Uso de un acelerador lineal de 6 MV para la irradiación de

Uso
de
un
acelerador
lineal
de
6
MV
para
la
irradiación
de
modelos
biológicos
en
investigación
pre‐clínica
1
Tabla
de
Contenido
1
INTRODUCCIÓN .....................................................................................................................4
2
ANTECEDENTES.....................................................................................................................6
2.1
Aceleradores
lineales
de
uso
clínico ................................................................................................. 6
2.2
Componentes
de
un
acelerador
lineal .............................................................................................. 6
2.3
Sistema
de
colimación
multihojas .................................................................................................... 8
2.3.1
El
mMLC
de
BrainLAB ....................................................................................................................... 9
2.4
Radiocirugía
con
acelerador
lineal.................................................................................................. 10
2.4.1
Modalidades
de
tratamiento.......................................................................................................... 11
2.4.2
Arcos
circulares............................................................................................................................... 11
2.4.3
Haces
conformados ........................................................................................................................ 11
2.4.4
Arcos
conformados......................................................................................................................... 12
2.4.5
Intensidad
Modulada
(IMRT).......................................................................................................... 12
2.5
Sistemas
de
detección
y
medida
de
la
dosis.................................................................................... 12
2.5.1
Cámara
de
ionización
de
dedal....................................................................................................... 12
2.5.1.1
Recolección
de
iones .............................................................................................................. 15
2.5.1.2
Medida
de
la
exposición ......................................................................................................... 16
2.5.1.3
Medida
de
la
Dosis.................................................................................................................. 16
2.5.2
Película
Radiográfica....................................................................................................................... 16
2.5.2.1
Densidad
Óptica...................................................................................................................... 17
2.5.2.2
Curvas
características ............................................................................................................. 18
2.5.2.3
Medida
de
dosis
relativa
y
absoluta ....................................................................................... 19
2.6
Algoritmos
de
cálculo
de
la
dosis.................................................................................................... 19
2.6.1
Algoritmo
de
haz
de
lápiz
diferencial ............................................................................................. 20
2.6.2
Métodos
Monte
Carlo .................................................................................................................... 21
2.7
Ensayos
in
vivo/in
vitro .................................................................................................................. 22
2.7.1
La
curva
de
sobrevida
in
vitro
y
la
relación
dosis‐respuesta........................................................... 24
2.8
Irradiación
de
modelos
pre‐clínicos ................................................................................................ 25
2.8.1
Equilibrio
de
partícula
cargada
en
la
irradiación
de
cultivos
celulares........................................... 26
2
3
DOSIMETRÍA,
CÁLCULOS
MONTE
CARLO
E
IRRADIACIÓN
DE
CULTIVOS
CELULARES ................................................................................................................................. 27
3.1
Dosimetría:
Cálculos
Monte
Carlo
y
Medidas ................................................................................. 27
3.1.1
Medio
Homogéneo......................................................................................................................... 29
3.1.2
Arreglo
experimental
In
vitro.......................................................................................................... 29
3.2
Calibración
de
la
película
radiográfica ............................................................................................ 30
3.2.1
Calibración
utilizando
campos
separados ...................................................................................... 30
3.3
Extrapolación
de
valores
de
dosis
en
la
región
de
incremento
con
película
radiográfica ................. 31
3.4
Técnica
de
irradiación
In
vitro:
Irradiación
y
ensayo
clonogénico.................................................... 33
3.4.1
Técnica
de
irradiación
In
vitro:
Análisis
de
datos............................................................................ 33
3.5
Irradiación
con
campos
de
intensidad
modulada
en
cultivos
celulares............................................ 33
3.5.1
Descripción
de
la
geometría
de
irradiación .................................................................................... 34
3.6
Validación
del
diseño
experimental................................................................................................ 34
3.1
Calibración
de
campos
contiguos
con
intensidad
variable .............................................................. 35
4
RESULTADOS
DE
LA
SIMULACIÓN
MONTE
CARLO
E
IRRADIACIÓN
CON
CAMPOS
UNIFORMES............................................................................................................... 37
4.1
Validación
de
la
simulación
MC ...................................................................................................... 37
4.1
Calibración
de
la
película
radiográfica ............................................................................................ 40
4.2
Dosis
en
la
región
de
incremento
con
película
radiográfica............................................................. 41
4.3
Irradiación
del
cultivo
celular ......................................................................................................... 43
4.4
Irradiación
de
la
línea
celular:
fracción
de
sobrevida ...................................................................... 44
5
RESULTADOS
DE
LA
IRRADIACIÓN
CON
CAMPOS
DE
INTENSIDAD
MODULADA
46
6
CONCLUSIONES ................................................................................................................... 47
7
BIBLIOGRAFÍA..................................................................................................................... 49
3
1 Introducción
La
base
lógica,
el
papel
y
los
resultados
del
uso
de
radiación
ionzante
para
el
tratamiento
de
patologías
cerebrales
en
la
modalidad
de
múltiples
sesiones
con
bajas
dosis
ha
sido
estudiado
en
detalle
por
numerosos
investigadores.
Frecuentemente,
el
conocimiento
resultante
de
estos
estudios
no
se
aplica
a
la
radiocirugía,
dado
que
ambas
técnicas
difieren
en
varias
características;
ésta
última
es
una
técnica
en
la
cual
se
entrega
en
un
sólo
evento
de
exposición
una
dosis
alta
de
radiación
en
el
blanco
de
interés,
generalmente
de
volúmen
pequeño
y
consiguiéndose
fuera
de
la
región
anatómica
de
interés
un
gradiente
hacia
dosis
bajas
muy
importante.
El
conocimiento
de
los
efectos
combinados
de
la
terapia
con
radiación
ionizante
a
altas
dosis
y
algunos
agentes
radiosensibilizadores,
así
como
de
la
toleracia
de
tejido
sano
bajo
el
efectos
de
estos
fármacos
aún
presenta
interrogantes
importantes.
Además,
ésta
es
una
situación
que
puede
continuar,
ya
que
actualmente
se
ecuentran
en
desarrollo
diversos
agentes
quimoterapéuticos
con
posibles
efectos
radiosensibilizadores,
con
la
finaldad
en
su
mayoría
de
avanzar
en
el
tratamiento
del
cáncer.
Para
predecir
mejor
los
efectos
de
la
radioterapia/radiocirugía,
así
como
para
optimizar
estos
tratamientos,
tales
efectos
han
de
ser
estudiados
en
modelos
in
vitro
y
en
modelos
animales
en
etapas
pre‐
clínicas.
En
este
trabajo
se
estudian
métodos
para
determinar
la
dosis
absorbida
en
estudios
pre‐clínicos,
en
condiciones
que
dosimétricamente
implican
un
reto,
una
vez
,
por
las
pequeñas
dimensiones
que
típicamente
encontramos
en
estos
sistemas
experimentales,
es
frecuente
el
caso
de
requerir
el
valor
de
dosis
que
corresponda
a
blancos
localizados
en
regiones
donde
no
se
alcanza
equilibrio
electrónico
de
partícula
cargada.
Determinar
la
dosis
de
manera
precisa
es
fundamental
para
poder
obtener
relaciones
dosis‐respuesta
confiables.
Por
otro
lado,
la
capacidad
de
entregar
una
dosis
de
radiación
suficientemente
alta
para
conseguir
control
tumoral
máximo
está
limitada
por
la
dosis
que
el
tejido
sano
y
que
los
órganos
de
riesgo
pueden
tolerar.
Para
conseguir
estos
objetivos,
los
avances
tecnológicos
han
llevado
al
uso
clínico
de
la
radioterapia
con
intensidad
modulada
(IMRT),
por
lo
que
actualmente
se
llevan
al
cabo
experimentos
in
vitro
encaminados
a
determinar
el
impacto
radiobiológico
de
esta
técnica.
Así,
la
respuesta
a
la
radiación
puede
ser
comparada
con
modelos
teóricos
para
luego
definir
si
es
necesario
modificarlos,
por
lo
que
la
medida
de
la
respuesta
de
las
células
irradiadas
como
función
de
la
distribución
espacial
de
la
dosis
adquiere
gran
relevancia.
En
este
trabajo
también
se
describe
el
uso
de
patrones
de
IMRT
generados
por
rayos
X
de
6
MV
para
la
irradiación
in
vitro
de
líneas
celulares
cultivadas
en
4
frascos
de
proliferación
en
placa
inmersas
en
medio
de
cultivo,
y
la
determinación
de
la
dosis
absorbida
en
el
plano
de
proliferación
celular.
5
2 Antecedentes
2.1 Aceleradores
lineales
de
uso
clínico
El
desarrollo
de
máquinas
de
alto
voltaje
y
radioisótopos
para
radioterapia
externa
tiene
sus
inicios
en
1945.
Desde
entonces
se
han
producido
cambios
muy
importantes
en
la
práctica
de
la
radioterapia,
permitiendo
que
alrededor
del
mundo
ahora
sea
posible
un
mejor
control
de
muchos
tipos
de
cáncer.
Gracias
a
la
constante
evolución
de
la
aplicación
de
la
radiación
ionizante
en
el
tratamiento
de
enfermedades,
hoy
se
tiene
la
expectativa
de
mejorar
la
tasa
de
cura
con
el
refinamiento
de
estos
dispositivos
mediante
mayor
precisión
mecánica
y
dosimétrica.
Por
aproximadamente
dos
décadas,
el
equipo
de
mayor
demanda
fue
la
Unidad
de
Cobalto‐60,
instalándose
la
primera
en
1950.
Actualmente
todavía
cientos
de
centros
cuentan
con
este
tipo
de
dispositivo
alrededor
del
mundo.
Estas
unidades
han
sido
sustituidas
poco
a
poco
o
complementadas
con
el
uso
de
aceleradores
lineales
de
alta
energía.
Cabe
mencionar
que
en
algún
momento
también
se
utilizaron
las
Unidades
de
Cesio‐137,
mismas
que
inclusive
fueron
utilizadas
para
la
irradiación
experimental
de
ratones
(Cunningham et al. 1965).
2.2 Componentes
de
un
acelerador
lineal
Un
acelerador
lineal
(linac)
es
un
dispositivo
que
utiliza
ondas
electromagnéticas
de
alta
energía
para
acelerar
partículas
cargadas
(como
electrones)
y
alcanzar
altas
energías
a
través
de
un
tubo
lineal.
El
haz
de
electrones
de
alta
energía
por
sí
mismo
puede
utilizarse
para
el
tratamiento
de
algunas
patologías,
como
por
ejemplo
tumores
superficiales.
Por
otro
lado,
los
electrones
pueden
hacerse
incidir
en
un
blanco
para
producir
rayos
X
de
frenado
y
ser
utilizados
en
el
tratamiento
de
tumores
o
regiones
de
interés
localizadas
a
mayor
profundidad.
Los
linacs
utilizados
en
radioterapia
aceleran
electrones
mediante
ondas
electromagnéticas
estacionarias
o
viajeras
de
frecuencia
en
la
región
de
microondas
(≈3000
MHz).
La
diferencia
entre
el
tipo
de
onda
de
aceleración
está
relacionado
con
la
estructura
del
tubo.
En
relación
con
la
función,
la
estructura
que
utiliza
ondas
viajeras
requiere
de
una
pieza
terminal
o
carga,
con
la
finalidad
de
absorber
la
potencia
residual
en
la
parte
final
de
la
estructura,
de
tal
manera
que
se
pueda
prevenir
la
generación
de
una
onda
reflejada.
La
estructura
que
utiliza
ondas
estacionarias
provée
de
máxima
reflexión
de
las
ondas
electromagnéticas
en
ambos
extremos
de
la
región
de
aceleración,
de
tal
forma
que
la
combinación
de
ellas
viajando
en
ambos
sentidos
da
lugar
a
ondas
estacionarias.
En
esta
modalidad,
el
dispositivo
de
generación
de
microondas
se
encuentra
dentro
de
la
estructura
mediante
cavidades
vecinas
acopladas;
este
diseño
es
el
más
frecuente,
y
aunque
es
más
caro,
también
es
más
eficiente.
6
Los
rayos
X
de
frenado
se
producen
cuando
los
electrones
inciden
en
un
blanco
de
material
de
número
atómico
alto,
como
por
ejemplo
alguna
aleación
de
tungsteno.
El
blanco
es
de
grosor
suficiente
como
para
absorber
la
mayoría
de
los
electrones
incidentes
y
está
asociado
con
un
sistema
de
enfriamiento.
Como
consecuencia
de
la
pérdida
de
energía
de
los
electrones
conforme
penetran
en
el
blanco,
se
obtiene
un
haz
de
fotones
con
un
espectro
de
energía
continuo.
Este
espectro
tiene
energía
máxima
igual
a
la
energía
de
los
electrones
incidentes.
La
energía
promedio
del
haz
es
aproximadamente
un
tercio
de
la
energía
máxima.
Como
se
mencionó
con
anterioridad,
en
los
aceleradores
lineales
de
uso
clínico
también
se
puede
utilizar
el
haz
de
electrones
directamente.
En
la
modalidad
de
irradiación
con
electrones,
el
haz
se
hace
incidir
en
una
“hoja
dispersora”
con
la
finalidad
tanto
de
dispersar
el
haz
como
de
alcanzar
una
fluencia
uniforme
a
lo
largo
del
campo
de
tratamiento.
El
grosor
de
la
hoja
es
tal
que
la
mayor
parte
de
los
electrones
son
dispersados
en
lugar
de
sufrir
interacción
por
frenado.
Sin
embargo,
una
pequeña
fracción
de
estos
cede
su
energía
para
generar
rayos
X
de
frenado,
lo
que
se
convierte
en
contaminación
del
haz
de
electrones
por
fotones.
En
la
salida
del
haz
de
radiación,
se
colocan
dispositivos
de
colimación
para
darle
alguna
forma
específica,
con
el
objetivo
de
irradiar
el
volumen
blanco
con
el
haz
primario
y
al
mismo
tiempo
proteger
el
tejido
circundante.
Estos
colimadores
pueden
ser
bloques,
cuñas,
conos
o
dispositivos
multihojas.
Los
aceleradores
lineales
de
uso
clínico
se
construyen
de
tal
forma
que
la
fuente
de
radiación
colocada
en
el
cabezal
puede
rotar
alrededor
del
eje
horizontal.
Mientras
el
cabezal
rota,
el
eje
del
colimador
(que
coincide
con
el
eje
central
del
haz)
se
mueve
en
un
plano
vertical.
Al
punto
de
intersección
del
eje
del
colimador
y
el
eje
de
rotación
del
cabezal
se
le
conoce
como
isocentro.
Figura
2‐1
Figura
de
un
acelerador
lineal.
Se
ilustra
la
capacidad
que
tiene
el
cabezal
de
rotar
alrededor
del
isocentro
localizado
dentro
del
paciente.
7
2.3 Sistema
de
colimación
multihojas
Los
colimadores
multihohjas
(MLCs)
se
utilizan
para
entregar
tratamientos
que
requieren
de
fluencias
complejas
del
haz
primario.
Al
inicio,
el
MLC
permitió
el
uso
de
mas
ángulos
de
tratamiento
respecto
de
que
lo
que
era
posible
en
RT
convencional
con
campos
cuadrados
utilizando
bloques.
Además
hizo
posible
reducir
significativamente
la
dosis
a
tejido
sano,
ya
que
permite
conseguir
a
la
salida
del
haz
una
forma
muy
cercana
a
la
de
la
lesión
en
cada
plano
de
incidencia
del
tratamiento
(Figura
2‐2).
