El Sindrome del ovario poliquístico

El síndrome del ovario poliquístico.
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Contenidos
Concepto, clasificación y prevalencia.
Fisiopatología
Clínica
Diagnóstico
Complicaciones tardías
Tratamiento sin deseo gestacional
Tratamiento con deseo gestacional
Tratamiento de la Resistencia a la Insulina
Objetivos
1. Entender qué y cómo se produce el SOP
2. Describir
las
complicaciones
metabólicas asociadas al SOP, y saber a
quién, cómo y cuándo diagnosticarlas
3. Conocer las opciones terapéuticas para
las pacientes sin deseo gestacional y
hacer asesoramiento reproductivo en la
paciente con deseo de embarazo.
Concepto, clasificación y prevalencia
El síndrome del ovario poliquístico (SOP) es una enfermedad compleja y heterogénea donde
coexisten alteraciones ginecológicas con problemas metabólicos, de tal manera que se han
propuesto teorías que explican la fisiopatología de ambos procesos. La nueva concepción del
síndrome es más genérica ahora, y probablemente habrá elevado su ya alta prevalencia: tenemos
datos de que es la endocrinopatía más prevalente en la mujer, afectando al 7-14% de las que están
en edad fértil en cualquier parte del planeta. Podemos empezar a entender que su interés es doble:
por una parte en la ayuda para la corrección de los defectos hormonales (hirsutismo y ovulación),
pero también para prevenir las posibles complicaciones futuras, fundamentalmente la diabetes
mellitus y la enfermedad cardiovascular.
En mayo de 2003 se produjo un acontecimiento importante que merece ser señalado, ya que
en una reunión mundial de expertos celebrada en Rotterdam se establecieron los criterios ahora
vigentes para el diagnóstico del SOP. Se acuerda que para el diagnóstico de SOP, una mujer
debe presentar dos de los siguientes tres criterios:
1. presencia de oligo y/o anovulación
2. signos clínicos y/o bioquímicos de hiperandrogenismo ovárico funcional (HAF)
3. ovarios de apariencia ecográfica poliquística
De acuerdo con estos criterios se han establecido 4 fenotipos que también nos ayudarán para
diferenciar cómo tratamos y seguimos a las pacientes con SOP:




fenotipo A o clásico (HAF + anovulación + criterios ecográficos)
fenotipo B o clásico sin criterios ecográficos (HAF + anovulación)
fenotipo C o SOP ovulatorio (HAF + criterios ecográficos)
fenotipo D o SOP sin HAF (anovulación + criterios ecográficos)
En cuanto a su frecuencia, el fenotipo A es el más prevalente (60 % de los SOP), seguido de
los fenotipos C y D (16%) y el B (7 %). Se acepta que en los fenotipos A y B existe mayor riesgo
de complicaciones metabólicas y cardiovasculares a largo plazo; y que en los fenotipos C y D
todavía no existen suficientes estudios que permitan predecir las consecuencias futuras.
Nicolás Mendoza Ladrón de Guevara (2015)
EL SÍNDROME DEL OVARIO POLIQUÍSTICO.
Fisiopatología
El SOP es un proceso complejo en cuya patogénesis participan factores ambientales y
genéticos, de tal manera que su clínica también es heterogénea. Clásicamente se han postulado
varias teorías que intentan explicar su fisiopatología, casi todas sobre la base una hiperactividad
de la enzima P450c17, que produce una foliculogénesis anormal y justifica el HAF.
Recientemente, numerosos estudios han relacionado los estímulos nocivos que recibe el feto
en periodos claves de su desarrollo con el mayor riesgo de abortos o de retraso del crecimiento, y
el padecimiento de determinadas enfermedades en el adulto. El fetal programming
(Reprogramación intrauterina) es el término utilizado para definir estos fenómenos, aunque
realmente se trata de una manifestación epigenética. La Epigenética hace referencia a aquellas
modificaciones heredables en la expresión génica que no corresponden a mutaciones en el ADN, sino a metilaciones
y modificaciones de las histonas. En este sentido, existen datos de que los fetos de sexo femenino
podrían sufrir una reprogramación de su desarrollo ante la exposición a un ambiente
hiperandrogénico intrauterino, incrementando su riesgo de padecer un proceso metabólico y un
SOP. De forma análoga, en las pacientes con SOP que han quedado embarazadas se ha observado
una tendencia a tener fetos con retraso del crecimiento y bajo peso al nacimiento, factores de
riesgo metabólicos ya que, a partir del parto sus adipocitos crecen “como si intentaran recuperar
el tiempo perdido”.
Por otra parte, se estima que entre el 30-50 % de las pacientes con SOP presentan cierto grado
de resistencia a la insulina (RI) y de hiperinsulinismo (HI). Hablamos de resistencia a la insulina
(RI) cuando existe una disminución en la capacidad de esta hormona para ejercer sus acciones
biológicas. Su presencia parece tener un origen genético, pero puede considerarse también como
una de las secuelas del modo de vida occidental, y tan trascendente es este concepto, que
actualmente se considera un rasgo común a enfermedades como la diabetes mellitus, la dislipemia
o la hipertensión, formando parte, junto a alguno de estos procesos, del llamado síndrome
metabólico.
La insulina influye en la secreción de las gonadotrofinas, reduce la producción de SHBG y de IGFBP-1 e
incrementa la síntesis ovárica de andrógenos. De hecho, en la clasificación del SOP, los mismos fenotipos que tienen
HA (A, B y C) tienen RI. También se ha descrito un estado de hipersensibilidad del ovario a la insulina, de tal
manera que pudiera coexistir un SOP sin RI ni obesidad. La insulina también incrementa los niveles del inhibidor del
activador del plasminogeno (PAI), que predispone a la trombosis.
Otras teorías fisiopatológicas del SOP
 Hipersecreción de LH: en el 60 % de las pacientes con SOP no se observa aumento de la LH, por eso no se
considera actualmente como un criterio diagnostico.
 Disruptores endocrinos: La industrializacion nos expone a una gran cantidad de sustancias no degradables que
se acumulan en el tejido graso y actúan como disruptores endocrinos, alterando la homeostasis hormonal y
ocasionando graves disturbios en la esfera reproductiva. Sin embargo, es difícil sentar una relación causa-efecto
o su umbral toxico. Su contacto durante el embarazo o la lactancia pueden afectar a la descendencia en el
contexto de ese fetal programming descrito. Son disruptores endocrinos: Dietiletilbestrol, plaguicidas
organoclorados, bifenilos policlorados, dioxinas, surfactantes industriales y componentes de los plasticos, como
los ftalatos y el bisfenol A, perfluorados (muchos de ellos son utilizados como antiadherentes de sartenes y otros
utensilios de cocina, como elementos de perfumes y como base de algunos cosméticos).
EL SÍNDROME DEL OVARIO POLIQUÍSTICO.

