NUEVO ENFOQUE EN LA PREVENCIÓN DEL C.C.: CRIBADO

NUEVO ENFOQUE EN LA PREVENCIÓN DEL C.C.: CRIBADO PRIMARIO
Dr. Juan Carlos Martínez Escoriza. Jefe del Servicio de Ginecología. Hospital
General de Alicante.
Introducción
Hay una realidad, entre otras, que está presente todos los días en los centros
asistenciales y que está relacionada con la enfermedad del tracto genital femenino VPH
dependiente: seguimos diagnosticando cánceres de cuello uterino y sus lesiones
precursoras en mujeres que presumiblemente podrían haber
acudido a los servicios sanitarios de nuestro entorno con más
antelación. Precisan, obviamente, de una atención directa e
inmediata. Y eso nos preocupa. Y nos preocupa porque son
procesos que consumen cada vez más recursos y porque,
estamos convencidos, tienen forma de ser prevenidos.
Los cánceres clínicos de cuello uterino significan, de algún
modo, un fracaso ya que éstos se consideran la
consecuencia extraña de una infección por el VPH que,
Dr. J.C. Martínez Escoriza
sabemos, es muy frecuente. Algo se ha hecho mal cuando en
2012 todavía encontramos casos de cáncer invasor de difícil solución en mujeres con
relativa fácil accesibilidad a los sistemas sanitarios de nuestro entorno.
La mayoría de las infecciones por el virus VPH tienen consecuencias benignas, o no
las tienen, ya que la inmunidad del individuo es suficiente como para vencer esta
agresión. Sólo el 3 % de las infectadas pueden llegar a tener lesión precancerosa o
cáncer y eso dependerá de su estado inmunitario y de que esa mujer reciba, o no,
estrategias preventivas que aborten el proceso de progresión de la lesión inicial.
Creemos saber la historia natural del cáncer de cuello uterino. Ciertamente conocemos
los factores de riesgo de adquisición de una infección que se sabe es muy frecuente
pero que se elimina con suma facilidad por el sistema inmune del individuo infectado.
Hay, no obstante, un elemento bien definido que caracteriza a la historia natural de la
enfermedad: la persistencia de la infección es clave para que se desarrolle la lesión
histológica. No se conocen todos los mecanismos que determinan esa persistencia pero
lo cierto es que cuando la infección del VPH persiste, aparecen las lesiones histológicas
precursoras de la neoplasia (CIN 2-3)
Desgraciadamente los factores de riesgo para persistencia se conocen sólo
parcialmente (largo uso de AHO, tabaco, multiparidad y, lo más importante, el genotipo
viral que se concreta en el 16, 18, 31, 33, 45 y poco más; con gran diferencia entre el 16
y el resto de los citados). Es decir, que tener una infección por virus 16 sobre todo (o 18
o 45) es muy distinto a tenerla por otros tipos llamados de bajo o intermedio riesgo.
Además, en la historia natural de la infección se conocen unos factores llamados de
invasión, conocidos de forma incompleta (antígeno HLA, etc.) que pudieran explicar, de
conocerlos bien, los comportamientos tan sorprendentes que vemos en algunas
pacientes.
En ese sentido, por poner un ejemplo, Marck Schiffman en 2013 (1) definió
precisamente la prevalencia observada en su material de los distintos tipos virales.
Encontró que en los CIN 3, más del 80 % de tienen su origen en el VPH 16, 18 y 31.
Cuando busquemos pruebas de prevención tendremos que elegir aquellas que detecten
marcadores de enfermedad y no otros.
Experiencia local en materia de carga de enfermedad
En el HGU de Alicante hemos atendido 252 cánceres de cuello uterino, 68 de vulva y
17 de vagina en los últimos 20 años. Ciertamente poca cosa si se considera que en el
mismo tiempo se han atendido 2.954 casos de cáncer de mama; sin embargo, ese
argumento no minimiza ni reduce la importancia de las lesiones VPH-dependientes por
dos razones primordiales: actualmente la enfermedad VPH-dependiente consume
muchos recursos sanitarios y, además, es, de alguna manera, un fracaso ya que son
entidades que son prevenibles. Tener la posibilidad de evitar un cáncer en una mujer y
no poner en marcha los mecanismos para hacerlo, es un fracaso de todos los que nos
dedicamos a la salud de las mismas.