El
mayor
potencial
de
este
tipo
de
dispositivos
se
consigue
con
la
radioterapia
de
intensidad
modulada
(IMRT),
mediante
la
cual
es
posible
alcanzar
de
mejor
forma
los
objetivos
terapéuticos
en
términos
de
cobertura
a
los
blancos
de
tratamiento
y
de
protección
al
tejido
circundante
cuando
se
trata
de
casos
con
geometrías
complejas,
lo
que
hace
posible
estudiar
posibles
escalamientos
de
dosis
en
los
tratamientos.
El
uso
de
segmentos
múltiples
o
campos
pequeños
están
involucrados
en
la
construcción
de
los
mapas
de
fluencia,
de
tal
forma
que
el
uso
de
sistemas
de
cómputo
se
ha
vuelto
indispensable.
Los
MLCs
con
grosor
de
hojas
de
alrededor
de
1
cm
son
una
herramienta
muy
precisa
para
entregar
tratamientos
conformales
y
de
IMRT
en
regiones
extracraniales.
Las
variaciones
en
el
diseño
estándar
de
MLCs
incluyen
mini‐MLC
y
micro‐MLC
(mMLC),
que
tiene
hojas
de
hasta
3
mm
de
grosor
proyectadas
en
el
isocentro.
La
diferencia
principal
entre
estos
modelos
recáe
en
la
manera
en
que
se
sigue
la
divergencia
natural
del
haz
de
radiación,
en
el
número
de
hojas
y
en
el
grosor
efectivo
de
las
hojas
en
el
plano
del
isocentro.
Estas
características
son
independientes
y
su
configuración
está
determinada
por
el
sitio
en
que
se
encuentra
la
patología
a
tratar.
El
MLC
permite
grandes
aperturas,
así
como
también
el
uso
de
diferentes
técnicas
de
tratamiento,
desde
las
conformales
estáticas
hasta
la
IMRT.
El
mMLC
está
diseñado
para
su
uso
en
blancos
pequeños
y
de
formas
irregulares,
generalmente
para
lesiones
intracraniales.
Actualmente
se
pueden
encontrar
linacs
dedicados
al
tratamiento
de
lesiones
del
sistema
nervioso
central.
Estas
máquinas
tienen
un
dispositivo
de
colimación
que
está
colocado
de
forma
permanente
a
la
salida
de
cabezal.
El
sistema
de
colimación
con
el
que
cuentan
es
del
tipo
mMLC,
cuyas
dimensiones
son
seleccionadas
para
conseguir
un
alto
grado
de
confomación
en
lesiones
pequeñas
típicamente
de
localización
intracranial.
Uno
de
los
equipos
dedicados
es
el
linac
Novalis
de
6
MV,
fabricado
por
Varian
Medical
Systems
en
colaboración
con
BrainLAB
(Figura
2‐4).
8
Figura
2‐2
Sistema
de
colimación
multihojas.
Mientras
el
haz
de
radiación
incide
desde
múltiples
direcciones,
permite
conseguir
a
la
salida
del
haz
una
forma
muy
cercana
a
la
de
la
lesión
con
la
finalidad
de
conseguir
la
dosis
deseada
en
el
volumen
blanco,
mientras
se
proteje
el
tejido
sano
circundante.
Figura
2‐3
Fotografía
de
un
acelerador
lineal
Novalis
de
6
MV
para
tratamientos
del
sistema
nervioso
central
(Instituto
Nacional
de
Neurología
y
Neurocirugía
de
la
Ciudad
de
México.
2.3.1 El
mMLC
de
BrainLAB
El
mMLC
fabricado
por
la
marca
BrainLab,
consiste
de
26
pares
de
hojas
fabricadas
de
tungsteno
y
controladas
por
motores
de
pasos
acoplados
a
una
computadora
(Figura
2‐4).
El
arreglo
se
monta
a
la
salida
del
haz
de
radiación
para
cambiar
la
colimación
del
haz
en
tiempo
de
tratamiento.
9
El
tamaño
de
campo
máximo
es
de
10.0
cm
x
10.2
cm.
El
ancho
de
las
hojas
proyectado
en
el
plano
del
isocentro
(distancia
fuente‐eje
del
isocentro
de
100
cm)
es
de
3
mm
para
los
14
pares
centrales,
4.5
mm
para
los
siguientes
3
pares
a
cada
lado
de
las
primeras
y
los
6
pares
restantes
son
de
5.5
mm
(3
pares/lado).
Las
caras
de
las
hojas
tienen
forma
curva
para
minimizar
las
variaciones
debidas
a
la
penumbra
respecto
a
la
posición
de
las
hojas.
Las
hojas
se
posicionan
en
el
campo
designado
mediante
pequeños
motores
eléctricos.
Cada
posición
de
hoja
puede
extenderse
hasta
5
cm
a
partir
de
la
linea
central
del
campo
y
hasta
4.69
cm
cruzando
la
línea
de
campo.
Figura
2‐4
Colimador
mMLC.
Consiste
de
26
pares
de
hojas
controladas
por
motores
de
pasos
acoplados
a
una
computadora
que
se
monta
a
la
salida
del
linac.
Con
esta
configuración
es
posible
obtener
campos
dinámicos
que
producen
altos
grados
de
conformalidad
en
los
volúmenes
blanco,
así
como
una
reducción
en
la
dosis
que
recibe
el
tejido
sano.
En
general,
se
sabe
que
el
mMLC
representa
un
dispositivo
completamente
funcional
que
puede
ser
programado
para
colocar
sus
hojas
de
manera
precisa
en
cualquier
posición
dentro
del
intervalo
específico
determinado
por
la
apertura
máxima
de
campo.
Se
ha
encontrado
que
sus
características
dosimétricas
son
consistentes
con
la
experiencia
obtenida
previmente
con
los
MLCs
de
hojas
mas
gruesas
(Xia et al. 1999,
Milan et al. 1974).
2.4 Radiocirugía
con
acelerador
lineal
En
sentido
estricto,
la
radiocirugía
no
es
una
cirugía
como
la
conocemos
tradicionalmente,
ya
que
no
se
realiza
incisión
alguna
en
el
cuerpo
humano.
Pudiera
ser
mejor
etiquetar
esta
metodología
como
entrega
de
radiación
enfocada
estereotácticamente.
Los
métodos
modernos
para
radiocirugía,
sin
importar
la
fuente
de
radiación
que
se
utilice,
en
general
incluyen
las
siguientes
características:
se
entrega
una
dosis
de
radiación
alta
(usualmente
en
una
sóla
exposición)
en
el
blanco
de
interés,
se
consigue
un
gradiente
de
dosis
tratando
de
simular
una
función
escalón,
y
como
consecuencia
los
tejidos
circundantes
a
la
región
anatómica
de
interés
reciben
dosis
bajas,
en
todos
los
casos,
menores
a
las
dosis
que
10
radiobiológicamente
está
demostrado
que
podrían
producir
daño
permanente.
Los
métodos
estereotácticos
se
utilizan
para
identificar
la
localización
del
blanco,
utilizando
además
cálculos
dosimétricos
mediante
programas
de
cómputo
y
la
entrega
del
tratamiento
se
realiza
con
gran
precisión
mecánica.
El
sitio
en
el
que
se
entrega
la
dosis
alta
de
radiación
se
denomina
volumen
blanco
de
planeación
PTV
(por
sus
siglas
en
inglés
Planning
Target
Volume).
Como
en
radiocirugía
la
dosis
se
entrega
en
una
sola
sesión,
se
utilizan
técnicas
de
colimación
del
haz
y
de
entrega
del
tratamiento
de
gran
precisión.
La
técnica
de
tratamiento
es
normalmente
isocéntrica,
haciendo
uso
de
arcos
o
campos
conformados
estáticos
múltiples.
2.4.1 Modalidades
de
tratamiento
En
radiocirugía/radioterapia,
los
blancos
de
tratamiento
son
en
general
de
forma
irregular
y
representan
un
reto
muy
especial
para
el
uso
de
tratamientos
con
un
isocentro,
en
especial
cuando
se
hace
uso
de
campos
circulares
generados
con
colimadores
cilíndricos,
incluso
con
colimadores
de
varios
diámetros.
Se
sabe
que
la
toxicidad
en
tejido
se
incrementa
cuando
los
niveles
de
dosis
empleados
aumentan
y
con
el
volumen
de
tejido
irradiado.
Desde
hace
poco
mas
de
una
década
se
utilizan
tratamientos
con
colimación
esférica
a
partir
de
isocentros
múltiples,
lo
que
ha
permitido
conformar
blancos
relativamente
grandes
a
costa
de
incrementar
el
tiempo
de
tratamiento
y
la
inhomogeneidad
en
la
dosis,
lo
que
puede
incrementar,
la
toxicidad
no
deseada
en
tejido
sano
(Shiu et al. 1997).
Existen
varias
modalidades
de
tratamiento
utilizando
el
linac:
arcos
circulares
no
coplanares,
haces
conformados,
arcos
conformados
e
IMRT.
2.4.2 Arcos
circulares
Esta
modalidad
se
realiza
utilizando
colimadores
de
tipo
cónico,
con
los
que
se
proyecta
en
la
superficie
de
irradiación
un
haz
circular.
Con
esto
podemos
conseguir
distribuciones
de
dosis
aproximadamente
esféricas.
Estos
colimadores
son
accesorios
al
linac
y
se
colocan
externamente
acoplándose
a
la
salida
del
cabezal.
Se
pueden
utilizar
diferentes
diámetros
de
colimación,
desde
3
mm
hasta
20
mm
definidos
en
el
plano
del
isocentro.
2.4.3 Haces
conformados
Para
esta
técnica
de
tratamiento
se
usan
haces
estáticos
confomados
a
partir
de
múltiples
direcciones
de
incidencia.
Se
utiliza
la
colimación
del
haz
provista
por
un
MLC.
Las
láminas
del
colimador
se
colocan
al
borde
de
la
lesión
determinada
para
un
plano
específico
de
incidencia
y
se
busca
conseguir
la
forma
mas
cercana
de
la
frontera
del
blanco,
limitado
por
las
dimensiones
físicas
del
MLC.
11
2.4.4 Arcos
conformados
En
esta
técnica
de
tratamiento
se
utiliza
el
MLC
para
cambiar
la
forma
de
la
proyección
del
blanco
conforme
se
describe
el
arco
definido,
abarcando
desde
un
ángulo
inicial
hasta
otro
final,
siempre
irradiando
mientras
rota
el
cabezal.
2.4.5 Intensidad
Modulada
(IMRT)
La
radioterapia
con
intensidad
modulada
es
una
técnica
de
tratamiento
en
la
que
se
utiliza
un
sistema
de
cálculo
y
planeación
conocida
como
planeación
inversa,
esto
es,
el
algoritmo
de
cálculo
toma
como
condición
a
la
entrada
la
dostribución
de
dosis
esperada
y
el
cálculo
arroja
como
resultado
el
movimiento
que
tendrán
que
realizar
las
hojas
en
tiempo
de
irradiación
para
conseguir
una
fluencia
del
haz
de
radiación
variable
y
tratando
de
conseguir
las
metas
planteadas
inicialmente.
Estas
metas
estan
relacionadas
con
los
objetivos
terapéuticos:
dosis
al
blanco
y
protección
al
tejido
normal.
Las
hojas
del
MLC
se
mueven
de
forma
continua
modificando
la
intensidad
del
haz
a
lo
largo
del
campo
de
radiación
mientras
el
haz
se
encuentra
activo
en
múltiples
posiciones
estáticas
del
cabezal.
2.5 Sistemas
de
detección
y
medida
de
la
dosis
2.5.1 Cámara
de
ionización
de
dedal
El
principio
bajo
el
que
funciona
una
cámara
de
ionización
de
dedal
se
ilustra
en
la
Figura
2‐5,
en
la
que
se
muestra
un
volumen
esférico
de
aire
con
una
cavidad
en
su
centro.
Supongamos
que
esta
esfera
de
aire
se
irradia
uniformemente
con
un
haz
de
fotones
y
que
la
distancia
entre
la
esfera
exterior
y
la
cavidad
interior
es
igual
al
alcance
máximo
de
los
electrones
generados
en
aire.
Si
el
número
de
electrones
que
ingresan
a
la
cavidad
es
el
mismo
de
los
que
salen
de
ella,
se
dice
que
existe
equilibrio
electrónico.
Supongamos
también
que
somos
capaces
de
medir
la
carga
por
ionización
que
se
produce
en
la
cavidad
por
los
electrones
que
se
liberan
en
el
aire
que
rodea
a
la
cavidad.
Entonces,
al
conocer
el
volumen
o
la
masa
del
aire
dentro
de
ella,
podremos
calcular
la
carga
por
unidad
de
masa
o
la
exposición
en
el
centro
de
ella.
Ahora,
si
la
pared
de
aire
se
comprimiera
en
una
cubierta
sólida
(Figura
2‐5‐
B),
obtenemos
una
cámara
de
ionización
de
dedal.
Aunque
la
pared
de
esta
cámara
es
sólida,
es
también
aire
equivalente,
es
decir,
su
número
atómico
efectivo
es
el
mismo
que
aquel
del
aire.
Además,
el
grosor
de
esta
pared
es
tal
que
ocurre
el
equilibrio
electrónico
dentro
de
la
cavidad
a
la
que
rodea,
como
se
describió
antes,
así
que
el
grosor
debe
también
ser
igual
o
mayor
que
el
alcance
máximo
de
los
electrones
liberados
en
la
pared.
12
Figura
2‐5Diagrama
que
ilustra
los
fundamentos
de
una
cámara
de
ionización
de
dedal.
A)
Cavidad
de
aire
con
frontera
de
aire.
B)
Cubierta
de
aire
sólida
con
cavidad
de
aire
en
su
interior.
C)
Cámara
de
ionización
de
dedal.
Una
cámara
de
dedal
se
construye
con
pared
de
aproximadamente
1
mm
o
menor
y
se
complementa
con
un
capuchón
que
rodea
a
la
pared
de
Plexiglas
o
algún
plástico
para
alcanzar
el
grosor
necesario
para
el
equilibrio
electrónico
para
el
haz
de
radiación
en
cuestión.
La
pared
de
estas
cámaras
tiene
forma
de
dedal
(de
donde
viene
el
nombre).
La
superficie
interna
se
recubre
con
un
material
especial
para
hacerla
conductora
electricamente.
Con
esto
se
forma
un
electrodo.
El
otro
electrodo
es
una
barra
de
material
de
número
atómico
bajo
tal
como
grafito
o
aluminio
que
se
coloca
en
el
centro
del
volumen
interno
a
la
pared
pero
electricamente
aislado
de
ella.
Se
aplica
una
diferencia
de
potencial
adecuada
entre
ambos
electrodos
para
colectar
los
iones
producidos
en
la
cavidad
de
aire.
La
mayor
parte
de
la
ionización
producida
en
la
cavidad
de
aire
proviene
de
los
electrones
que
se
liberan
en
la
pared
(Figura
2‐5‐C).
Una
cámara
de
ionización
se
puede
utilizar
para
medir
directamente
la
exposición
si
fuera
equivalente
a
aire,
si
el
volumen
de
su
cavidad
se
conociera
con
precisión
y
si
el
grosor
de
su
pared
fuera
suficiente
para
proveer
equilibrio
electrónico.
