y Hsp90 que estarían involucradas en los
mecanismos de defensa celular bloqueando mecanismos de muerte como FAD, TNFα,
el complejo Apaf-1/procaspasa-9/citocromo-C, entre otros, probablemente activados por
la presencia de la fracción Aβ25-35.
Fracción Aβ25‐35 Ca++ ROS ROS NOS2 TNFR1
HSP90
NMDA PI3K
TRADD/
PIP3
tau PIP2
FADD Akt
tau Ca++ ATP ADP HSP70
Bad tau tau tBid P NOS1 L‐Arginina L‐Citrulina + NO tau + O2 →ONOO
DFF45
Citocromo-C
Bax/Bax
Chaperones
Bcl-2/Bcl-X
tau Interleucina-1,6
Procaspasa-9
Calcio
14-3-3
Caspasa-8
?
0
L
HSP60
HSP90
HSP70
1 Apaf-1
Caspasa-3
CASPASA‐3 Aβ
APP
iNOS
NO
-
ONOO
O2
EO, LPP daño
al DNA
NEUROTOXICIDAD
-
Alteración
mitocondrial
1.
MUERTE
CELULAR
ALZHEIMER
Figura 2. Modelo modificado a partir del propuesto por Butterfield et al., 1999
Laura Ortega Hernandez