Se dijo que se trata de una patología que consume recursos. Efectivamente, además
de la atención al cáncer ya instaurado, realizar más de 700 colposcopias por año, con
entre 60-70 conizaciones anuales, son suficientes indicadores de un consumo de
recursos que se resumen en la necesidad de disponer de una consulta para la patología
del TGI de lunes a viernes todas las semanas. Se hacen alrededor de 10.000 citologías,
siendo un 3,32 % de ellas anómalas (0,80 % ASCUS, 2,52 % L-SIL y H-SIL, etc.) y se
solicitan, entre otras, más de mil pruebas VPH. Creo que son suficientes argumentos
como para poder confirmar que no es baladí la cuestión de la patología del TGI.
> 10.000 citologías por año
– 3,32% >/= ASCUS
> 1.000 pruebas VPH CH2
768 colposcopias
60-70 conizaciones
11-15 biopsias vulva
Cirugía ambulatoria
Instrumental adecuado
252 cánceres de cuello
en 20 años
68 cánceres de vulva
17 cánceres de vejiga
Consulta diaria
Médicos
Enfermeras
Quirófanos
Por otro lado, también se dijo, se trata de una enfermedad en principio prevenible.
Desde 1925 con Hinssellman y desde 1943 con Papanicolaou se ha hecho mucho por
establecer estrategias preventivas de esta enfermedad. En muchos países como
Finlandia o la Columbia Británica con programas de cribado poblacional basados en la
citología se ha conseguido reducir altamente la tasa de incidencia del cáncer cervical y
su mortalidad. Naturalmente que en España, donde el cribado no ha sido poblacional,
también hemos presenciado una reducción clara de la tasa de incidencia de este cáncer
probablemente por el cribado oportunista que aquí se realiza pero, más que por ello, ha
sido por la mejora de las condiciones socioeconómicas de la población española.
En cualquier caso la citología, allí donde se ha utilizado como método de prevención
secundaria, se ha mostrado como un método eficaz y llega a excelente cuando se ha
usado en programas de cribados poblaciones; sin embargo, en los últimos 15 años,
cuando se ha podido analizar su papel de forma más detallada, se ha podido comprobar
que como método tiene unas importantes limitaciones: los resultados dependen de la
toma, su interpretación es subjetiva, la lectura es monótona, principalmente la
sensibilidad reducida genera falsos negativos, la variabilidad entre observadores, detecta
mal las lesiones glandulares y en el contexto del cribado oportunista muestra serias
dificultades para una buena cobertura que, por otra parte, no es equitativa porque repite
pruebas a quienes se hacen cribado y deja a subpoblaciones sin cribado, amén de los
costes a que da lugar con exploraciones que en los últimos años se han disparado tal y
como acredita el documento oficial del Ministerio de Sanidad de 2013 (2).
La aparición del VPH y su transcendencia en los planes de prevención
Apenas hace 35 años de la confirmación de la relación entre la infección por VPH y el
desarrollo del cáncer de cérvix y sus lesiones precursoras. Dicha confirmación científica
ha dado lugar a una serie de hitos como la entrega del Premio Nóbel en 2008 a su
principal mentor, el Prof. Zur Haüsen y el desarrollo de nuevos métodos diagnósticos
(técnicas de detección del VPH), la vacunación frente al VPH y la imparable tendencia a
modificar los planes de cribado.
Como citaba la Dra. Carozzi (3), ya en 2.005 el manual para la prevención del IARC
afirmaba que los programas de cribado bien organizados y utilizando la citología como
método podrían reducir hasta el 80 % de los cánceres de cuello uterino. En 2012 se
puede afirmar que hay pruebas científicas suficientes como para poder decir que con
Test Validados y en el contexto de Protocolos y Programas adecuados de cribado, los
test VPH son más efectivos que la citología para reducir la tasa de incidencia del cáncer
cervical. Y esta afirmación nace de las múltiples publicaciones que en este sentido han
ido surgiendo a partir de las iniciales de Cuzick de 1.995 (4) y Ronco (5) donde
demostraban que en un alto tanto por ciento de citologías podría descubrirse infección
por VPH altamente de riesgo y, lo que es peor, hasta un 44 % de CIN 2 no detectados
por la citología sí se detectaban con el test VPH en cuanto que éste definía la presencia
de virus tales como el 16, 18, 31 y 33.