Bajo
estas
condiciones,
la
exposición
X
está
dada
por:
Ec.
2‐1
X
=
(Q/ρ.ν)(1/A),
donde
Q
es
la
carga
liberada
en
la
cavidad
de
aire
de
densidad
ρ
y
volumen
ν;
A
es
la
fracción
de
la
fluencia
de
energía
que
se
transmite
a
través
de
la
pared
aire‐equivalente
y
13
grosor
de
equilibrio.
El
valor
de
A
es
ligeramente
menor
que
1.00
y
se
utiliza
para
calcular
la
exposición
debida
a
una
fluencia
de
enrgía
que
existiría
en
el
punto
de
medida
en
ausencia
de
la
cámara.
Respuesta de la cámara
Aunque
se
requiere
un
grosor
adecuado
para
conseguir
el
equilibrio
electrónico,
la
pared
produce
algo
de
atenuación
del
haz
de
fotones
(Figura
2‐6).
Cuando
el
grosor
de
la
pared
es
mucho
menor
que
el
requirido
para
el
equilibrio
o
ionización
máxima,
se
generan
muy
pocos
electrones
en
ella
y
entonces
la
respuesta
de
la
cámara
es
baja.
Si
el
grosor
excede
lo
necesario
para
el
equilibrio,
la
respuesta
de
la
cámara
de
nuevo
se
ve
reducida
debido
a
la
atenuación
del
haz
en
la
propia
pared.
La
exposición
real
(sin
atenuación)
se
puede
obtener
mediante
la
extrapolación
lineal
de
la
curva
de
atenuación
mas
alla
del
máximo
hacia
grosor
cero.
Grosor de la pared (cm)
Figura
2‐6
Esquema
del
efecto
del
grosor
de
la
pared
en
la
respuesta
de
la
cámara.
Si
la
respuesta
de
la
cámara
se
normaliza
a
la
lectura
máxima,
entonces,
el
valor
extrapolado
para
grosor
de
pared
cero
nos
da
el
valor
del
factor
de
corrección
1/A
que
se
usa
en
la
ecuación
anterior.
Este
valor
de
corrección
es
inherente
en
el
factor
de
corrección
que
se
obtiene
cuando
la
cámara
ionización
se
compara
con
cámaras
de
ionización
de
aire
libre
en
laboratorios
estandarizados.
Así,
cuando
el
factor
de
calibración
se
aplica
a
la
lectura
de
la
cámara
(corregida
por
cambios
en
temperatura
y
presión
en
la
cavidad
de
aire),
éste
convierte
el
valor
en
exposición
real
en
aire
libre
(como
en
ausencia
de
la
cámara).
Entonces
el
valor
de
exposición
obtenido
está
libre
de
atenuación
en
la
pared
o
de
perturbaciones
por
influencia
de
la
presencia
de
la
cámara.
La
cámara
de
ionización
se
conecta
a
un
electrómetro
para
obtener
la
medida
de
la
carga
generada
en
la
cavidad.
El
electrómetro
se
conecta
al
electrodo
central
de
la
cámara
mediate
un
cable
de
soporte.
14
2.5.1.1 Recolección
de
iones
La
carga
generada
en
la
cámara
de
ionización
se
ve
afectada
por
condiciones
ambientales
y
de
funcionamiento
de
la
cámara
misma.
Corriente de iones
en la cámara
Conforme
la
diferencia
de
potencial
aplicada
a
los
electrodos
se
incrementa,
la
corriente
por
ionización
también
lo
hace,
al
principio
casi
de
forma
lineal
y
después
mas
lentamente.
Finalmente
la
curva
voltaje
aplicado
vs.
corriente
generada
alcanza
un
valor
de
saturación
para
una
tasa
de
exposición
dada
(Figura
2‐7).
El
incremento
inicial
de
la
corriente
con
el
voltaje
es
causada
por
la
recolección
de
iones
incompleta
a
voltajes
bajos.
La
cámara
entonces
debiera
ser
utilizada
en
la
región
de
saturación
de
tal
forma
que
cambios
pequeños
que
se
pudieran
presentar
en
el
voltaje
no
influyan
en
el
resultado
de
la
lectura
de
la
corriente.
Voltaje en la cámara
Figura
2‐7
Esquema
de
saturación
de
una
cámara
de
ionización.
Por
otro
lado,
la
lectura
en
la
colección
de
iones
también
se
puede
ver
afectada
por
los
efectos
de
polaridad
en
la
cámara.
Algunas
veces
se
presenta
que
para
una
exposición
dada,
la
carga
iónica
colectada
por
una
cámara
cambia
su
magnitud
conforme
la
polaridad
de
los
voltajes
se
invierte.
Con
una
cámara
de
ionización
que
funciona
en
condiciones
de
saturación,
algunas
de
las
razones
mas
importantes
por
las
que
el
cambio
en
la
polaridad
afecta
la
lectura
son:
A. Los
electrones
de
alta
energía
como
los
generados
por
efecto
Compton
debidos
a
fotones
de
alta
energía,
generan
una
corriente
independiente
del
gas
de
ionización.
Esto
puede
abonar
o
reducir
la
corriente
colectada,
dependiendo
de
la
polaridad
en
los
electrodos.
Un
valor
real
de
la
ionización
se
puede
obtener
mediante
la
lectura
promedio
de
las
corrientes
obtenidas
con
la
inversión
de
la
polaridad.
B. La
corriente
extracámara
que
se
genera
cuando
se
colectan
electrones
generados
fuera
del
volumen
sensible
de
la
cavidad.
Esta
corriente
se
puede
generar
por
la
15
irradiación
del
cable
conector
entre
la
cámara
y
el
electrómetro.
Estos
errores
en
la
lectura
pueden
ser
minimizados
mas
no
eliminados
por
completo,
al
tomar
lecturas
promedio
por
ambas
polaridades
de
funcinamiento
en
la
cámara
de
ionización.
Las
condiciones
ambientales
también
influyen
en
la
lectura
de
la
corriente,
una
vez
que
la
densidad
del
aire
depende
de
la
temperatura
y
presión
del
ambiente.
Los
laboratorios
de
referencia
calibran
las
cámaras
de
ionización
bajo
condiciones
estándar
de
presión
y
temperatura
(760
mm
Hg
y
22ºC).
Si
las
medidas
de
la
ionización
se
realizan
en
condiciones
que
no
son
las
de
referencia,
la
corrección
por
condiciones
atmosféricas
se
tiene
que
considerar.
2.5.1.2 Medida
de
la
exposición
La
exposición
en
unidades
de
roentgen
se
puede
medir
de
manera
absoluta
con
una
cámara
de
ionización
contando
con
un
factor
de
calibración
para
la
exposición
Nc
que
sea
trazable
al
National
Institute
of
Standards
and
Technology
para
una
calidad
de
haz
de
radiación
específica.
Si
suponemos
que
se
obtiene
una
lectura
M
para
una
exposición
dada,
ésta
se
puede
convertir
a
roentgens
como:
Ec.
2‐2
X=M⋅Nc⋅C,
donde
C
es
el
factor
de
corrección
por
condiciones
ambientales
y
de
funcionamiento
de
la
cámara
de
ionización.
2.5.1.3 Medida
de
la
Dosis
Existen
protocolos
internacionales (Almond et al. 1999)
para
realizar
la
dosimetría
clínica
en
condiciones
de
referencia
para
haces
externos
de
radiación
utilizando
haces
de
fotones
con
energías
nominales
desde
la
de
haces
de
60Co
hasta
50
MV.
La
mayoría
de
ellos
utilizan
las
lecturas
obtenidas
con
las
cámaras
de
ionización
con
factores
de
calibración
de
dosis
absorbida
a
agua
(ND,w,60Co),
mismos
que
son
trazables
a
laboratorios
primarios.
La
ecuación
mediante
la
que
se
puede
obtener
el
valor
absoluto
de
dosis
absorbida
en
agua
es:
Dw,Q
=
M⋅kq⋅ND,w,60Co,
donde
Q
es
la
calidad
del
haz
de
interés,
Dw,Q
es
la
dosis
absorbida
en
agua
en
el
punto
de
medida
en
el
que
se
coloque
la
cámara
de
ionización
bajo
condiciones
de
referencia,
M
es
la
lectura
de
la
cámara
de
ionización
corregida
por
todos
los
factores
necesarios
discutidos
antes
y
kq
es
el
factor
de
conversión
por
la
calidad
del
haz.
2.5.2 Película
Radiográfica
Las
películas
radiográficas
basadas
en
emulsiones
de
halogenuro
de
plata
(AgH)
se
usan
ámpliamente
para
dosimetría
relativa
de
haces
de
tratamiento
con
radiación
externa
en
el
intervalo
de
energía
de
megavoltaje.
Estas
películas
proveen
registro
permanente
de
distribuciones
de
dosis
espaciales
integradas (Pai et al. 2007).
16
En
años
recientes,
la
dosimetría
fílmica
se
ha
convertido
en
una
herramienta
indispensable
para
verificar
distribuciones
de
dosis
en
tratamientos
con
radiación
utilizando
técnicas
modernas
como
lo
son
Radioterapia
con
Intensidad
Modulada
(IMRT)
y
radiocirugía
estereotáctica.
La
naturaleza
bidimensional
de
las
películas,
ofrece
la
opción
de
selección
de
la
orientación
de
la
película
relativa
a
la
distribución
de
dosis
y,
dado
que
es
un
dosímetro
integrador,
ayuda
en
la
medida
de
distribuciones
de
dosis
entregadas
de
manera
dinámica.
La
dosimetría
fílmica
ofrece
un
método
rápido
y
apropiado
para
obtener
distribuciones
de
dosis
bidimensionales
a
partir
de
las
que
se
pueden
extraer
conjuntos
de
curvas
de
isodosis
en
el
plano
de
la
película.
La
independencia
de
la
energía
de
algunos
tipos
de
película
se
puede
explicar
por
el
hecho
de
que
la
razón
de
poderes
de
frenado
por
colisión
en
la
emulsión
y
en
el
agua
varía
lentamente
con
la
energía
de
los
electrones,
sin
embargo,
su
aplicación
para
dosimetría
de
haces
de
fotones
de
megavoltaje
es
mas
complejo.
Esto
es
resultado
del
hecho
que
la
sensitividad
fílmica
varía
porque
el
espectro
de
energía
de
los
fotones
en
maniquíes,
varía
como
función
del
tamaño
de
campo
y
de
la
profundidad.
Los
datos
existentes
en
relación
a
la
influencia
de
la
geometría
de
irradiación
en
la
curva
sensitométrica
son
contradictorios.
Las
técnicas
de
radioterapia
modernas
como
la
IMRT
y
la
radioterapia
estereotáctica
de
intensidad
modulada,
utilizan
dosis
tiempo‐dependientes
y
por
lo
tanto
requieren
de
dosímetros
integradores
para
cuantificar
la
dosis
entregada
integrada
o
total.
Los
retos
principales
en
el
uso
de
película
radiográfica
como
dosímetro
de
haces
de
megavoltaje
es
la
dependencia
de
la
densidad
óptica
(DO)
en:
a. La
energía
del
haz
de
fotones
,
el
tamaño
de
campo
y
la
profundidad
en
el
maniquí
b. El
plano
de
orientación
de
la
película
con
respecto
a
la
dirección
del
haz
c. Las
diferencias
en
las
emulsiones
entre
las
películas
de
lotes
diferentes,
del
mismo
lote
o
dentro
de
una
misma
película
d. Las
condiciones
de
procesamiento;
y
e. Los
métodos
densitométricos
y
los
artefactos
relacionados.
La
implicación
de
estos
es
que
la
misma
DO
no
siempre
se
asocia
con
la
misma
dosis,
haciendo
la
conversión
de
DO
a
dosis
potencialmente
difícil.
2.5.2.1 Densidad
Óptica
El
valor
de
opacidad
de
una
película
se
cuantifica
a
través
del
factor
de
transmisión
T,
y
se
mide
mediante
una
cantidad
llamada
densidad
óptica
DO.
La
DO
es
un
valor
que
describe
el
ennegrecimiento
de
una
película
y
se
mide
con
un
densitómetro:
17
Ec.
2‐3
DO
=
‐log10(T)
=
log(I0/I),
donde
I0
es
la
intensidad
de
luz
incidente
en
ausencia
de
película
e
I
es
la
intensidad
transmitida
perpendicularmente
al
plano
de
la
película
y
a
través
de
ella.
Si
α
es
el
área
promedio
(cm2/grano)
de
un
grano
de
plata
revelado
y
si
existen
n
granos
revelados
granos/cm2
de
la
película,
entonces
podemos
escribir
a
T
como
T
=
e‐αn,
así:
Ec.
2‐4
DO
=
‐log10(e‐αn)
=
0.4343αn,
Es
difícil
saber
el
número
de
electrones
que
se
necesitan
para
revelar
un
grano.
Sin
embargo,
si
asumimos
que
un
solo
electrón
es
responsable
de
revelar
un
grano,
entonces
podemos
correlacionar
la
fluencia
de
electrones
φ,
que
pasa
perpendicular
a
la
película,
con
la
densidad
óptica.
Si
N
es
el
número
de
granos
de
bromuro
de
plata
por
unidad
de
área
de
una
película
no
expuesta,
entonces
n
y
la
DO
se
pueden
escribir
como:
Ec.
2‐5
n
=
αNφ
2
Ec.
2‐6
DO
=
0.4343α Nφ
Como
la
DO
es
proporcional
al
número
de
granos
de
plata
por
unidad
de
área
y
a
la
fluencia
de
fotones,
y
dado
que
la
fluencia
de
fotones
y
de
electrones
esta
relacionada
directamente
con
la
dosis
de
radiación,
la
densidad
óptica
debiera
ser
una
función
de
la
dosis.
La
relación
entre
la
dosis
y
la
densidad
óptica
se
conoce
como
curva
sensitométrica.
2.5.2.2 Curvas
características
Hurter
y
Driffield
introdujeron
la
curva
sensitométrica
en
1890,
a
la
que
ahora
se
le
refiere
como
curva
H&D
(Pai et al. 2007).
La
curva
H&D
es
la
curva
de
respuesta
de
la
película
de
una
en
la
que
log(exposición)
se
grafica
en
el
eje
X
y
la
DO
en
el
eje
Y.
Las
curvas
H&D
son
importantes
para
cuantificar
contraste
y
rango
dinámico
de
una
película
radiográfica.
Las
características
de
la
respuesta
de
la
película
puede
graficarse
de
varias
formas
como
son:
dosis
vs.
DO,
log(dosis)
vs.
DO
o
log(dosis)
vs.
log(DO).
En
radioterapia,
la
representación
mas
usada
es
la
de
dosis
vs.
DO,
referida
como
curva
sensitométrica.
La
DO
es
una
función
de
varios
parámetros:
DO=f(D,RD,R,γ,d,TC,θ,τ)
donde
D
es
la
dosis
de
radiación,
RD
es
la
rapidez
de
dosis,
E
es
la
energía,
γ
es
el
tipo
de
radiación
primaria
(rayos‐X,
electrones,
etc.),
d
es
la
profundidad
de
medida,
TC
es
el
tamaño
de
campo,
θ
es
la
orientación
relativa
de
la
película
(paralela
o
perpendicular
al
haz
de
radiación)
y
τ
se
refiere
a
las
condiciones
del
procesador/revelador
(tiempo
de
revelado,
concentración
del
revelador,
etc.).