Déficit vitamínico: El inositol pertenece al complejo vitamínico B, y actúa en el metabolismo graso e
hidrocarbonado aumentado la sensibilidad a la insulina. Su déficit se ha relacionado con la RI y su uso en la
clínica se ha sugerido para mejorar la ovulación en pacientes con SOP y RI u obesidad.
Clínica
La principal manifestación clínica del SOP es el HAF, en forma de hirsutismo, acné o calvicie
andrógina. En casos extremos, se puede presentar como virilización, con hipertrofia de clítoris,
aplasia mamaria, aumento de la masa muscular y voz grave. De todos estos síntomas, el
hirsutismo es el más común (60 % de la mujeres con SOP); cuya evaluación debe ser lo más
objetiva posible, utilizándose para ello la escala de Ferriman-Gallwey. Desde el punto de vista
bioquímico, el mejor marcador de HAF es el aumento de la testosterona total.
La anovulación es un síntoma muy frecuente del SOP, provocado por el mal desarrollo
folicular inicial y el exceso de andrógenos. Incluso en el periodo prenatal, se acelera el paso de folículos
primordiales a preantrales y antrales pequeños, lo que provoca un aumento en las concentraciones de hormona
antimulleriana (AMH) y la dificultad para la acción de la FSH. El exceso de estradiol producido en estos folículos
antrales es el responsable de la disminución de la FSH por debajo del umbral necesario para la selección y
dominancia foliculares. Además, se ha observado que las pacientes con SOP presentan un patrón
pulsátil alterado de la GnRH, lo que provoca una excesiva secreción de LH. Sin embargo no se ha
descrito que exista en ellas una mala calidad ovocitaria.
Una notable proporción de mujeres con SOP manifiestan RI, con mayor frecuencia entre las
que expresan sobrepeso o clínica de HA. Paralelamente, la conjunción de estos dos trastornos se
ha mostrado como situación que dificulta el desarrollo folicular en los ciclos de estimulación de
la ovulación y se ha relacionado con el aborto y la diabetes gestacional. Además, existe una
creciente preocupación en que el diagnóstico de RI en la adolescencia o edad fértil de la mujer
pueda incrementar el riesgo de padecer una enfermedad cardiovascular o diabetes tipo II. Cuando
es intensa se asocia con acantosis nigricans: lesion verrugosa, aterciopelada e hiperpigmentada que aparece en los
pliegues de la piel, (nuca, axila y pliegue submamario) provocada por la acción mitogénica de la insulina en las
células basales de la epidermis.
La obesidad está presente en casi la mitad de las mujeres con SOP, preferentemente de tipo
central o “masculina”, la de mayor riesgo cardiovascular. Algunos autores afirman que
sobrepeso y obesidad no solo son consecuencia de la alteración metabólica del SOP, sino que
colaboran de forma importante en su origen y mantenimiento. Como veremos en el apartado del
tratamiento, la pérdida de peso es esencial para mejorar esta endocrinopatía y sus complicaciones.

Determinaciones hormonales
No existe acuerdo sobre qué andrógeno hay que medir ni cuáles son los valores de
normalidad. La mayoría aconseja medir la testosterona total (TT), aunque solo se encuentra
elevada en el 30% de las pacientes con SOP. Lo más sensible es el índice de testosterona libre
(ITL) , calculado con la fórmula ITL= TT/ SHBG x 100. El resto de andrógenos (DHEAS,
androstendiona y 17OHP) solo se miden si se sospecha otro origen no ovárico. El DHEAS solo se
encuentra elevado en el 3% de los casos de SOP. Aunque la androstendiona puede estar elevada hasta en el 40% de
los casos, generalmente también se encuentra elevada la TT y solo en un 6-7% de los casos se encuentra elevada
aisladamente.
EL SÍNDROME DEL OVARIO POLIQUÍSTICO.

Ecografía del SOP.
La existencia de al menos 12 folículos antrales <9 mm o un volumen ovárico superior a 10 ml
son los criterios ecográficos de ovario poliquistico. Estos criterios se deben cumplir con las
siguientes condiciones:








el volumen se calculara de acuerdo con la formula: 0,5 × diámetro largo × ancho × alto
el tamaño de cada folículo se corresponderá a la media de ambas mediciones
solo será necesario que los criterios se cumplan en uno de los dos ovarios
no son aplicables en mujeres que toman anticonceptivos orales
si existe un folículo dominante o un cuerpo lúteo, la ecografía deberá repetirse en otro ciclo
la ecografía debe realizarse preferentemente por vía vaginal
en mujeres con ciclo menstrual regular se realiza en la fase folicular inicial
la imagen de ovario poliquítico no es exclusiva del SOP, y puede presentarse hasta en un 20 % de mujeres
normales. Su mera presencia no es, por tanto, criterio diagnóstico, pero sí podría considerarse como un
factor de riesgo de SOP y lo tenemos en cuenta en mujeres que van a someterse a una técnica de
reproducción asistida (TRA) por el mayor riesgo de hiperestimulación.
 Diagnóstico de la RI
El método más empleado en nuestro medio es el índice de resistencia (HOMA, HOmeostasis
Medical Assessment= Insulina basal (mcU/ml) x Glucosa basal (mg) / 405 [rango de
normalidad= 2-3]. En general, se sospechará una RI en las pacientes que presenten:
 Anovulación e Hiperandrogenismo
 Antecedentes familiares de diabetes mellitus tipo 2
 Antecedentes personales de diabetes gestacional
2
 Obesidad (IMC > 29,9 Kg/m )
 Distribución grasa tipo androide (perímetro cintura > 88 cm)
 Intolerancia a la glucosa o glucemia anormal en ayunas
 Hipertrigliceridemia (>150 mg/dl)
 Hipertensión arterial (>140/90 mm Hg)
 Adolescentes con anovulación persistente
Diagnóstico diferencial con otras causas de hiperandrogenismo (HA)