En 1.999 se publicó (4) una serie de más de 3.000 mujeres cribadas con doble test
(citología y test VPH) concluyendo que la sensibilidad para CIN 2+ era del 95 % y que
cuando ambos eran negativos el riesgo de CIN 2+ era menos de 1/1000 lo que le
confiere a esta estrategia un alto valor predictivo negativo (VPN). El Test VPH de Hc2,
que es con el que se realizó el estudio, se mostraba con rangos de sensibilidad entre el
84,9-100 % y un VPN muy alto del 97 % mientras que la citología le superaba en
especificidad siendo del 93,5 % frente al 89,3 % del Test VPH. Esa relativa baja
especificidad se mejora conforme el test es aplicado a mujeres más mayores, desde
luego mayores de 30 años.
Tan es así que desde 2002 fueron muchas las sociedades científicas que incluyeron en
sus protocolos la realización del test VPH al cribado, asociándolo, eso sí, al la citología,
comenzándolo a los 30 o 35 años y aprovechándose de su alto VPN para establecer
intervalos de entre 3-5 años para los controles.
Como confirmación de ese papel selectivo del test VPH sirva el artículo de Arbyn et al
(2012) (6) donde tras recoger series de mujeres con citología negativa y test VPH
negativo, se repitió al tiempo un test VPH y a otro grupo una citología. El Grupo del Test
VPH detectó una mayor tasa de CIN 3 y cáncer cervical que el grupo de la citología.
En definitiva, los datos de J Cuzick presentados en el Eurogin de 2007 (7) mostraron
contundentemente esa mayor sensibilidad que de la citología para detección de CIN 2+
y, sin embargo, una menor especificidad que la citología.
Test HPV
Citología
Sensibilidad
96%
53%
Especificidad
92%
97%
Esa baja especificidad, que mejora con la edad de la paciente, debe ser compensada
mediante test de triage (selección) como pueden ser la citología, el genotipado o el test
Dual de p16/Ki67. De ahí el concepto de cribado primario con test VPH y secundario con
citología.
Como corolario de toda esta reflexión sobre el rol del test VPH frente a la citología se
presenta el artículo publicado en Lancet en 2013 relativo al seguimiento de cuatro
ensayos aleatorizados en Europa y firmado por G. Ronco (8) y que concluye que el
cribado basado en el Test VPH aporta entre un 60-70 % de más protección frente al
cáncer cervical que los programas basados en la citología.
Así que todo lo escrito hasta ahora se puede resumir en lo siguiente:
1. La patología del tracto genital inferior no es una entelequia y aunque la tasa de
cáncer cervical sea baja, son muchos los recursos sanitarios implicados en el
control y tratamiento de las lesiones precursoras.
2. Además, se trata de una enfermedad con una gran implicación y afectación
psicológica.
3. Las consecuencias del tratamiento no están exentas de repercusiones a medio
plazo en las mujeres.
4. Es muy importante la organización de estructuras para afrontar un buen esquema
preventivo.
5. Es una enfermedad muy prevenible, con prevención primaria y secundaria. Esta
prevención secundaria es la que debe tener en consideración la inclusión o no del
test VPH.
PREVENCIÓN ORGANIZADA
PREVENCIÓN 1ª
F .RIESGO
Familia
Educadores
Valores
VACUNACIÓN
PREVENCIÓN 2ª
CRIBADO CITOLOGICO
LO HECHO
LO DESEABLE
CRIBADO CITOLOGICO
¿VPH?
LO HECHO
LO DESEABLE
¿Qué hemos estado haciendo hasta ahora en España?