La
curva
sensitométrica
en
radioterapia
refleja
las
características
de
una
película.
Típicamente
tiene
tres
secciones:
talón,
gradiente
y
hombro.
La
respuesta
de
todas
las
películas
a
la
radiación
se
debe
principalmente
a
su
tamaño
de
cristal
y
las
variaciones
son
significativas.
18
2.5.2.3 Medida
de
dosis
relativa
y
absoluta
La
curva
sensitométrica
debe
establecerse
para
una
energía
específica,
un
lote
de
películas,
tipo
de
película,
orientación
y
condiciones
de
procesamiento
bajo
las
que
la
película
será
usada.
Si
uno
opera
en
la
región
donde
la
DO
tiene
una
relación
lineal
con
la
dosis
y
se
aplica
una
calibración
válida,
entonces,
se
puede
obtener
una
dosimetría
relativa
precisa.
Si
se
requiere
valores
de
dosis
absoluta,
entonces
debemos
establecer
la
relación
de
dosis
con
un
valor
de
pixel
o
DO.
Mediante
el
procesamiento
de
un
conjunto
de
datos
de
una
nueva
calibración
de
película
al
mismo
tiempo
que
se
obtienen
las
películas
correspondientes
a
un
experimento,
entonces
se
pueden
obtener
valores
absolutos
de
dosis
precisos.
Recientemente,
Kodak
desarrolló
una
película
radiográfica
para
utilizarse
en
radioterapia
con
rango
de
dosis
amplio,
denominada
EDR2
(Enhaced
Dose
Rate
v.2).
La
ventaja
que
presenta
esta
película
es
que
tiene
un
rango
lineal
de
DO
mayor,
estructura
microcristalina
mas
pequeña,
contenido
de
plata
menor
y
una
respuesta,
que
se
extiende
a
dosis
mayores,
que
pueden
ser
hasta
de
3.5
Gy.
Las
películas
deben
exponerse
inmersas
en
material
que
simule
tejido
(plásticos
agua‐
equivalente).
Se
recomienda
que
se
coloquen
algunos
centímetros
de
material
agua‐
equivalente
sobre
y
por
debajo
de
la
película
que
será
expuesta.
Si
la
película
se
utilizará
contenida
en
su
sobre
protector
y
el
maniquí
en
contacto
con
ella
debe
presionarse
para
que
se
remuevan
las
bolsas
de
aire.
2.6 Algoritmos
de
cálculo
de
la
dosis
Como
en
radiocirugía
se
tratan
campos
de
dimensiones
pequeñas
(extensiones
lineales
máximas
del
PTV
≤
3.5
cm)
y
con
un
número
de
campos
mayor,
es
apropiado
simplificar
los
cálculos
de
dosis
en
relación
con
los
cálculos
que
se
requieren
para
campos
de
tratmientos
grandes,
no‐isocéntricos
que
comunmente
se
emplean
en
radioterapia
convencional.
En
general,
la
suposición
principal
de
los
modelos
clásicos
para
el
cálculo
de
dosis
utilizando
estereotaxia
es
que
los
fotones
secundarios
dispersados
se
pueden
considerar
de
significacia
limitada.
Algunos
autores
han
propuesto
e
investigado
esta
hipótesis
(Rice
et al. 1987,
Luxton et al. 1991)
y
los
cálculos
de
dosis
han
tenido
la
tendencia
a
ser
una
función
de
tres
parámetros
básicos:
razones
máximas
de
tejido,
factores
de
salida
relativos
y
perfiles
de
los
haces.
La
contribución
por
fotones
dispersados
(en
particular
en
tejido)
se
considera
implícita
a
estas
medidas,
y
no
varía
significativamente
con
la
profundidad
en
el
medio,
mientras
éste
sea
homogéneo.
Así,
los
algoritmos
clásicos
utilizan
equivalencias
de
tejido
en
profundidad
y
razones
de
tejido‐aire,
incorporando
una
corrección
unidimensional
donde
la
densidad
a
lo
largo
de
la
trayectoria
a
partir
de
la
19
fuente
hasta
el
punto
de
cálculo
es
utilizada
para
corregir
la
dosis
absorbida
por
el
efecto
de
la
heterogeneidad
(Milan y Bentley 1974).
Estos
métodos
incluyen
la
razón
tejido‐aire
y
la
ley
de
potencias
de
Batho
(Sontag y Cunningham 1977).
Posteriormente
se
utilizaron
métodos
de
corrección
por
heterogeneidad
bidimensionales,
en
los
que
se
utilizaban
correcciones
por
dispersión
semi‐empíricas.
Tales
métodos
incluían
la
equivalencia
tejido‐
aire
y
el
método
de
convolución
de
la
transformada
rápida
de
Fourier,
en
los
que
la
corrección
por
dispersión
se
incluye
a
través
de
una
aproximación
lineal
(Boyer y Monk
1985,
Boyer y Monk 1986,
Boyer et al. 1988,
Martel et al. 1992).
La
precisión
que
proveen
los
algoritmos
de
corrección
antes
mencionados
en
el
cálculo
de
dosis,
padecían
de
limitantes
al
modelar
las
componentes
de
dosis
asociadas
a
la
radiación
dispersa.
Inspirado
por
esta
limitante,
emerge
una
nueva
generación
de
métodos
de
corrección
en
los
que
explícitamente
se
realiza
el
trazado
de
los
rayos
para
la
dispersión
en
tres
dimensiones.
Estos
métodos
son
los
de
la
razón
diferencial
de
aire‐dispersión
propuesto
por
Cunningham
(Cunnigham, 1972)
e
implementado
mas
tarde
por
Larson
y
Prasad
(Larson y Prasad 1978).
Por
otro
lado,
encontramos
el
método
del
volumen
delta
de
Wong
y
Henkelman
(Wong y Henkelman 1983),
el
arreglo
de
depósito
de
dosis
propuesto
por
Mackie
y
colaboradores
(Mackie et al. 1985)
y
por
último
el
algoritmo
de
haz
de
lápiz
diferencial
por
Mohan
y
colaboradores
(Mohan et al. 1986).
En
este
método
semianalítico
los
efectos
por
heterogeneidad
son
considerados
directamente
por
el
modelo
y
se
convierte
en
inherente
al
cálculo.
Parte
de
la
suposición
es
que
se
cuenta
con
un
modelo
del
depósito
de
energía
a
partir
del
sitio
de
interacción
de
un
fotón
primario
en
agua.
Esta
distribución
también
se
conoce
como
el
kernel
de
dosis
por
dispersión.
El
kernel
se
ajusta
para
incluir
los
efectos
de
la
heterogeneidad
en
la
densidad
aplicando
el
Teorema
de
O’Connor
de
escalamiento
de
dosis
(O'Connor 1957),
suponiendo
que
no
hay
cambios
en
la
composición
atómica
del
paciente
sino
que
solamente
cambios
en
la
densidad.
2.6.1 Algoritmo
de
haz
de
lápiz
diferencial
Un
“pencil
beam”
o
haz
de
lápiz
deferencial
(DPB)
se
define
como
la
distribución
de
dosis
relativa
a
la
posición
de
la
primera
colisión,
por
unidad
de
densidad
de
colisión,
para
un
haz
de
lápiz
de
fotones
delgado
en
un
medio
homogéneo
infinito
de
densidad
unitaria
(Mohan et al. 1986).
Un
haz
de
lápiz
que
incide
sobre
la
superficie
de
un
maniquí
homogéneo
da
lugar
a
una
distribución
de
dosis
en
él.
El
número
de
colisiones
primarias
por
unidad
de
volumen
que
se
llevan
a
cabo
en
el
punto
Q
a
lo
largo
del
haz
se
puede
escribir
como:
ΦQ(E)
x
µ(E)
x
exp
[‐µ(E)tQ],
20
Ec.
2‐7
donde
ΦQ(E)
es
la
fluencia
en
Q
de
la
energía
de
los
fotones
incidentes
de
energía
E,
µ
es
el
coeficiente
lineal
de
atenuación
y
tQ
es
la
profundidad
a
lo
largo
del
haz
de
lápiz.
La
dosis
en
el
punto
P
se
calcula
como:
Ec.
2‐8
DP=∫ ΦQ(E)
x
µ(E)
x
exp
[‐µ(E)tQ]
x
DPB(rPQ,θ,E)
x
dtQ,
donde
DPB(rPQ,θ,E)
es
la
distribución
de
dosis
como
función
de
la
energía
de
los
fotones
y
de
la
posición
del
punto
de
interés
relativo
al
punto
de
colisión;
para
una
distribución
que
corresponde
a
un
haz
monoenergético
que
incide
en
un
maniquí
semi‐infinito
de
densidad
unitaria
está
dado
por
la
integral
de
los
haces
diferenciales
con
su
intensidad
atenuada
apropiadamente,
y
donde
rPQ
es
la
distancia
entre
el
punto
de
interés
P
y
el
punto
donde
ocurren
las
colisiones
primarias
Q.
2.6.2 Métodos
Monte
Carlo
Una
de
las
tareas
más
importantes
en
radioterapia
es
determinar
las
distribuciones
de
la
dosis
absorbida
en
medios
de
interés
(pacientes
y
maniquíes).
Las
técnicas
de
cálculo
utilizando
métodos
Monte
Carlo
(MC)
han
demostrado
ser
la
manera
más
exacta
de
hacer
esto.
Estas
técnicas
han
desempeñado
un
papel
importante
en
la
dosimetría
de
la
radiación
(Rogers, 2006),
incluso
permiten
estimar
la
dosis
en
las
regiones
donde
realizar
medidas
con
los
sistemas
de
detección
convencionales
son
inadecuadas,
por
ejemplo
en
la
región
de
incremento.
Estos
algoritmos
son
considerados
como
el
punto
de
referencia
de
los
cálculos
teóricos
para
determinar
el
depósito
de
dosis.
La
metología
Monte
Carlo
es
capaz
de
entregar
el
valor
de
dosis
absorbida
directamente,
eliminando
así
la
necesidad
de
convertir
la
ionización
a
dosis.
Esto
es
particularmente
útil
e
importante
en
regiones
donde
no
existe
el
equilibrio
electrónico
de
partícula
cargada
y
por
lo
tanto
los
factores
de
conversión
no
son
válidos.
Mas
aún,
el
“detector”
siempre
está
hecho
del
mismo
material
que
el
medio,
no
tiene
paredes
y
puede
definirse
tan
pequeño
como
estadísticamente
sea
posible.
Además,
como
los
cálculos
Monte
Carlo
pueden
incorporar
todas
las
interacciones
físicas
relevantes,
son
ideales
para
comparar
otros
modelos
de
cálculo,
así
como
medidas
obtenidas
experimentalemente.
Utilizando
esta
metodología
es
posible
separar
los
fenómenos
físicos
de
los
factore
geométricos
(sistema
de
colimación,
fuente
de
tamaño
finito,
etc.)
y
deteminar
la
robustez
física
de
los
principios
fundamentales
del
modelo.
Simular
los
experimentos
en
geometrías
complicadas
utilizando
la
metología
Monte
Carlo
puede
consumir
cantidades
importantes
de
tiempo,
una
vez
que
al
ejectuar
el
transporte
de
radiación
se
consideran
todos
los
fenómenos
físicos
presentes
partícula
por
partícula.
Los
fotones
tienen
un
número
limitado
de
interacciones
antes
de
ser
absorbidos;
esto
hace
posible
simular
todas
las
interacciones
de
manera
directa.
Por
otro
lado,
en
el
21
transporte
de
electrones,
el
número
de
interacciones
Coulombianas
con
los
núcleos
atómicos
es
tan
grande
que
la
simulación
directa
es
impráctica.
Esto
ha
motivado
el
desarrollo
de
lo
que
se
conoce
como
técnicas
de
historia
condensada
en
las
que
diferentes
interacciones
microscópicas
se
clasifican
en
grupos
para
proveer
de
una
representación
macroscópica
detallada
del
transporte
de
las
partículas.
Las
técnicas
condensadas
suponen
que
el
medio
es
homogéneo
localmente,
lo
que
hace
no
trivial
el
estudio
de
los
efectos
de
las
interfases
en
detalle.
La
implementación
de
estas
técnicas
se
puede
hacer
usando
diferentes
aproximaciones
(Kawrakow y Bielajew 1998,
Bielajew y Rogers 1987)
convenientes
para
el
cálculo
de
dosis.
2.7 Ensayos
in
vivo/in
vitro
Los
estudios
radiobiológicos
utilizan
un
amplio
rango
de
tumores
experimentales
de
diferentes
tipos
histopatológicos
se
han
desarrollado
para
estudios
radiobiológicos.
Para
producir
un
gran
número
de
tumores
virtualmente
idénticos,
se
usa
la
propagación
por
transplantación
a
partir
de
una
generación
de
animales
a
la
siguiente.
En
la
práctica,
se
utilizan
cepas
puras
de
ratas
o
ratones
para
mantener
la
variabilidad
asociada
al
cambio
de
animales
al
mínimo.
A
partir
de
un
animal
donador,
el
tumor
se
remueve
en
condiciones
de
asepsia
y
se
prepara
en
una
suspensión
celular.
Para
efectuar
un
transplante,
se
inoculan
de
forma
subcutanea
104
a
106
células
en
cada
uno
de
los
animales
receptores.
El
sitio
del
transplante
puede
variar,
aunque
lo
mas
frecuente
es
usar
la
región
posterior
en
la
pata
trasera
del
animal;
en
algunas
ocasiones
se
implantan
los
tumores
en
el
cerebro.
En
semanas
o
días,
dependiendo
del
tipo
celular
que
se
haya
empleado
y
del
animal
receptor,
tumores
de
tamaño
palpable
comienzan
a
aparecer.
De
esta
manera
se
pueden
utilizar
decenas
de
animales,
de
tal
forma
que
sea
posible
diseñar
estudios
cuantitativos
y
estudiar,
por
ejemplo,
la
respuesta
tumoral
a
diferentes
esquemas
y
dosis
de
radiación,
bajo
tratamientos
sólo
con
radiación
o
combinados
con
agentes
quimoterapéuticos
o
radiosensibilizadores.
Un
número
limitado
de
líneas
celulares
se
ha
adaptado
para
esayos
in
vivo/in
vitro
de
tal
forma
que
sean
transplantables
como
un
tumor
en
un
animal
o
como
células
clonogénicas
(viables
para
su
replicación
y
formación
de
colonias)
en
un
frasco
de
cultivo.
Estas
células
pueden
ser
transferidas
fácilmente
de
ensayos
in
vivo
a
in
vitro
o
viceversa
(Figura
2‐8).
En
una
generación
pueden
crecer
como
un
tumor
sólido
en
un
animal
y
en
la
siguiente
como
una
monocapa
en
una
caja
de
Petri.
Después
del
tratamiento
cada
tumor
es
removido
y
preparado
en
una
suspensión
celular,
se
cuantifica
la
concentración
celular.
Posteriormente,
se
pude
transferir
un
número
22
conocido
de
células
a
un
cultivo
celular
que
contenga
medio
de
cultivo
fresco
que
facilite
el
crecimiento
de
las
células,
así
será
posible
contabilizar
la
porción
de
células
que
presentan
viabilidad
para
la
replicación.
De
esta
forma
se
pueden
construir
las
curvas
de
sobrevida
celular.
Figura
2‐8
Principio
de
ensayos
in
vivo/in
vitro
utilizando
un
tumor
de
rata.