Tumores productores de andrógenos: generalmente se acompañan de signos de
virilización de rápida aparición junto a niveles de andrógenos (TT o DHEAS) muy
elevados y ecografía ovárica sin signos de SOP
En las formas parciales de hiperplasia suprarrenal el hiperandrogenismo procede
fundamentalmente de la elevación de la 17 hidroxiprogesterona (17OHP). En una mujer
con HA, niveles superiores a 11 nmol/l sugieren un origen suprarrenal, mientras que
niveles inferiores a 6 nmol/l sugieren origen ovárico. La prueba de la dexametasona (1,5
mg/8h, 5 días) disminuye los andrógenos si el origen es ovárico pero los mantiene
elevados si es suprarrenal). Para otros déficit enzimáticos (11-hidroxilasa, 3β-OH
esteroide deshidrogenasa) puede ser valiosa la determinación de DHEAS, 17-OH
pregnenolona y 11 desoxicortisol.
Los hirsutismos idiopáticos o periféricos tienen valores normales de TT pero se produce
una elevación de la Dihidrotestosterona por un aumento de la actividad de la 5 αreductasa
EL SÍNDROME DEL OVARIO POLIQUÍSTICO.
Complicaciones a largo plazo
El SOP debe considerarse un problema de salud cuya afección va más allá de la esfera
reproductiva de la mujer porque se trata de un proceso que incrementa el riesgo de padecer algún
proceso metabólico (diabetes gestacional y del adulto, obesidad, dislipemia), ECV y
adenocarcinoma de endometrio. Aunque algunas de estas alteraciones se explican por el
sobrepeso, también se han descrito en pacientes delgadas, lo que sugiere que la RI y el HAF son
factores independientes de riesgo cardiovascular.
A pesar de las consecuencias perjudiciales para la salud asociadas con el SOP, la mayoría de
las mujeres no es consciente de estos riesgos. El reconocimiento temprano y el tratamiento de las
secuelas metabólicas deben ser el principal foco de la atención sanitaria a este grupo.
Modificaciones del estilo de vida, como la dieta, la pérdida de peso y el ejercicio regular, son de
suma importancia.
Tratamiento del SOP en mujeres sin deseo genésico

Anticonceptivos hormonales combinados (ACH): en mujeres con signos de HAF, los
anticonceptivos hormonales con gestágenos antiandrogénico (drospirenona o clormadinona)
son el tratamiento de elección inicial. Su mecanismo de acción se basa en tres puntos:
 la inhibición de la secreción de LH que hace el gestágeno (con el que también se evita la
hiperplasia endometrial)
 el incremento de la SHBG que realizan los estrógenos (con lo que se consigue disminuir
la fracción libre del andrógeno, la biológicamente activa).
 la supresión de la producción suprarrenal de andrógenos.
En general, para aliviar los signos del HAF, es prudente esperar de 3 a 6 meses a que
hagan efecto los AHC, puesto que el ciclo de crecimiento del vello es de unos 4 meses. Si
pasado este tiempo no se ha aliviado el hirsutismo, podremos recurrir a otros fármacos
antiandrogénicos.

Fármacos antiandrogénicos:
 Espironolactona: es un antagonista de la aldosterona que compite con los receptores
androgénicos. También aumenta la SHBG. Sus efectos secundarios son
principalmente gastrointestinales y están relacionados con la dosis administrada
 Finasterida: es un inhibidor competitivo de la 5α-reductasa
 Flutamida: compuesto no esteroideo que actúa sobre el receptor de andrógenos
 Acetato de ciproterona: este gestágeno usado en algunas formulaciones de ACH
también se puede administrar solo, aunque las dos están en desuso
 Combinaciones de antiandrógenos: Todos los fármacos mencionados deben
combinarse con anticonceptivos ya que su uso durante el embarazo puede feminizar al
feto masculino
 Insulinosensibilizantes (metformina y tiazolidinedionas): Aunque consiguen mejorías en
casi todas las pacientes con SOP, son especialmente efectivos en las que presentan
diagnóstico de RI u obesidad.
EL SÍNDROME DEL OVARIO POLIQUÍSTICO.