Aunque en 2002 se publicó un Documento de Consenso por parte de nuestra SEGO,
no fue hasta 2006 en que se publica en Progresos lo que ha venido a ser el principal
documento sobre la conducta en materia de prevención del cáncer cervical en nuestro
País (Puig-Tintoré, 2006) (9). Entonces ya se incluyó en el algoritmo de prevención la
inclusión de la Prueba VPH en mayores de 35 años siempre que hubiese disponibilidad.
Se trataba de un acuerdo de mínimos dejando abierta la puerta a aquellos centros o
regiones donde la Prueba no era accesible. Nosotros utilizábamos ya desde años atrás
la Captura de Híbridos (CH2 Qiagen) que nos permitía adaptarnos perfectamente a esos
algoritmos. En 2010, J.Cortés et al., (10) publicó otro documento en Progresos donde el
llamado Co-Test se proponía sistemático pero a partir de los 30 años de edad. El
razonamiento es que, ciertamente, por debajo de los 30 años, 9 de cada 10 infecciones
(o contaminaciones?) serán resueltas por la propia inmunidad, espontáneamente.
Es después de los 30 años cuando nos encontramos con los casos de riesgo de
persistencia y por eso es bueno incluir test que tengan una alta sensibilidad como lo fue
el Test Hc2 de Qiagen, con un 95,7 % de sensibilidad y un VPN cercano al 100 % en 5
años. Además, Cortés et al (10) rebaja la edad para hacer selección en los ASCUS (de
25 a 21 años) y resuelve el dilema de qué hacer con una Citología negativa y Prueba
VPH AR + proponiendo en segunda línea el genotipado para si éste muestra 16 y/o 18,
remitir directamente a colposcopia. En nuestro Servicio, tras la CH2, si la citología era
negativa (o si la discordancia se perpetuaba en varios controles) se recurría a la petición
de un genotipado por técnicas basadas en ácidos nucleícos de Genómica que nos
resolvía el tema.
En la Comunidad Valenciana ya se dispuso de planes oficiales para organizar la
prevención desde 1995 pasando por 2004 y modificándoles en 2007 donde apareció, por
primera vez, la inclusión de la toma de prueba de VPH en cribado, junto a la citología, en
mujeres mayores de 35 años y “si existe disponibilidad”.
La prueba VPH (CH2) se ha utilizado en nuestro entorno desde un punto de vista
teórico en los siguientes supuestos:
-
Análisis de los ASCUS en mujeres mayores de 25 años (21 desde 2010)
Análisis de los L-SIL en mujeres mayores de 50 años
Seguimiento de los CIN 1 seleccionados, en general con seguimiento y sin tratar
(muy propio de nuestra forma de actuar que es muy conservadora).
En seguimiento de casos tratados (conizaciones,..) y
En cribado, si disponible, por encima de los 35 años.
Pero lo real ha sido que en estos años, fuera ya del entorno de nuestro Servicio, ha
habido una verdadera anarquía: con la misma frivolidad se hacía una prueba VPH a una
joven de 19 años por un ASCUS que se le tomaba una muestra a otra en la que se
acababa de diagnosticar un cáncer clínico. No ha sido raro, en años pasados, atender
en urgencias jóvenes con informes de tipado viral alarmadas por el riesgo a padecer un
cáncer.
Esta situación demuestra una cierta ligereza de muchos médicos que demuestra el
desconocimiento de unos protocolos básicos y perfectamente accesibles, la
desinformación que generan las redes sociales e internet y también, porqué no decirlo, el
afán de la industria porque el uso de estas pruebas fuese indiscriminado y generalizado.
Además, fueron surgiendo cada vez más métodos, cada uno con su sensibilidad y
especificidad que colaboraban en esta ceremonia de la confusión.