El
tumor
sólido
se
remueve
del
animal
y
las
células
de
él
en
suspensión
son
luego
transferidas
al
ensayo
para
la
formación
de
colonias
en
cajas
de
cultivo
celular,
tomada
de
(Hall & Giaccia, 2006).
Tanto
los
modelos
animales
como
los
estudios
in
vitro
han
sido
un
instrumento
en
la
búsqueda
de
los
procesos
bioquímicos
y
fisiológicos
del
cáncer
y
de
la
propagación
de
organismos
vivos.
De
manera
mas
importante,
han
sido
una
vía
para
evaluar
diagnósticos
nuevos
y
fármacos
terapéuticos
que
eventualmente
podrían
ser
utilizados
en
la
salud
humana.
De
hecho,
actualmente
encontramos
que
el
estudio
de
los
efectos
de
los
fármacos
y
terapias
en
experimentación
es
un
pre‐requisito
para
proponer
estudios
clínicos
en
pacientes.
Los
estudios
in
vitro
y
en
animales,
pueden
proveer
información
farmacológica
y
toxicológica;
además
pueden
predecir
la
eficiencia
clínica
de
nuevos
farmacos,
así
como
terapias
combinadas,
por
ejemplo,
compuestos
nuevos
con
radiación
ionizante
y/o
cirugía.
Los
estudios
in
vitro
se
utilizan
en
una
etapa
inicial,
una
vez
que
son
mas
baratos,
relativamente
fácil
de
producir
y
manejar;
además,
es
posible
mantener
un
control
riguroso
de
las
condiciones
bajo
las
que
se
realizan
los
experimentos,
lo
que
nos
permite
alcanzar
un
grado
de
reproducibilidad
y
sistematicidad
importante,
sin
olvidar
la
variabilidad
intrínseca
a
la
línea
celular
que
se
utilice.
Estos
estudios
pueden
ser
de
gran
valor;
los
resultados
en
animales
algunas
veces
no
son
enteramente
aplicables
a
escala
humana
dadas
las
diferencias
biológicas
inherentes
entre
23
las
especies.
La
decisión
en
la
selección
de
un
modelo
experimental
relevante,
así
como
el
diseño,
el
desarrollo
y
la
evaluación
de
los
experimentos
han
de
ser
muy
cuidadosos.
Por
lo
que
se
recomienda
conservar
un
espíritu
crítico
ante
las
aplicaciones
de
los
resultados
de
ensayos
pre‐clínicos
en
el
dominio
clínico.
2.7.1 La
curva
de
sobrevida
in
vitro
y
la
relación
dosis­respuesta
Una
curva
de
sobrevida
es
una
gráfica
de
la
fracción
de
supervivencia
celular
vs.
la
dosis
(por
radiación,
fármacos
citotóxicos
o
algún
otro
agente
que
favorezca
la
muerte
celular).
La
Figura
2‐9
muestra
que
cuando
se
grafica
en
escalas
lineales
la
curva
de
sobrevida
para
células
irradiadas
en
un
cultivo
celular
es
generalmente
una
curva
sigmoide:
tiene
un
hombro
seguido
de
una
curva
que
se
acerca
a
cero
asintóticamente.
Para
indicar
la
sensibilidad
de
las
células
a
la
radiación
pudieramos
extraer
la
dosis
a
la
que
se
ha
conseguido
eliminar
al
50%
de
las
células.
Otra
manera
de
presentar
las
curvas
de
sobrevida
es
en
una
escala
logarítmica,
dos
razones
son
las
fundamentales:
si
la
muerte
celular
es
aleatoria,
entonces,
la
sobrevida
será
una
función
exponencial
de
la
dosis,
y
esta
será
una
línea
recta
en
una
gráfica
semi‐
log
y
una
escala
logarítmica
nos
permite
mas
fácilmente
ver
y
comparar
la
sobrevida
muy
pequeñas,
análisis
que
es
necesario
para
obtener
una
reducción
significativa
en
el
tamaño
tumoral
o
para
el
control
tumoral
local.
A
B
Figura
2‐9
Curva
de
sobrevida
para
células
de
gliblasma
multiforme
humano.
A)
Muestra
que
cuando
se
grafica
en
escala
lineal,
la
curva
presenta
forma
de
sigmoide:
tiene
un
hombro
seguido
de
una
curva
que
se
acerca
a
cero
asintóticamente.
B)
La
fracción
de
sobrevida
se
grafica
en
una
escala
logarítmica
vs.
la
dosis
en
escala
lineal.
Las
curvas
de
sobrevida
son
básicas
para
entender
tanto
de
la
radiobiología
como
sea
posible
de
lo
que
está
sucediendo
conforme
se
desarrollan
los
pasos
del
experimento,
en
particular,
utilizando
las
líneas
celulares
en
el
cultivo.
El
término
eficiencia
de
pegado
indica
el
porcentaje
de
las
células
cultivadas
que
crecen
en
colonias.
La
eficiencia
de
pegado
se
define
mediante
EP=(Número
de
colonias
cuantificadas/Número
de
células
cultivadas)x100.
24
Este
proceso
se
repite
para
varios
valores
de
dosis
y
así
estimar
la
sobrevida
que
se
obtiene
para
un
intervalo
de
dosis
de
interés
clínico.
Para
clasificar
un
fenómeno
biológico
como
efecto
de
la
radiación
se
requiere
que
este
fenómeno
no
sea
visto
o
sea
visto
rara
vez
después
de
dosis
cero
y
visto
en
prácticamente
todos
los
casos
después
de
un
valor
específico
(generalmente
alto)
de
dosis.
Conforme
se
incremente
la
dosis
por
radiación,
en
general
los
efectos
se
pueden
incrementar
en
severidad
(grado)
o
en
frecuencia
(incidencia)
o
ambas.
2.8 Irradiación
de
modelos
pre­clínicos
La
investigación
en
animales
pequeños
y
en
cultivos
celulares
permite
el
estudio
detallado
de
procesos
biológicos,
de
progresión
de
enfermedades
y
de
la
respuesta
de
los
organismos
a
terapias,
con
el
potencial
de
proveer
un
puente
natural
al
ambiente
clínico.
En
particular
la
terapia
con
radiación
ionizante
o
radioterapia
(RT)
ha
avanzado
enormemente
desde
la
introdución
de
los
aceleradore
lineales.
Avances
tales
como
las
fuentes
de
radiación
rotatorias,
colimadores
multihojas
conformales,
la
RT
y
su
verificación
guiadas
por
imagen
y
la
radioterapia
con
intensidad
modulada
(IMRT)
son
ahora
equipos
y
técnicas
de
uso
común
en
los
centros
modernos
de
radioterapia.
Sin
embargo,
en
los
laboratorios,
los
sistemas
análogos
para
el
tratamiento
de
animales
pequeños,
así
como
para
experimentación
en
cultivos
celulares,
carecen
de
muchos
de
estos
avances,
por
lo
que
el
conocimiento
de
los
efectos
biológicos
de
la
radiación
en
estudios
de
carácter
pre‐clínico
está
retrasado
respecto
a
las
aplicaciones
clínicas.
A
lo
largo
de
cuatro
décadas,
los
investigadores
han
utilizado
diferentes
técnicas
de
irradiación
para
experimentos
in
vitro,
cambiando
las
fuentes
de
radiación
así
como
el
estado
del
cultivo
celular
–frascos
de
diferente
geometría,
con
pozos
multiples,
para
el
crecimiento
en
suspensión
o
en
placa‐.
Algunas
de
las
fuentes
que
han
sido
usadas
mayormente
son
los
isótopos
radiactivos
137Cs
(Bäckström et al. 1971,
Grenman et al.
1988,
Yoshida et al. 1994,
Badie et al. 1999,
Tarnawski et al. 2003, Ning et al. 2004),
así
como
algunas
máquinas
de
kilovoltaje
(Bäckström et al. 1971,
Garret et al. 1998,
Shibamoto et al. 2004).
Las
técnicas
de
irradiación
que
describen
estos
autores
son
relativamente
sencillas
de
implementar
dada
la
energía
baja
de
las
fuentes
utilizadas
ya
que
los
ensayos
requerían
campos
de
radiación
homogéneos.
Mas
recientemente,
los
aceleradores
lineales
para
producir
rayos
X
de
alta
energía
estan
siendo
utilizados
principalmente
para
estudiar
los
efectos
de
la
irradación
con
IMRT
en
cultivos
celulares,
es
decir,
además
de
emplearse
en
la
aplicación
clínica,
estan
siendo
utilizados
en
investigación
pre‐clínica
(Sterzing et al. 2005,
Suchowerska et al. 2005,
Bromley et al. 2006,
Moiseenko et al. 2007,
Mackonis et al. 2007,
Bromley et al. 2009,
Butterworth et al. 2010).
25
Cuando
se
utilizan
haces
de
mayor
energía
se
presenta
el
problema
de
alcanzar
el
equilibrio
electrónico
de
partícula
cargada
en
la
región
de
interés
que,
para
el
caso
de
energías
mayores,
se
encuentra
a
mayor
profundidad.
2.8.1 Equilibrio
de
partícula
cargada
en
la
irradiación
de
cultivos
celulares
Muchas
de
las
veces
los
reportes
mencionados
muestran
que
se
ha
realizado
un
gran
esfuerzo
por
parte
de
los
autores
para
alcanzar
las
condiciones
de
equilibrio
electrónico
en
los
cultivos
celulares
con
el
objetivo
de
poder
asignar
valores
de
dosis
precisos
a
sus
ensayos.
Cuando
nos
referimos
al
uso
de
energías
de
6
MeV
o
mayores,
tales
esfuerzos
son
todavía
mas
importantes,
una
vez
que
la
profundidad
a
la
que
se
ha
de
colocar
la
región
de
interés
se
puede
extender
a
mas
1.5
cm
en
agua.
En
la
región
de
incremento
(donde
el
equilibrio
electrónico
no
se
consigue)
el
cociente
del
poder
de
frenado
restringido
promedio,
así
como
los
factores
de
perturbación
en
las
cavidades
de
las
cámaras
de
ionización
(fluencia,
factores
de
pared
y
electrodo
central)
cambian
significativamente
con
la
profundidad;
como
consecuencia,
las
medidas
llevadas
a
cabo
en
esta
región
(así
como
en
las
zonas
de
transición
de
medios)
exhiben
una
sobre‐
respuesta
en
la
cámara
de
ionización
provocada
por
estas
perturbaciones
(Nilson y
Montelius 1986).
En
los
casos
en
que
realizar
las
medidas
con
estos
sistemas
de
detección
es
inadecuado,
las
técnicas
de
simulación
usando
métodos
Monte
Carlo
son
consideradas
como
la
forma
más
precisa
para
determinar
la
dosis
absorbida
(Rogers, 2006)
y
han
sido
usadas
como
el
estándar
en
la
validación
de
medidas
dosimétricas
de
la
radiación
en
el
medio,
como
se
muestra
en
algunos
protocolos
internacionales
de
medida
de
la
dosis
(Almond et al. 1999,
IAEA 1987).
Aunque
se
han
presentado
discusiones
importantes
en
relación
con
las
discrepancias
entre
cálculos
Monte
Carlo
y
medidas
en
la
región
de
incremento,
estas
aparecen
principalmente
para
irradiaciones
con
haces
de
energía
mayor
a
6
MeV
(Ding,
2002).
Para
el
caso
particular
del
uso
de
un
haz
de
rayos
X
de
6
MeV,
como
el
que
utilizaremos
en
este
trabajo,
Abdel‐Rahman
y
colaboradores
(Abdel-Rahman et al. 2005)
han
investigado
exhaustivamente
estas
diferencias
y
han
tenido
éxito
al
explicarlas
mediante
simulaciones
Monte
Carlo.
26
3 Dosimetría,
cálculos
Monte
Carlo
e
irradiación
de
cultivos
celulares
3.1 Dosimetría:
Cálculos
Monte
Carlo
y
Medidas
Para
poder
simular
tratamientos
con
aplicaciones
clínicas
y/o
pre‐clínicas
en
RT,
es
necesario
incluir
todas
las
características
del
sistema
físico
en
el
que
se
aplicará
el
tratamiento,
es
decir,
necesitamos
caracterizar
tanto
el
haz
de
radiación
(espectro
de
energía,
fluencia
de
fotones,
contaminación
por
electrones,
etc.)
con
que
se
entregará
el
tratamiento
como
el
medio
en
el
que
se
requiere
el
transporte.
Es
por
ello
que
en
este
proyecto
primero
fue
necesario
validar
la
simulación
efectuada
mediante
métodos
MC
de
la
fuente
de
radiación
que
utilizamos
para
realizar
nuestros
experimentos.
Esta
validación
se
realiza
por
medio
de
medidas
experimentales
de
distribuciones
de
dosis,
comparadas
en
términos
de
porcentajes
de
dosis
depositada
en
profundidad
y
perfiles
fuera
del
eje
central.
Para
las
medidas
relativas
de
dosis
en
los
planos
de
interés
utilizamos
película
radiográfica
y
para
obtener
las
medidas
de
dosis
absoluta
en
puntos
de
referencia
empleamos
una
cámara
de
ionización.
Con
esto,
obtenemos
las
medidas
directamente
de
los
instrumentos
antes
mencionados
y
los
resultados
de
las
simulaciones
mediante
métodos
MC
al
reproducir
las
condiciones
bajo
las
que
se
realizaron
las
medidas,
para
después
compararlos
y
decidir
si
los
resultados
de
la
simulación
reproducen
las
medidas.
Estas
medidas
nos
permiten
verificar
si
el
desempeño
de
las
simulaciones
es
correcto;
por
lo
que
primero,
la
evaluación
se
lleva
a
cabo
en
medios
homogéneos
para
después
modificar
el
sistema
e
incluir
en
él
las
características
de
las
condiciones
experimentales
reales,
que
en
nuestro
caso
son,
la
incidencia
perpendicular
del
haz
sobre
un
frasco
de
cultivo
colocado
sobre
un
bloque
de
medio
dispersor.
Para
la
simulación
del
haz
de
fotones
que
emerge
del
linac
utilizamos
el
código
para
el
transporte
de
radiación
en
materia
BEAMnrc.
La
energía
del
haz
de
fotones
incidente
en
el
blanco
para
generar
la
radiación
de
frenado
y
su
radio
de
dispersión
se
ajustaron
para
producir
el
mejor
acuerdo
entre
distribuciones
de
dosis
medidas
y
calculadas.
Tanto
las
curvas
de
depósito
de
dosis
en
profundidad
como
las
razones
fuera
del
eje
central
a
diferentes
profundidades
en
agua
se
obtuvieron
con
el
código
de
usuario
DOSXYZnrc.
La
energía
cinética
inicial
del
haz
de
electrones
incidiendo
en
el
blanco
se
fijó
en
6.1
MeV
con
una
intensidad
de
distribución
gaussiana
de
1.2
mm
y
un
valor
de
FWHM
=
10%.
Las
partículas
que
salen
del
blanco
se
transportaron
a
través
de
la
línea
de
componentes
del
acelerador
lineal:
colimadores
primarios,
filtro
de
aplanado
y
cámara
de
ionización.
La
energía,
posición
y
dirección,
carga
y
peso
de
las
partículas
generadas
se
registró
en
un
espacio
fase.