El mio-inositol hexaquisfosfato, comúnmente conocido como ácido fítico, se encuentra en la
naturaleza en las semillas del trigo, los cítricos, las nueces y las legumbres. Pertenece al grupo de la
vitamina B y trabaja de manera íntima con la colina, participando a nivel postreceptor como un segundo
mensajero. Los animales monogástricos, entre ellos el hombre, tienen escasas fitasas en su aparato
digestivo, por lo que el inositol es metabolizado en su mayoría por las bacterias de la flora intestinal. Pero,
incluso no siendo un nutriente esencial en nuestra dieta, su consumo implica ciertos beneficios: por ejemplo,
en plasma actúa como un agente hipolipidémico, pero también tiene propiedades antioxidantes gracias a las
cuales previene del desarrollo de cánceres y de daños celulares. Además, es hipoglucémico al retrasar la
digestión y absorción del almidón, por lo que disminuye las necesidades de insulina. Se ha observado
que suplementando la dieta con D-quiro-inositol, su forma galénica, se ha asociado con
ovulaciones y embarazos espontáneos, pero de momento, los resultados sobre su uso son
escasos y de muestras pequeñas.

Tratamientos cosméticos
 Transitorio: Para pacientes con un hirsutismo leve, pueden utilizarse medidas locales, como el afeitado,
la decoloración o las cremas depilatorias
 Permanente: Electrólisis/termólisis o «depilación eléctrica»
 Tratamiento de la seborrea o el acné: otras medidas tópicas o sistémicas convencionales
 Tratamiento de la alopecia androgenética: Los tratamientos son muy poco satisfactorios. El minoxidil
tópico ha demostrado ser eficaz en un porcentaje reducido de casos
Tratamiento en mujeres con deseo genésico. Inducción de la ovulación
1) Individualizar de acuerdo con los diversos factores pronósticos: edad, tiempo de esterilidad,
índice de masa corporal, tipo menstrual, grado de HAF, RI y otros factores de esterilidad
concomitantes
2) La pérdida de peso es la primera opción cuando el IMC sea superior a 28, no solo para
restablecer la ovulación y favorecer el embarazo, sino también para prevenir los efectos a
largo plazo asociadas con el SOP
3) El tratamiento de primera línea es el citrato de clomifeno, a dosis entre 50 y 100 mg
4) En pacientes resistentes al citrato de clomifeno, se usan la FSH exógena en pauta lenta
5) El drilling ovárico (técnica laparoscópica que consiste en la destrucción de varios puntos de
cada ovario con el bisturí eléctrico bipolar) debería ser considerado solo en mujeres
resistentes a los anteriores tratamientos
6) La fecundación in vitro se realizara cuando fracasan los tratamientos previos, salvo que
existan otras causas de esterilidad que la indiquen
Tratamiento de la resistencia a la insulina
La primera medida debe ser la recomendación de un cambio en los hábitos dietéticos (dieta y
actividad física) más la investigación y tratamiento de otros factores de riesgo cardiovascular
(hipertensión, dislipemia o diabetes). Ante la persistencia de valores de HOMA superiores a 3,2
y pasados 6 meses de dieta y ejercicio, será indicación para un tratamiento farmacológico con
Metformina:
En una reciente guía terapéutica publicada por la Sociedad Australiana de Endocrinología y Diabetes se
considera que existen razones para su uso, no sólo en pacientes con síndrome metabólico, sino también ante la
presencia de obesidad, esterilidad, oligomenorreas o hirsutismo. Su mecanismo de acción se centra
fundamentalmente en la detención hepática de la neoglucogénesis, pero su efecto hipoglucemiante se limita a los
pacientes con hiperglucemia. También se ha observado una mejora de la sensibilidad a la insulina, una disminución
de la absorción intestinal de glucosa y un aumento de su captación y utilización periférica, junto a una disminución
EL SÍNDROME DEL OVARIO POLIQUÍSTICO.
del colesterol sérico, de los triglicéridos, del PAI-1 y de la presión arterial. A diferencia de otros antidiabéticos
orales, la metformina no modifica la secreción de insulina por el páncreas. Tampoco se le conoce efecto estimulante
sobre las células germinales o el estroma ovárico, aunque con su empleo se ha conseguido ciclos regulares y
ovulatorios, incluso en mujeres resistentes al clomifeno y menores tasas de hiperrespuesta en ciclos FIV/ICSI