Desde las Sociedades Científicas teníamos tanta preocupación por esta situación
caótica que, liderados por el Dr. Cortés (11), se planteó una encuesta para saber algo
más sobre esa sospecha de un uso poco ortodoxo de la prueba VPH, y así poner en
números lo que para todos era una evidencia. Los resultados de la encuesta no son muy
rotundos dado que no hubo una cantidad significativa de médicos que respondieran
pero, de los que respondieron (141 ginecólogos), se pudo constatar la gran dispersión
sospechada en la estrategia de
uso ante, por ejemplo, una
citología negativa y una prueba
VPH +AR. Por cierto que el
único aspecto que la encuesta
mostró como más sólido fue la
importante unanimidad en el
uso de la CH2 Qiagen (único
método avalado por la FDA en
aquellos momentos) situado en
el 44,6 % de los encuestados,
habiendo luego una gran diáspora en el resto de métodos.
La conclusión de este apartado es que durante estos años atrás ha habido una gran
dispersión en la gestión de la enfermedad cervical por no recurrir a protocolos sencillos
como los publicados en Progresos de Obstetricia y Ginecología, y una verdadera
ceremonia de la confusión en las indicaciones de uso de las Pruebas VPH que, una de
cada 2, era la CH2 Qiagen.
Futuro inmediato
Hay muchísimos artículos publicados que definen perfectamente cuál debe ser el
camino en estos próximos años. No caben ya excusas. Los protocolos están al alcance
de todos y hay multitud de estudios que confieren a la prueba VPH una mayor eficiencia
para detectar lesión cervical que a la citología, la mayoría realizados con el Hc2 de
Qiagen (12) (estudio FOCAL) o bien PCR como el POBASCAM (13)
Anttila y colaboradores (14), publicaron el 2010 un demoledor artículo sobre el papel
de la Prueba VPH como cribado primario. Se trató de un ensayo con 58.076 mujeres
donde claramente se demuestra una mayor detección de CIN 3 que con la citología sola.
El mismo tema fue abordado en un artículo del BMJ en 2012 por Leionen MK et al (2012)
(15) donde reconoce que aunque se detectan más lesiones CIN 2+ con prueba VPH
(Hc2 Qiagen) que con citología en los grupos de más de 35 años, los resultados deben
ser tomados con cuidado puesto que el cribado en el que se basan los resultados es un
cribado oportunista (en Finlandia).
En ese sentido, la Dra. Carozzi (3) presentó recientemente en La Coruña un algoritmo
de trabajo con cribado primario con VPH donde ya nos llama la atención del tema crucial:
Un Cribado con Prueba VPH primaria es totalmente dependiente de aspectos como,
primero, ser un cribado organizado, perfectamente diseñado y, segundo, de que se
disponga de un Test para VPH AR perfectamente validado en la clínica (con validación
clínica que no analítica como luego explicaré). Y como botón de muestra nos expuso la
distribución de los Test usados en Italia en el nuevo proyecto que para cribado están
proponiendo.
Y si nos vamos a Holanda vemos que, partiendo del conocido supuesto de que por
encima de los 30 años sólo el 10-15 % de las mujeres son VPH AR+ y dados el resto de
argumentos hasta ahora expuestos, han propuesto un programa de cribado poblacional
con Test VPH primario y triage con citología, con controles a los 30-35-40-50 y 60 años.
Antes de los 30 años se realizarían controles convencionales cada 3 años desde los 21
años. Franco publicó en 2011 el protocolo base que se propuso en Holanda (16). Se
dispone de varios estudios que confirman que la citología es el método más eficiente
para hacer selección de los casos en que el Test resulte positivo ya que para CIN 3+
presenta un 95,1 % de VPN derivando a colposcopia 1,09 % de los casos. Con fecha
octubre de 2013 en Holanda no se ha llegado todavía al consenso de cuándo iniciar el
programa y, ni siquiera, qué método de prueba VPH se utilizará.
En 2012 (22) las distintas sociedades científicas (17) (18) de USA acordaron actualizar
el programa de cribado a la vista de las novedades que sobre el test VPH se estaban
publicando. Se han modificado varios criterios pero lo más destacable es que el cribado
no consideran debe iniciarse antes de los 21 años. Que entre los 21 y 30 se realice
mediante citologías y que a partir de los 30 años se realice cada 5 años con doble test
(VPH y citología). Y el protocolo, además, ayuda a resolver la disyuntiva de los casos
con citología negativa y prueba VPh + AR (o control al año, o genotipado 16-18-45 o
prueba Dual o de mRNAm E6-E7 (18).