27
El
espacio
fase
archivado
se
utilizó
como
información
de
entrada
en
el
transporte
con
el
código
de
usuario
DOSXYZnrc
para
calcular
la
distribución
de
dosis,
primero
en
un
maniquí
homogéneo
y
en
segundo
lugar
en
el
modelo
para
la
irradiación
del
cultivo
celular.
Estas
partículas
fueron
transportadas
a
través
de
las
quijadas
que
definen
el
tamaño
de
campo
seleccionado
para
el
experimento.
La
energía
de
corte
para
los
electrones
y
fotones
se
fijó
en
0.01
MeV.
Los
cálculos
se
ejecutan
con
un
número
de
historias
para
alcanzar
una
incertidumbre
estadística
menor
al
1
%
en
la
dosis.
Las
simulaciones
Monte
Carlo
se
realizaron
para
un
haz
de
fotones
de
6
MV
para
un
acelerador
lineal
de
uso
clínico
dedicado
al
tratamiento
del
sistema
nervioso
central
Novalis
(BrainLAB,
Heimstetten,
Alemania),
equipado
con
un
mMLC
de
BrainLAB,
que
se
encuentra
en
el
Instituto
Nacional
de
Neurología
y
Neurocirugía
de
la
Ciudad
de
México.
El
tamaño
de
campo
seleccionado
fue
de
9.8
cm
x
9.8
cm
definidos
a
100
cm
de
la
fuente,
incidente
en
un
maniquí
de
agua
de
30
cm
x
30
cm
x
30
cm;
y
en
la
segunda
simulación,
incidente
en
la
superficie
del
medio
de
cultivo
en
el
sistema
de
irradiación
del
cultivo
celular.
El
plano
de
registro
del
espacio
fase
se
colocó
a
2
cm
sobre
la
superficie
del
medio
de
cultivo.
El
maniquí
se
definió
rodeado
por
aire.
Todos
los
materiales
se
seleccionaron
de
acuerdo
con
los
datos
del
ICRU‐700.
La
dosis
se
calculó
en
voxeles
de
1
mm
x
1
mm
x
1
mm
a
partir
de
la
superficie
y
hasta
2
cm
de
profundidad,
de
1
mm
x
1
mm
x
5
mm
en
el
intervalo
de
2
cm
a
5
cm
y,
finalmente,
de
1
mm
x
1
mm
x
10
mm
de
5
cm
a
14
cm.
Las
medidas
experimentales
puntuales
se
obtuvieron
utilizando
un
sistema
controlado
por
computadora
PTW‐Freiburg
MPE
Therapy
Beam
Analyzer
para
medir
distribuciones
de
dosis
con
una
cámara
de
ionización
a
prueba
de
agua
de
0.015cm3
PTW‐PinPoint.
El
sistema
de
irradiación
para
calcular
la
dosis
absorbida
en
el
cultivo
celular
consiste
de
un
frasco
de
cultivo
para
proliferación
en
placa,
con
una
superficie
del
crecimiento
de
25
cm2
colocado
sobre
un
bloque
de
PMMA
(dimensiones
20
cm
x
20
cm
x
15.5
cm)
(Figura
3‐1‐A).
Cinco
mililitros
de
medio
de
cultivo
celular
(densidad
electrónica
equivalente
del
agua)
serán
agregados
al
frasco.
El
volumen
del
medio
de
cultivo
utilizado
forma
una
capa
con
ancho
de
3.0
mm
sobre
el
fondo
del
frasco.
El
plano
de
referencia
superficial
se
definió
sobre
la
superficie
del
medio
de
cultivo.
28
2
Figura
3‐1
Arreglo
experimental:
Irradiación
de
un
monocapa
celular
en
un
frasco
de
cultivo
de
25
cm con
un
campo
abierto
de
9.8
cm
x
9.8
cm.
El
cultivo
celular
se
encuentra
en
el
fondo
del
frasco.
A)
Reproducción
esquemática
de
la
irradiación.
El
frasco
se
coloca
directamente
sobre
placas
de
plástico,
localizándose
el
fondo
del
frasco
al
nivel
del
isocentro.
El
centro
del
orificio
para
introducir
la
cámara
de
ionización
se
encuentra
a
5.5
cm
de
profundidad,
medidos
desde
la
superficie
del
plástico.
B)
Fotografía
del
montaje
del
arreglo
experimental
descrito
antes.
La
irradiación
cubre
homogéneamente
toda
la
superficie
de
crecimiento
celular.
3.1.1 Medio
Homogéneo
Las
medidas
de
dosis
en
agua
corresponden
a
un
tamaño
de
campo
de
irradiación
de
9.8
cm
x
9.8
cm
con
incidencia
normal
sobre
el
medio
para
el
transporte
de
radiación
con
dimensiones
de
30
cm
x
30
cm
x
30
cm.
Los
resultados
de
las
simulaciones
se
validan
en
comparación
contra
las
medidas
de
dosis
en
profundidad
y
razones
fuera
del
eje
central.
3.1.2 Arreglo
experimental
In
vitro
La
configuración
para
la
irradiación
es
la
misma
que
para
la
simulación
(Figura
3‐1‐B).
La
cámara
de
ionización
se
posiciona
dentro
de
un
maniquí
de
plástico
(hecho
de
bloques
de
PMMA)
colocada
bajo
el
eje
central
del
haz
a
través
de
un
orificio
cilíndrico
en
una
de
las
placas
plástico
de
dimensiones
ajustadas
para
que
se
pudiera
introducir
el
dispositivo.
Se
mide
la
dosis
en
el
sistema
para
irradiación
del
cultivo
celular
a
una
profundidad
total
de
referencia
igual
a
6.1
cm
por
debajo
de
la
superficie
del
medio
de
cultivo
celular.
Esta
medida
de
referencia
se
utiliza
para
escalar
la
distribución
de
dosis
en
profundidad
obtenida
en
la
simulación
MC
del
sistema
de
irradiación
del
cultivo
celular
y
así
se
determina
la
dosis
depositada
en
la
superficie
de
crecimiento
de
la
línea
celular.
Todas
las
irradiaciones
se
realizan
con
una
tasa
de
dosis
de
480
UM/min.
Las
incertidumbres
para
nuestras
medidas
de
dosis
en
profundidad
se
estiman
multiplicando
el
valor
de
la
dosis
para
una
profundidad
particular
z
como
la
raíz
cuadrada
de
la
suma
de
las
incertidumbres
cuadráticas
relativas
a
las
señales
dosimétricas
en
la
profundidad
de
dosis
máxima
y
a
la
profundidad
de
interés
z.
29
3.2 Calibración
de
la
película
radiográfica
Con
la
finalidad
de
utilizar
un
sistema
de
detección
que
nos
permita
conocer
las
distribuciones
de
dosis
que
generemos
en
los
cultivos
celulares,
específicamente
para
evaluar
la
homogeneidad
en
el
caso
de
irradiaciones
con
campos
abiertos
y
para
la
evaluación
de
la
generación
de
campos
de
intensidad
variable
en
el
caso
que
el
interés
sean
los
efectos
inducidos
por
radioterapia
de
intensidad
modulada,
es
necesario
plantear
una
metodología
de
calibración
de
película
radiográfica,
una
vez
que
el
uso
de
la
película
radiográfica
como
un
método
para
la
verificación
de
dosimetría
relativa
para
haces
de
fotones
está
completamente
estandarizado
en
el
área
de
radioterapia
y
constituye
una
herramienta
de
relativo
bajo
costo
y
fácil
empleo
(Williamson, 1981; Danciu, 2001).
3.2.1 Calibración
utilizando
campos
separados
La
metodología
de
calibración
que
utilizamos
es
la
que
se
maneja
desde
hace
un
tiempo
de
manera
convencional
por
múltiples
autores
en
la
que
se
utiliza
un
tamaño
de
campo
fijo
para
generar
diferentes
valores
de
dosis
en
la
película
radiográfica
colocada
perpendicular
a
la
dirección
de
incidencia
del
haz
de
radiación
y
a
una
profundidad
mayor
a
la
de
depósito
de
dosis
máxima,
dentro
de
un
maniquí
a
una
profundidad
mayor
a
la
de
depósito
máximo
de
dosis
para
el
mareial
del
material
atenuador;
los
diferentes
valores
de
dosis
se
obtienen
cambiando
el
tiempo
de
irradiación
manteniendo
constante
la
tasa
de
dosis
en
el
linac.
Utilizamos
película
radiográfica
Kodak
EDR2.
Toda
la
película
pertenece
a
la
misma
caja
entregada
por
el
proveedor
para
minimizar
la
variabilidad
asociada
a
la
manufactura.
Irradiamos
la
película
radiográfica
con
el
haz
de
rayos
X
de
6
MV
antes
descrito.
Usamos
un
tamaño
de
campo
de
3
cm
x
3
cm
de
intensidad
uniforme.
Todas
las
irradiaciones
se
realizaron
en
una
pieza
de
película
para
minimizar
la
variabilidad
por
pliego
de
película,
cada
campo
irradiado
está
separado
del
siguiente
por
2
cm
de
distancia
tanto
en
dirección
vertical
como
en
dirección
horizontal.
Los
campos
irradiados
corresponden
a
un
intervalo
de
unidades
monitor
desde
0
(radiación
de
fondo)
hasta
600,
en
pasos
de
20.
Colocamos
la
película
a
una
profundidad
5
cm
en
un
maniquí
de
agua
sólida
(30
cm
x
30
cm
x
15
cm)
con
una
distancia
fuente
a
la
superficie
del
maniquí
de
95
cm,
debajo
del
agua
sólida
colocaremos
10
cm
mas
de
PMMA.
Se
perfora
uno
de
los
extremos
del
sobre
de
la
película
radiográfica
y
se
ejerce
un
poco
de
presión
sobre
ella
para
remover
el
aire
dentro
del
sobre.
El
eje
central
del
haz
incide
en
dirección
perpendicular
a
la
superficie
del
maniquí.
El
valor
de
dosis
absoluta
de
referencia
se
obtiene
utilizando
una
cámara
de
ionización
que
se
coloca
en
la
posición
de
la
película
radiográfica
irradiándose
100
UM,
con
este
valor
asignamos
los
valores
a
los
diferentes
puntos
en
el
intervalo
de
dosis
seleccionado,
una
vez
que
se
conoce
de
la
respuesta
lineal
de
la
cámara
de
ionización
con
las
unidades
30
monitor
aplicadas
para
los
parámetros
de
operación
seleccionados.
La
cámara
de
ionización
es
de
tipo
semiflex
de
0.135
cm3
(PTW‐Freiburg).
Una
vez
irradiada
la
película
procedemos
con
el
proceso
de
revelado
(incluyendo
una
película
sin
irradiar)
para
su
posterior
lectura
con
un
densitómetro
de
punto
y
así
generar
la
curva
sensitométrica,
misma
que
utilizamos
para
realizar
un
ajuste
y
obtener
una
expresión
analítica
que
modele
el
comportamiento
de
esta
película
radiográfica
para
las
condiciones
de
nuestro
experimento.
3.3 Extrapolación
de
valores
de
dosis
en
la
región
de
incremento
con
película
radiográfica
La
dosis
puede
variar
considerablemente
dentro
de
los
primeros
milímetros
de
profundidad
debido
a
las
características
de
la
región
de
incremento
de
los
rayos
X.
Como
la
película
radiográfica
es
una
alternativa
relativamente
barata
para
realizar
estimaciones
de
dosis
en
superficies
bidimensionales,
la
podemos
emplear
para
explorar
el
alcance
del
empleo
de
este
dosímetro
en
la
región
de
incremento
y
así
contaremos
con
una
herramienta
para
evaluar
la
dosis
entregada
en
los
experimentos
con
los
cultivos
celulares.
Colocamos
una
serie
de
películas
radiográficas
separadas
por
placas
delgadas
de
material
equivalente
a
agua
de
grosores
1
mm
y
5
mm
a
partir
de
la
superficie
del
arreglo
experimental,
obtenemos
una
estimación
de
la
dosis
en
regiones
cercanas
a
la
superficie
usado
el
método
de
extrapolación
adecuado
para
el
número
de
puntos
incluidos
en
el
análisis.
Luego
extrapolamos
los
valores
para
diferentes
profundidades
efectivas
de
interés
en
relación
con
las
profunidades
en
las
que
serán
colocados
los
cultivos
celulares.
Comparamos
estas
medidas
con
estimaciones
obtenidas
mediante
simulaciones
MC
de
este
arreglo
experimental.
Utilizamos
película
radiográfica
Kodak
EDR2.
El
arreglo
experimental
para
la
estimación
de
dosis
en
superficie
se
muestra
en
la
Figura
3‐2.
La
distancia
fuente‐superficie
es
de
100
cm.
En
el
plano
del
isocentro
se
colocó
una
placa
de
1
mm
de
agua
sólida,
debajo
de
ella
se
encuentra
una
pieza
de
película
radiográfica,
después
encontramos
otra
placa
de
agua
sólida,
ahora
de
5
mm,
seguimos
con
este
proceso
con
las
dimensiones
que
se
especifican
en
la
Figura
3‐2(B).
En
un
segundo
experimento
para
la
extrapolación
de
la
dosis
en
superficie,
cambiamos
la
posición
relativa
de
la
película
radiográfica
y
las
placas
de
agua
sólida,
esto
con
la
finalidad
de
incrementar
el
número
de
medidas
a
diferentes
profundidades
en
la
región
de
incremento.
31
!"
#$$"%&'"
#"
&"
!)*$$"+,-&"
($$"%&'"
#!$$"%&'"
/"
!)*$$"+,-&"
!)*$$"+,-&"
&!$$"%&'"
!)*$$"+,-&"
."
.!$$"%&'"
Figura
3‐2
Película
radiográfica
EDR2
colocada
entre
placas
de
material
equivalente
a
agua
en
los
primeros
milímetros
de
profundidad
para
extrapolar
valores
de
dosis
en
superficie.
(A)
Arreglo
experimental,
(B)
diagrama
representativo
de
la
distribución
en
profundidad
de
la
película
radiográfica.
La
distribución
para
el
segundo
experimento
se
muestra
en
la
Figura
3‐3
Esquema
de
las
posiciones
en
profundidad
de
la
película
radiográfica
para
el
segundo
experimento
de
extrapolación
en
superficie.
#"
&"
/"
."
!)*$$"+,-&"
#$$"%&'" !)*$$"+,-&"
#$$"%&'" !)*$$"+,-&"
($$"%&'"
!)*$$"+,-&"
#!$$"%&'"
!"
&!$$"%&'"
.!$$"%&'"
Figura
3‐3
Esquema
de
las
posiciones
en
profundidad
de
la
película
radiográfica
para
el
segundo
experimento
de
extrapolación
en
superficie.
Todas
las
irradiaciones
se
hicieron
utilizando
el
haz
de
rayos
X
producido
por
un
linac
Novalis
de
6
MV,
con
una
distancia
fuente‐superficie
de
100
cm.
Previo
a
los
experimentos
32
para
la
extrapolación
de
dosis
en
superficie,
la
película
radiográfica
se
calibró
utilizando
la
metodología
presentada
en
la
sección
3.2.
La
profundidad
relativa
medida
para
el
paquete
de
película
radiográfica
se
tomó
como
el
punto
medio
de
cada
paquete
colocado
entre
las
placas
de
agua
sólida.
El
análisis
se
hizo
con
un
densitómetro
de
punto
de
luz
visible
Victoreen
0010128.