Dosis: Aunque no está establecida una dosis óptima para su uso, en la mayoría de los estudios
con pacientes que tienen SOP se emplean entre 1500 y 2000 mg diarios. En nuestro país solo
existe la presentación de 850 mg por comprimido, y recomendamos comenzar con esta dosis, fraccionada en dos
tomas, para evitar los frecuentes efectos gastrointestinales que se presentan con ella. Esta dosis puede ser
mantenida durante 14 días en aquellas pacientes con pobre tolerancia al fármaco, pero conviene incrementarla a
1700 mg/día durante el tiempo que juzguemos necesario su tratamiento.
Efectos secundarios: los más frecuentes son los gastrointestinales: náuseas, vómitos y dolor
abdominal; aunque su efecto adverso más grave es la acidosis lactica (uno de cada 30.000
pacientes tratados al año). Está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal, disfunción
hepática, insuficiencia cardiaca congestiva, acidosis metabólica aguda, alcoholismo,
deshidratación y con el uso de contrastes radiográficos.
Metformina y deseo genésico: La mayoría de los ensayos clínicos aleatorios demuestran una
mejoría de la ovulación y de la tasa de embarazos en las mujeres anovuladoras resistentes a
clomifeno tratadas con metformina, independientemente de su peso corporal.
Metformina y embarazo: Un aspecto controvertido en el empleo de metformina ha sido la
decisión de continuarla cuando se ha conseguido un embarazo. Es un fármaco de categoria B,
esto es, no se han comunicado efectos adversos en el feto cuando se ha utilizado en seres
humanos. A pesar de ello, son necesarias más investigaciones para demostrar vehemente su
seguridad durante la gestación y el efecto a largo plazo sobre los niños expuestos
intrauterinamente.
Algoritmo terapéutico en la paciente con SOP
Tratamiento del SOP
Sin deseo genésico
Con deseo genésico
ACH
tratamiento de la
Resistencia a la Insulina
Pérdida de peso(IMC>28)
Valorar tolerancia y respuesta a los 6 meses
pérdida de peso
Citrato de clomifeno
Metformina
Inducción con FSH
Buena
Continuar
Mala tolerancia o mala respuesta
Antiandrógenos:
Flutamida
Fecundación in vitro
Finasterida
AC Ciproterona
combinaciones
Drilling ovárico
EL SÍNDROME DEL OVARIO POLIQUÍSTICO.
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Puntos clave.
El SOP es una endocrinopatía que en la actualidad escapa del ámbito
exclusivamente ginecológico y se considera un trastorno endocrino-metabólico que
afecta a diferentes órganos y sistemas.
Se acuerda que para el diagnóstico del SOP, una mujer debe presentar dos de los
siguientes tres criterios: oligo-anovulación, HAF o imagen ecográfica (criterios de
Roterdam).
De acuerdo con estos criterios diagnósticos se han establecido varios fenotipos del
SOP que han ampliado la prevalencia de esta entidad clínica.
Según recientes estudios experimentales se cree que el ambiente endocrinológico
intrauterino (fetal programming) puede ser determinante en las manifestaciones
clínicas que se presentan en la vida adulta.
La manifestación clínica más frecuente del SOP es el HAF.
En pacientes con SOP existen complicaciones de tipo metabólico y CV a largo
plazo.
El principal tratamiento para las mujeres con SOP sin deseo gestacional son los
ACH.
El tratamiento de 1ª línea para las mujeres con SOP y deseo gestacional es el citrato
de clomifeno.
En pacientes con SOP y RI que no respondan a dieta + ejercicio se recomienda el
uso de metformina.