Si reunimos todas estas experiencias obtenemos un mensaje claro que es que todas
las iniciativas actuales han optado por introducir la prueba VPH como prueba primaria en
el cribado, con o sin citología. El segundo mensaje que nos deja este cambio de
estrategia es el debate no resuelto de qué test VPH elegir:
El estudio preliminar que en Holanda se ha realizado para establecer un nuevo
programa de prevención parte de unos supuestos que todos debemos tener presentes:
-
-
-
-
-
Los métodos de prevención que sean utilizados en un programa de prevención de
cáncer de cuello deben ser aquellos que nos detecten la lesión preinvasora, es
decir, CIN 2+.
Por lo tanto, si se propone, como así parece, la prueba VPH como test primario, a
ésta se le debe pedir que detecte precozmente y fiablemente el CIN 2-3. En
efecto, hay demostración de que una prueba positiva VPH es más predictiva de
un CIN 2+ en un seguimiento posterior de la mujer que una citología anormal.
Del mismo modo, se ha vito que una prueba VPH negativa es una prueba que
nos dice que será extremadamente bajo el riesgo de tener o desarrollar CIN 2+
(elevado VPN).
La principal desventaja de las pruebas VPH, en cribado, es su baja especificidad
especialmente en mujeres menores de 30 años. Por eso está desaconsejado por
debajo de este grupo de edad ya que aparece un serio riesgo de sobre-estudio
en las VPH positivas, sobre-diagnóstico y sobre-tratamiento.
Ante todo ello es preciso establecer nuevos protocolos para las mujeres VPH
positivas de cara a evitar el exceso de colposcopias y el sobre-tratamiento de
lesiones regresivas (como lo son la mayoría) (19).
En julio de 2013 el Consejo Interterritorial de Sanidad de nuestro país aceptó proponer
estrategias comunes para todas las comunidades en
materia de prevención del cáncer colorrectal, el de mama y
el de cérvix. Encargó a las Sociedades Científicas que
elaborasen propuestas para que el modelo fuese lo más
actual y consensuado posible. El 28 de febrero de 2.014 la
comisión mixta SEGO-AEPCC, junto a otras sociedades
científicas como la SAP, entregó al Ministerio su proyecto
de nuevo programa de cribado para toda España. Aunque
en este momento no es posible detallarlo ya que no está
publicado, sí se puede decir que, como en los anteriores
del resto de Europa, el cribado gira en torno a la prueba
VPH y, siguiendo la normativa de la OMS de 1968,
exigiendo a ésta que sea barata, sencilla de usar, que
tenga sensibilidad y especificidad adecuadas y que
detecte, como se ha dicho, CIN 2-3 (no infecciones).
PERO, ¿QUÉ TEST VPH ELEGIR?
Antes hay que recordar que estamos ante una estrategia preventiva y que por lo tanto
no deben ser mayores los efectos de perjuicio que los beneficios que se obtengan.
Además, nuestro interés no es detectar infección sino lesión. Decir a una mujer que tiene
una infección por un Virus VPH puede tener, y tiene, un impacto emocional importante
con connotaciones de ITS o cáncer. Y, si nos fijamos bien, el test VPH no es
precisamente perfecto ya que como se ha dicho tiene menor especificidad que la
citología y no distingue entre infección real y la transitoria. Así que el dilema está servido
y no será fácil elegir un método u otro.
En estos momentos hay más de 140 pruebas de VPH distintas en el mercado y es
necesario sentar bien las bases de cuál de ellas elegir. En el documento Holandés al que
antes hacía referencia (19), se dice que es de crucial importancia que la prueba VPH sea
clínicamente válida y fiable. No interesa una prueba capaz de detectar todas las
presencias de DNA viral sino aquellas que sabemos se asocian a lesión de alto grado.
Esto es lo importante. En realidad el test VPH se convierte en un marcador de lesión
y no un detector de infección.