Las
conversiones
de
densidad
óptica
a
dosis
se
hicieron
en
las
películas
de
este
experimento
usando
los
resultados
suministrados
a
partir
de
la
curva
de
calibración
producida
en
el
tamaño
de
campo
apropiado
para
la
irradiación,
que
en
este
caso
fue
de
3
cm
x
3
cm.
3.4 Técnica
de
irradiación
In
vitro:
Irradiación
y
ensayo
clonogénico
Utilizamos
la
línea
celular
U373MA
dado
su
origen
de
un
glioma
humano
maligno.
Las
células
de
glioblastoma
multiforme
(GBM)
humano
U373
se
mantendrán
a
37ºC
en
5%
de
CO2
bajo
condiciones
de
esterilidad
en
medio
de
cultivo
Dulbecco
(Sigma
Chemical
Co.,
St.
Louis,
MO)
complementado
con
10%
de
suero
fetal
bovino.
La
curva
de
sobrevida
por
exposición
a
la
radiación
se
genera
utilizando
un
ensayo
clonogénico.
Las
células
de
GBM
U373MA
se
plantan
por
triplicado
en
frascos
de
cultivo
celular
para
proliferación
en
placa
de
25cm2
con
tapadera
con
filtro.
Las
células
se
irradian
con
dosis
únicas
de
0
a
14
Gy
a
temperatura
ambiente.
El
número
de
células
sembradas
por
frasco
se
ajusta
por
dosis
absorbida,
de
tal
manera
que
resulte
un
número
de
colonias
cuantificable.
Todas
las
irradiaciones
se
hacen
a
100
cm
de
distancia
fuente‐superficie.
Después
de
12
d
de
incubación,
las
células
se
fijan
con
metanol
y
se
cuantifican
las
colonias.
Los
fondos
de
los
frascos
se
analizan
a
través
de
un
microscopio
de
contraste
de
fase.
3.4.1 Técnica
de
irradiación
In
vitro:
Análisis
de
datos
Se
calcula
la
fracción
de
sobrevida
(FS)
dada
por
FS=número
de
colonias
tratadas/número
de
colonias
control.
También
se
estima
la
dosis
media
de
inactivación
representada
por
el
área
bajo
la
curva
definida
por
la
FS
vs.
dosis
absorbida.
La
curva
de
FS
se
compara
con
lo
que
reportan
otros
autores,
por
ejemplo
Badie
y
cols
(Badie, 1999)
y
Ning
y
cols
(Ning,
2004),
quienes
utilizaron
diferentes
técnicas
de
irradiación
para
líneas
celulares
de
estirpe
glial
y
malignas.
3.5 Irradiación
con
campos
de
intensidad
modulada
en
cultivos
celulares
Para
la
irradiación
con
campos
de
intensidad
modulada,
utilizamos
el
colimador
micromultihojas
descrito
en
la
sección
2.3
para
cambiar
la
intensidad
del
haz
que
incide
en
el
cultivo
celular
mediante
el
movimiento
de
las
hojas
que
componen
al
colimador,
la
33
irradiación
se
realiza
en
modalidad
de
paso‐disparo,
es
decir,
una
vez
que
las
hojas
se
han
colocado
en
la
posición
deseada
el
acelerador
genera
el
haz
de
radiación.
Con
esto
es
posible
modular
la
dosis
a
lo
largo
de
los
campos
de
tratamiento
para
poder
entregar
dosis
altas
en
unas
regiones
y
dosis
bajas
en
otras.
Lo
que
resulte
de
esta
irradiación
podría
ayudarnos
a
estudiar
efectos
locales
de
la
dosis
y
efectos
por
comunicación
efectos
que
que
la
radioterapia
convencional
de
campos
uniformes
y
los
modelos
radiobiológicos
aceptados
no
observan
ni
predicen,
como
por
ejemplo
el
efecto
Bystander.
3.5.1 Descripción
de
la
geometría
de
irradiación
Utilizamos
un
haz
de
rayos
X
de
6
MV
con
un
patrón
de
modulación
de
9
sub‐campos
rectangulares
contiguos
(tamaño
de
campo
total:
9.8
cm
x
9.8
cm)
(Figura
5
1).
Figura
3‐4
Representación
del
patrón
de
movimiento
de
las
hojas
del
colimador.
Se
generan
9
sub‐campos
de
dimensiones
aproximadas
de
3
cm
x
3
cm.
En
escala
de
gris
de
mas
claro
a
mas
oscuro
corresponde
de
menor
a
mayor
dosis
programada.
Diseño
realizado
en
el
programa
MLC
Shaper,
creado
con
la
finalidad
de
generar
campos
o
movimientos
del
mMLC.
Uso
del
programa
autorizado
en
la
Unidad
de
Radioneurocirugía
del
Instituto
Nacional
de
Neurología
y
Neurocirugía
de
la
Ciudad
de
México
El
sistema
consistió
de
un
frasco
de
cultivo
para
proliferación
celular
en
placa,
con
una
superficie
de
crecimiento
de
75
cm2,
colocado
sobre
un
medio
dispersor
equivalente
a
agua
(20
cm
x
20
cm
x
10
cm).
El
volumen
del
medio
de
cultivo
forma
una
capa
de
4.0
mm
de
grosor
sobre
el
fondo
del
frasco.
La
superficie
del
medio
de
cultivo
se
colocó
a
nivel
del
isocentro
(distancia
fuente‐superficie
de
100
cm).
3.6 Validación
del
diseño
experimental
La
distribución
espacial
de
dosis
se
estudió
con
película
radiográfica
Kodak
EDR2
colocada
debajo
del
frasco
cultivo.
La
calibración
absoluta
(a
5
cm
de
profundidad)
y
las
medidas
de
carga
relativa
en
cada
sub‐campo
se
obtuvieron
con
una
cámara
de
ionización
de
0.125
34
cm3
PTW‐semiflex
que
se
colocó
en
el
eje
central
del
haz
dentro
de
un
maniquí
de
agua
sólida
a
través
de
un
orificio
cilíndrico.
Utilizamos
métodos
Monte
Carlo
(EGSnrc/DOSXYZnrc)
para
simular
la
generación
del
haz
de
radiación
y
el
transporte
del
mismo
en
la
geometría
de
interés.
La
medida
de
referencia
se
utilizó
para
normalizar
la
distribución
de
dosis
en
profundidad
obtenida
de
la
simulación
Monte
Carlo
y
así
determinar
la
dosis
depositada
en
la
región
de
crecimiento
de
la
línea
celular.
Los
resultados
se
comparan
con
medidas
de
la
dosis
en
la
región
de
incremento
realizadas
con
película
radiográfica.
La
descripción
del
haz
de
radiación
por
sub‐campos
se
obtiene
a
partir
del
espacio
fase
generado
previamente.
Desarrollamos
un
código
de
programación
con
Matlab
para
leer
las
componentes
del
archivo
binario
que
corresponde
al
espacio
fase
(tipo
de
partícula,
energía,
posición
en
el
plano
de
registro,
dirección,
etc.)
y
con
esto
seleccionar
las
9
regiones
de
interés
en
que
se
dividirá
el
campo
total
mediante
una
colimación
artificial,
esto
es,
generando
un
espacio
fase
para
cada
sub‐campo
filtrando
solamente
las
componentes
del
espacio
fase
original
que
tengan
vectores
de
posición
en
el
espacio
que
define
las
fronteras
de
las
regiones
de
interés.
Una
vez
que
contamos
con
las
regiones
para
generar
los
subcampos,
es
necesario
simular
el
transporte
de
cada
sub‐campo
en
la
geometría
descrita
en
esta
sección,
para
sumar
los
efectos
individuales
y
así
determinar
la
dosis
depositada
por
cada
uno
de
los
campos
en
que
se
dividió
el
campo
total.
De
los
cálculos
Monte
Carlo
podemos
extraer
la
información
correspondiente
a
los
depósitos
de
dosis
en
profundidad
debajo
del
“sub‐eje
central”,
así
como
los
perfiles
de
dosis
fuera
del
eje
central
en
los
planos
de
interés
para
su
análisis.
Con
las
medidas
de
dosis
absoluta
obtenidas
con
la
cámara
de
ionización
colocada
debajo
del
eje
central
en
una
profundidad
con
equilibrio
de
partícula
cargada,
y
con
el
resultado
de
la
carga
relativa
depositada
por
sub‐campo
podremos
seleccionar
los
diferentes
puntos
de
referencia
para
normalizar
las
curvas
obtenidas
como
resultado
del
cálculo
Monte
Carlo.
Con
esto,
es
posible
asignar
valores
de
dosis
absoluta
a
cada
una
de
las
secciones
del
campo
total
con
las
que
se
irradiarán
los
cultivos
celulares
y
con
ello
generar
regiones
de
valores
variables
de
dosis
para
poder
estudiar
el
efecto
de
esta
variación
en
la
sobrevida
de
la
línea
celular
con
comunicación
intra‐celular
mediante
el
medio
de
cultivo
continuo.
3.1 Calibración
de
campos
contiguos
con
intensidad
variable
Diseñamos
una
matriz
de
campos
de
radiación
contiguos
para
obtener
en
un
sólo
evento
dinámico
de
las
hojas
del
mMLC,
diferentes
valores
de
dosis
para
la
curva
sensitométrica.
Con
el
diseño
de
campos
contiguos
formaremos
una
matríz
de
3
x
3
campos.
Para
esto,
35
utilizamos
el
programa
MLC
Shaper
disponible
en
la
Unidad
de
Radioneurocirugía
del
Instituto
Nacional
de
Neurología
y
Neurocirugía.
El
valor
de
dosis
absoluta
se
mide
colocando
la
cámara
de
ionización
utilizada
en
5.1
en
el
eje
central
dentro
del
maniquí
de
agua
sólida
sobre
10
cm
de
PMMA
para
considerar
las
contribuciones
por
retrodispersión.
Este
instrumento
se
coloca
a
5
cm
de
profundidad
a
partir
de
la
superficie
y
a
95
cm
de
distancia
fuente‐superficie
del
maniquí.
La
dosis
absorbida
para
calibrar
el
evendo
de
movimiento
del
mMLC,
la
obtenemos
colocando
la
cámara
de
ionización
debajo
del
sub‐campo
central,
es
decir,
el
campo
del
centro
del
arreglo
alineado
con
el
eje
central
del
haz,
y
mediremos
la
carga
generada
para
un
evento
dinámico
completo.
Para
asignar
los
valores
proporcionales
de
dosis
de
los
restantes
8
campos,
medimos
los
valores
de
carga
colocando
la
cámara
de
ionización
debajo
de
cada
uno
de
ellos
para
un
evento
dinámico
de
irradiación
completo
por
medida
de
cada
campo.
Con
esto,
podemos
obtener
valores
de
carga
relativos
a
lo
que
medimos
debajo
del
sub‐campo
central
y
así
asignar
valores
de
dosis
proporcionales.
36
4 Resultados
de
la
simulación
Monte
Carlo
e
irradiación
con
campos
uniformes
4.1 Validación
de
la
simulación
MC
En
la
Figura
4‐1
observamos
los
valores
de
depósito
de
dosis
en
profundidad
medido
con
la
cámara
de
ionización
y
calculado
mediante
simulaciones
MC,
el
medio
es
agua.
Ambas
curvas
corresponden
a
un
campo
abierto
de
9.8
cm
x
9.8
cm
para
el
haz
de
fotones
e
6
MV
generado
por
el
acelerador
lineal
dedicado
Novalis.
Los
datos
para
la
curva
medida
se
obtuvieron
utilizando
una
cámara
de
ionización
PinPoint
y
los
valores
para
la
curva
PDD
se
calcularon
con
el
código
de
usuario
DOSXYZnrc/EGSnrc.
Figura
4‐1
Comparación
de
curvas
de
depósito
de
dosis
en
profundidad:
medida
con
cámara
de
ionización
y
calculada
con
métodos
Monte
Carlo.
El
medio
de
atenuación
es
agua.
El
tamaño
de
campo
seleccionado
fue
de
9.8
cm
x
9.8
cm
con
una
distancia
fuente‐superficie
de
100
cm.
Se
muestra
el
intervalo
completo
de
medida
en
el
eje
x‐profundidad,
desde
la
superfice
hasta
20
cm.
La
Figura
4‐2
muestra
una
reducción
en
la
escala
del
eje
x‐profundidad
para
evaluar
las
diferencias
a
partir
de
1
cm
de
profundidad.
Observamos
un
buen
acuerdo
entre
la
curva
medida
y
la
calculada
cuando
analizamos
las
diferencias
a
partir
del
punto
de
depósito
máximo
de
dosis
(1.7%
de
discrepancia
máxima).
37
Figura
4‐2
Comparación
de
curvas
de
depósito
de
dosis
en
profundidad:
medida
y
calculada.
Se
muestra
en
el
eje
x‐
profundidad
el
intervalo
a
partir
de
la
profundidad
de
equilibrio
(1
cm)
hasta
14
cm.
Por
otro
lado,
en
la
región
de
incremento,
cuya
intervalo
de
profundidad
se
muestra
la
figura
Figura
4‐3,
las
diferencias
entre
las
medidas
y
los
cálculos
se
encuentran
entre
el
‐
7%
y
el
23%,
como
era
esperado.
Figura
4‐3
Comparación
de
curvas
de
depósito
de
dosis
en
profundidad:
medida
y
calculada.
Se
muestra
el
intervalo
en
el
eje
horizontal
para
enfatizar
las
diferencias
en
la
región
de
incremento.
38
Algunos
autores
presentan
sus
resultados
en
relación
con
sus
simulaciones
utilizando
métodos
MC
(Ding 2002).
En
la
figura
Figura
4‐4
comparamos
nuestros
datos
con
la
simulación
de
depósito
de
dosis
en
profundidad
reportada
por
Abdel‐Raman
y
colaboradores
(Abdel-Rahman et al. 2005),
las
condiciones
de
la
simulación
descritas
son
similares
a
las
de
nuestro
experimento.
Los
valores
calculados
con
nuestra
simulación
presentan
un
buen
acuerdo
con
los
del
autor
referido
(±1%).
Figura
4‐4
Cálculos
de
depósito
de
dosis
en
profundidad.
Los
datos
en
este
estudio
se
comparan
con
los
de
las
simulaciones
reportadas
por
Abdel‐Rahman
y
colaboradores
(Abdel‐Rahman
et
al.
2005)
En
base
a
estos
resultados,
concluimos
que
nuestra
simulación
representa
estadísticamente
el
arreglo
experimental,
por
lo
que
el
cálculo
de
depósito
de
dosis
en
profundidad
es
correcto.
Otra
función
dosimétrica
que
analizamos
es
la
de
la
razón
fuera
del
eje
central
(OAR).
Para
ello
comparamos
los
valores
medidos
y
calculados
de
perfiles
para
un
campo
abierto
de
intensidad
uniforme
de
9.8
cm
x
9.8
cm
y
en
diferentes
profundidades:
1.4,
5
y
10
cm,
seleccionadas
a
partir
de
valores
estándar
utilizados
en
el
comisionamiento
de
una
fuente
de
radiación
externa
para
uso
clínico.
En
la
Figura
4‐5
Comparación
de
perfiles
de
dosis
entre
medidas
hechas
con
cámara
de
ionización
(línea
punteada)
y
cálculos
MC
(símbolos)
para
tres
profundidades
en
agua
y
una
distancia
fuente‐superficie
de
100
cm
con
un
campo
abierto
de
9.8
cm
x
9.8
cm.
se
muestra
el
resultado
de
esta
comparación
de
perfiles
de
dosis.