Se pide que sean sensibles, específicos, con alto VPP y alto VPN. Pero además, que
sean reproducibles y tengan una cierta concordancia entre ellos. Sin embargo,
curiosamente, hay algunos trabajos que han dejado al descubierto que la concordancia
entre test aparentemente adecuados es más que limitada. De hecho, el artículo de
Rebojlj M de enero de 2014 (20) deja en mal sitio la creencia de que cualquier test es
válido. Por un lado la reproducibilidad la deja en mal lugar puesto que con la misma
muestra, pasado un tiempo, sólo Hc2 reedita los resultados. Además, el artículo
demuestra una baja concordancia que obligará a ser muy cautos a la hora de elegir uno
u otro test. Ciertamente las pruebas analizadas detectan un porcentaje parecido de
presencia de virus VPH en las muestras pero resulta que cuando se mira la
concordancia entre los 4 métodos comparados (HC2, CLART, COBAS y APTIMA)
apenas si coinciden en un 29 % de los VPH que se informan. Esta desagradable noticia
hace que debamos ser muy cautos. De hecho, en Holanda, la polémica suscitada no es
si introducir o no el nuevo modelo de cribado sino qué prueba adoptan como más idónea
para el cribado primario (Hc2, PCR, etc.)
Por eso se hace hincapié en que antes de definirse por un test hay que distinguir entre
el test “clínicamente válido” y el “analíticamente válido”. A nosotros nos interesa el
clínicamente válido. Ser analíticamente válido significa tener capacidad de detección o
exclusión de infección VPH AR, incluyendo infecciones transitorias que clínicamente son
irrelevantes. La validez clínica en cambio significa que el test es capaz de detectar
infecciones VPH AR que han tenido, o tendrán, relación con un CIN 2+. El objetivo del
cribado no es detectar cualquier simple infección VPH AR sino detectar anormalidades
relevantes como CIN 2+.
Son requisitos planteados por la comisión holandesa (19):
- Sensibilidad para CIN 2+ en mujeres mayores de 30 años no menor al 90 %
demostrado ya previamente por Hc2
- Especificidad no menor al 98 % demostrada por Hc2 para evitar falsos positivos.
- Que la reproducibilidad inter e intralaboratorios sea al menos del 87 %.
En la actualidad, siguiendo estos criterios, se puede decir que están validadas las
siguientes pruebas VPH:
-
Hc2 Qiagen (13 AR y permite en un segundo tiempo definir 16-18-45)
Cervista (14 AR y permite genotipado de 16 y 18)
Cobas de Roche (14 AR y simultáneamente informa de + 16 ó 18)
Abbott (14 AR y simultáneamente informa de + 16 ó 18)
Aptima (RNA)
En realidad, como aparece en el trabajo ATHENA (21), estos test detectan los tipos
más frecuentes encontrados en las lesiones CIN 2+ que, como se ha dicho, son los end
points de estos test. En el estudio ATHENA se compara la sensibilidad y especificidad
del Cobas con el Hc2 y los resultados demuestran similares cifras de alta sensibilidad y
también especificidad, que les confiere el grado de validación clínica pues la referencia
es CIN 2+ en mujeres con ASCUS. Así es como pueden establecer el Riesgo Absoluto y
Relativo para CIN 2 ó para CIN 3 de la detección de uno u otro virus. Así, en mujeres
mayores de 21 años y con ASCUS, quien tiene un mayor riesgo absoluto para CIN 2 y
CIN 3 es el VPH 16 seguido de la secuencia VPH 16/18 de igual modo ocurre para el RR
que se sitúa en el 42 y 70,9 para CIN 2 ó CIN 3 respectivamente cuando se define el
VPH 16 (16). La concordancia entre ambos test es muy buena y de ahí que pueda
decirse que Cobas está validado ya que se ha comparado con el estándar hasta ahora,
el Hc2. Y es de este modo como deben ir mostrando resultados aquellos métodos que
pretendan introducirse en la práctica clínica o en programas organizados de cribado. No
vale con decir que en su entorno han dado “buenos resultados”.