Podemos
observar
que
los
perfiles
de
dosis
calculados
a
las
tres
profundidades
se
empatan
a
los
resultados
de
las
medidas,
tanto
en
la
región
mas
cercana
39
al
eje
central
del
haz
como
en
el
borde
del
campo
de
radiación
(penumbra).
En
la
Tabla
4‐1
se
muestran
las
diferencias
promedio
y
máxima
para
cada
profundidad.
Figura
4‐5
Comparación
de
perfiles
de
dosis
entre
medidas
hechas
con
cámara
de
ionización
(línea
punteada)
y
cálculos
MC
(símbolos)
para
tres
profundidades
en
agua
y
una
distancia
fuente‐superficie
de
100
cm
con
un
campo
abierto
de
9.8
cm
x
9.8
cm.
Δ
(Perfil
medido
vs.
calculado)
(%)
Promedio
Máxima
10
cm
5
cm
1.4
cm
0.97
1.98
0.85
2.30
0.76
1.85
Tabla
4‐1
Resultados
de
las
comparaciones
entre
los
perfiles
de
dosis
medidos
y
calculados
para
tres
diferentes
profundidades.
Las
diferencias
se
expresan
en
pocentajes
promedio
y
máxima.
La
serie
de
resultados
presentados
son
suficientemente
buenos
como
para
continuar
con
la
implementación
de
las
modificaciones
necesarias
en
la
geometría
del
maniquí
para
simular
el
modelo
para
la
irradiación
del
cultivo
celular.
4.1 Calibración
de
la
película
radiográfica
En
la
Figura
4‐6
Curva
sensitométrica
para
película
radiográfica
EDR2
irradiada
con
un
haz
de
fotones
de
6
MV
con
un
tamaño
de
campo
de
3
cm
x
3
cm.
La
línea
punteada
es
el
resultado
del
ajuste
descrito
en
esta
sección
utilizando
el
modelo
de
doble‐golpe
de
Zhu
y
colaboradores
(Zhu, et al., 2003).se
muestra
la
curva
sensitométrica
para
la
película
EDR2,
esta
curva
se
obtuvo
con
el
arreglo
experimental
descrito
en
la
sección
3.2.
El
ajuste
se
realiza
utilizando
la
propuesta
de
doble
golpe
descrita
por
Zhu
y
colaboradores
(Zhu, et
al., 2003).
La
ecuación
utilizada
para
el
ajuste
tiene
la
forma:
40
DO
=
DO1,max[1‐e‐α1.D(1+α1D)]+
DO2,max[1‐e‐α2.D(1+α2D)]
Ec.
4‐1
Los
parámetros
del
ajuste
(R=9995)
de
la
curva
de
calibración
obtenida
son:
DO1,max
3.3599
±
0.0281
α1
0.0065
±
0.0001
DO2,max
0.1688
±
0.0185
α2
0.1335
±
0.1098
En
el
ajuste
es
posible
observar
el
buen
acuerdo
que
mantiene
con
los
datos
experimentales
incluso
en
la
región
de
dosis
menores
a
100
cGy;
este
acuerdo
fue
posible
gracias
a
la
forma
de
la
ecuación
propuesta
por
Zhu
y
colaboradores,
una
vez
que
antes
de
eso,
el
modelo
utilizado
era
el
de
golpe‐simple
y
con
él,
la
predicción
del
modelo
subestimaba
los
resultados
que
se
observaban
experimentalmente.
Figura
4‐6
Curva
sensitométrica
para
película
radiográfica
EDR2
irradiada
con
un
haz
de
fotones
de
6
MV
con
un
tamaño
de
campo
de
3
cm
x
3
cm.
La
línea
punteada
es
el
resultado
del
ajuste
descrito
en
esta
sección
utilizando
el
modelo
de
doble‐golpe
de
Zhu
y
colaboradores
(Zhu, et al., 2003).
4.2 Dosis
en
la
región
de
incremento
con
película
radiográfica
En
la
Figura
4‐7
se
muestra
el
resultado
de
la
dosis
medida
con
película
radiográfica
en
la
región
de
incremento
comparado
con
lo
que
arroja
la
simulación
Monte
Carlo
que
realizamos
del
arreglo
experimental.
La
normalización
del
cálculo
se
hizo
utilizando
la
dosis
medida
con
película
radiográfica
a
una
profundidad
de
3.47
cm.
Los
resultados
para
41
las
profundidades
efectivas
a
las
que
se
encontraba
la
película
radiográfica
se
muestran
en
la
Tabla
4‐2.
Profundidad
(cm)
0.035
0.135
0.205
0.375
0.670
0.945
1.75
Dosis
medida
Película
radiográfica
(cGy)
79
111
142
171
206
222
221
Dosis
calculada
MC
(cGy)
53.00
96.31
130.58
167.38
209.68
219.56
225.42
Diferencias
(%)
33.00
13.23
8.04
2.11
‐1.78
1.09
‐2.00
Tabla
4‐2
Comparación
de
dosis
en
profundidad
entre
película
radiográfica
EDR2
y
cálculos
MC
para
la
estimación
de
dosis
en
la
región
de
incremento.
Observamos
diferencias
importantes
en
profundidades
de
0.205
cm
y
menores,
mientras
que
para
profundidades
mayores
las
diferencias
son
menores
que
el
3%,
con
esto,
podemos
considerar
el
uso
de
este
dosímetro
en
la
estimación
de
dosis
en
la
región
de
incremento
para
profundidades
mayores
o
iguales
que
0.375
cm
sin
requerir
de
factor
de
corrección
alguno.
Con
este
resultado
se
hace
posible
el
uso
de
película
radiográfica
Kodak‐EDR2
para
evaluar
el
depósito
de
dosis
en
las
condiciones
que
nos
interesan
para
su
aplicación
en
cultivos
celulares
que
presenten
las
condiciones
experimentales
descritas
en
este
trabajo.
Figura
4‐7
Comparación
de
dosis
en
profundidad
en
la
región
de
incremento
para
un
haz
de
rayos
X
de
6
MV
entre
medidas
hechas
con
película
radiográfica
(círculos
blancos)
y
cálculos
MC
(círculos
negros)
para
una
irradiación
con
un
campo
abierto
de
3
cm
x
3
cm.
42
4.3 Irradiación
del
cultivo
celular
En
la
Figura
4‐8
presentamos
la
dosis
en
profundidad
calculada
para
el
arreglo
experimental
descrito
en
la
sección
3.1.2.
Los
datos
corresponden
a
los
resultados
obtenidos
a
lo
largo
del
eje
central.
Los
voxeles
para
el
registro
de
la
dosis
en
la
región
de
interés
se
definieron
de
1
mm
x
1
mm
x
1
mm.
Observamos
una
curva
de
incremento
dentro
de
los
primeros
4
mm
por
debajo
de
la
superficie
del
cultivo
celular;
después,
se
muestra
la
presencia
de
las
siguientes
capas,
correspondientes
a
dos
medios
distintos:
1.5
mm
de
poliestireno
y
1.5
mm
de
aire
entre
el
fondo
del
frasco
de
cultivo
y
la
superficie
de
los
bloques
de
PMMA
colocados
como
material
para
retrodispersión.
Entre
la
capa
de
1
mm
de
medio
de
cultivo
en
el
fondo
del
frasco
y
el
poliestireno
de
la
base
debajo
de
la
anterior,
vemos
un
cambio
en
el
gradiente
del
depósito
de
dosis
en
profundidad.
Una
vez
que
la
capa
de
aire
se
alcanza,
la
curva
presenta
disminución
importante.
Superada
la
presencia
del
aire,
se
genera
de
nuevo,
una
curva
de
incremento
en
el
depósito
de
dosis
en
profundidad,
ahora
en
las
placas
de
PMMA,
hasta
alcanzar
la
profundidad
de
depósito
máximo
aproximadamente
a
1
cm
de
la
superficie
del
plástico
de
retrodispersión,
para
luego
disminuir
de
manera
consistente.
Figura
4‐8
Distribución
de
dosis
en
profundidad
en
regiones
específicas
localizadas
a
lo
largo
del
eje
central
en
el
modelo
para
irradiación
de
cultivos
celulares
con
campos
abiertos.
La
profundidad
a
la
que
se
midió
la
dosis
de
referencia
que
nos
permite
asignar
los
valores
de
dosis
absoluta
en
el
eje
vertical
se
fijó
en
6.8
cm
por
debajo
de
la
superficie
del
medio
de
cultivo
(0.7
cm
corresponden
a
valores
en
profundidad
dentro
del
frasco
de
cultivo
43
agregándose
0.15
cm
de
aire
y
6.1
cm
a
partir
de
la
superficie
del
PMMA
sobre
la
cámara
de
ionización).
Este
arreglo
nos
permitió
determinar
la
dosis
en
la
profundidad
de
interés,
esto
es,
en
la
capa
de
1
mm
sobre
el
fondo
del
frasco
de
cultivo,
donde
se
encuentra
la
superficie
de
cultivo
celular:
0.877
Gy/100
UM
±
2%.
4.4 Irradiación
de
la
línea
celular:
fracción
de
sobrevida
La
figura
Figura
4‐9
muestra
la
curva
de
sobrevida
para
la
línea
celular
de
glioblastoma
multiforme
U373MA
como
función
de
la
dosis
absorbida.
Figura
4‐9
Fracción
de
sobrevida
de
glioblastoma
multiforme
U373MA
irradiados
en
un
intervalo
de
0
a
14
Gy.
Cada
punto
corresponde
al
promedio
del
experimento
por
triplicado.
En
esta
curva
es
posible
apreciar
en
la
región
de
dosis
absorbida
por
debajo
de
los
2
Gy
(Figura
4‐10)
un
patrón
de
hiper‐radiosensibilidad
a
bajas
dosis.
En
la
Figura
4‐11
presentamos
una
comparación
con
dos
curvas
de
sobrevida
reportadas
para
líneas
celulares
de
glioblastoma
multiforme:
U373MA
y
SNB‐75
(Badie et al. 1999,
Ning y Knox 2004);
estas
curvas
dosis‐respuesta
se
obtuvieron
utilizando
un
irradiador
de
137
Cs
con
una
tasa
de
dosis
de
5.94
Gy/min.
Observamos
un
excelente
acuerdo
con
nuestros
resultados
y
los
reportados
por
estos
autores,
con
diferencias
menores
al
10%.
Es
importante
resaltar
que
los
resultados
obtenidos
presentan
este
buen
acuerdo
a
pesar
de
las
diferencias
en
las
técnicas
de
irradiación.
44
Figura
4‐10
Fracción
de
sobrevida
para
la
línea
celular
U373MA
de
glioblastoma
multiforme
irradiada
con
un
haz
de
fotones
de
6
MV.
Se
muestra
el
intervalo
de
0
a
6
Gy.
A
dosis
por
debajo
de
2
Gy
se
observa
un
patrón
de
hiper‐
radiosensibilidad.
La
dosis
media
de
inactivación
para
la
línea
celular
utilizada
en
este
estudio
fue
de
2.2
Gy.
Figura
4‐11
Fracción
de
sobrevida
como
función
de
la
dosis
absorbida
en
cultivos
celulares
de
glioblastoma
multiforme
humano.
Los
cuadros
negros
corresponden
a
los
resultados
de
nuestro
experimento;
en
círculos
y
137
triángulos
se
muestran
los
datos
de
dos
autores
utilizando
un
irradiador
de
Cs
(Badie
et
al.
1999,
Ning
y
Knox.
2004).
45
5 Resultados
de
la
irradiación
con
campos
de
intensidad
modulada
Los
resultados
de
la
irradiación
con
los
campos
de
intensidad
modulada
en
un
arreglo
de
3
x
3
campos
de
intensidad
uniforme
dentro
de
un
tamaño
de
campo
total
de
9.8
cm
x
9.8
cm
actualmente
se
encuentran
en
análisis.
46
6 Conclusiones
Los
resultados
del
cálculo
MC
en
el
medio
homogéneo
comparados
con
mediciones
en
profundidades
más
allá
de
la
región
de
incremento
fue
validada,
permitiéndonos
extender
su
aplicación
a
la
geometría
de
irradiación
del
frasco
de
cultivo
para
proliferación
en
placa,
donde
encontramos
un
problema
dosimétrico
experimental.
La
dosis
absorbida,
considerando
diferentes
capas
de
materiales
(incluyendo
capas
de
aire)
y
mas
específicamente
la
relacionada
con
la
región
de
incremento,
se
estimó
satisfactoriamente.
Este
método
de
determinación
de
dosis
supone
que
todos
los
argumentos
considerados
en
el
protocolo
internacionale
de
calibración
dosimétrica
IAEA
TRS‐277,
basado
en
la
absorción
de
dosis
en
agua,
son
razonables.
En
este
trabajo
hemos
presentado
un
modelo
de
irradiación
para
cultivos
celulares
que
reproduce
las
condiciones
en
las
que
se
mantienen
las
células
dentro
de
los
frascos
de
cultivo.
El
modelo
incluye
la
simulación
del
transporte
de
radiación
utilizando
un
haz
de
rayos
X
generado
por
un
acelerador
lineal
de
6
MV.
Este
haz,
con
incidencia
normal
sobre
el
frasco
de
cultivo,
genera
condiciones
fuera
de
equilibrio
electrónico
en
el
volumen
de
interés,
de
tal
manera
que
el
uso
de
métodos
dosimétricos
convencionales
es
inapropiado.
Bajo
tales
condiciones
experimentales,
este
método
nos
permite
determinar
la
dosis
absorbida
en
la
región
en
que
proliferan
las
células
sobre
la
base
del
frasco
de
cultivo.
Fue
posible
medir
la
dosis
con
película
radiográfica
EDR2
en
la
región
de
incremento
para
un
haz
de
megavoltaje
dentro
del
3%
de
diferencia
respecto
a
cálculo
MC
para
profundidades
mayores
o
iguales
a
0.375
cm.
La
reproducibilidad
de
la
preparación
de
la
línea
celular
se
estudió
con
el
grupo
control
(desviación
estándar
de
6%).
Todos
los
frascos
irradiados,
así
como
los
controles,
contenían
células
de
la
misma
suspensión.
El
grupo
control
y
los
frascos
por
ser
irradiados
se
tomaron
del
área
de
laboratorio
y
se
llevaron
a
la
unidad
de
irradiación;
las
células
se
mantuvieron
a
temperatura
ambiente
el
mismo
periodo
de
tiempo.
La
eficiencia
de
proliferación
fue
de
65%,
y
la
dosis
media
de
inactivación
para
esta
línea
celular
se
estimó
en
2.2
Gy.
Este
resultado
está
en
excelente
acuerdo
con
lo
que
reportan
otros
autores
[3].
El
modelo
de
irradiación
es
fácil
de
montar
y
brinda
buen
control
de
la
dosis
absorbida
(precisión
total
estimada
2%),
por
lo
que
fue
posible
obtener
una
curva
de
dosis‐
respuesta
de
la
línea
celular
de
GBM
humano
U373MA,
la
cual
es
comparable
con
los
resultados
obtenidos
en
otros
ensayos
para
estudiar
la
radiosensibilidad
de
líneas
47
celulares
similares.
La
dosis
media
de
inactivación
estimada
para
esta
línea
celular
fue
de
2.2
Gy.
48
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