Si la prueba Hc2, usada durante más de 15 años en la mayoría de los trabajos
publicados fuese capaz de dirimir si, en caso de discordancia test-Citología lo que existe
es un VPH 16, 18 o 45, tendríamos la herramienta casi perfecta. En este momento esa
posibilidad existe y eso le confiere un gran valor como prueba, no ya de cribado, sino
también para el triage y seguimiento de lesiones tratadas. No se necesita, en realidad,
nada más. O,..¿es que vamos a cambiar la actitud ante una mujer con una conización
por CIN 3 realizada hace 10 meses porque se nos diga tiene un VPH 52 o un VPH 16
…siendo la colposcopia negativa y la citología también?. No se necesita un dato explícito
del subtipo sino un test que agrupe y simplifique el trato con este grupo de pacientes.
Efectivamente, en el artículo de las sociedades científicas americanas publicado en
Am J clin Pathol de 2012 (18) el test Hc2 es aceptado como el gold estándar para
cribado primario para US (17) (18). Meijer, en 2009 (22) en la European Guidelines for
HPV testing ya insistió en que cualquier test que quisiera ser validado debiera tener
similar sensibilidad, especificidad y reproducibilidad que el Hc2. Ante estas afirmaciones
cabe preguntarse, ¿por qué usar un test agrupado como Hc2 que no distingue tipos
VPH?. Y la respuesta es clara: porque se busca un test barato, sencillo, fácil de manejar,
reproducible y que seleccione, no que diagnostique. Permite rendimiento y
automatización y cuando el test es reclamado para usarlo fuera del cribado también nos
sirve porque ahí sólo buscamos que nos informe sobre si está el 16, 18 o 45 como
mucho. Ciertamente podría plantearse la duda con el 31, 33, pero para casos con
persistencias recalcitrantes en los controles donde mientras la citología o la colposcopia
nos resultan normales, los test agrupados nos insisten en AR +. En esos contados casos
siempre es posible solicitar una prueba basada en ácidos nucleicos pero, en la
experiencia de nuestro entorno son muy pocos casos. Si observamos los gráficos de
Schiffman (1), del estudio ATHENA (21) u otros autores (23, 24) tenemos la clave: en
estrategias preventivas nos interesan test que detecten aquellos virus que más
frecuentemente están implicados en las lesiones histológicas que pretendemos detectar
y tratar para evitar progresen a cáncer.
Al margen de lo dicho para el cribado, donde sólo nos interesa nos digan si está AR o
no o, en su caso, 16-18-45, en el terreno del uso práctico del Test VPH podemos
comprobar:
-
Si se usa para selección de ASCUS en mujeres mayores de 25 años, realmente
sólo nos interesa si informa de la presencia, o no de 16, 18 o 45.
Si lo utilizamos en L-SIL en mayores de 50 años, realmente sólo nos interesa 1618-45
Si es para seguimiento de CIN 1 no tratados, en control, ocurre lo mismo:
necesitamos que se descarte si está persistente el 16-18-45
Y lo mismo para el seguimiento de lesiones ya CIN 2-3 tratadas.
Por lo tanto, en resumen, necesitamos pruebas de detección precoz, o selección, que
detecten futuras lesiones CIN 2-3, con gran sensibilidad clínica y no analítica para no
perder en especificidad y así evitar los FP y con ellos los sobre-tratamientos y
preocupaciones. Pruebas en definitiva validadas en el contexto de estrategias bien
definidas. No hay diagnóstico en esta materia sino actuaciones en el contexto de
estrategias protocolizadas de prevención del cáncer cervical.
CONCLUSIONES
1. Es muy necesario un consenso nacional de todas las sociedades científicas
implicadas para definir el modelo de cribado de cáncer de cuello uterino para los
próximos años. Modelo donde la prueba de VPH primaria es claramente el método
de un futuro inmediato. Estamos a la espera del Documento firmado por las
Sociedades Científicas que pronto se publicará.
2. Asumiendo el papel ya reconocido de incluir una prueba de detección de VPH
como método primario de cribado, es preciso tener muy claro y consensuar los
requisitos que se le deben suponer a una prueba VPH utilizada en el cribado
(sensible, específica, reproducible, con validación clínica y que sirva para detectar
mujeres con alto riesgo de sufrir CIN 2-3) como puede ser la Hc2 de Qiagen o
COBAS de Roche.
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