ACTUALIZACIÓN EN EL TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS

ACTUALIZACIÓN EN EL TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS. ¿QUÉ
HACER DESPUÉS DE LOS BIFOSFONATOS?
Ángel Santalla Hernández, Mª Setefilla López Criado. Miguel Ángel Díaz
López.
INTRODUCCIÓN
En los últimos años ha producido un cambio sustancial en la forma de
entender la osteoporosis. Se ha evolucionado de una enfermedad puramente
densitométrica (déficit de masa ósea) a una enfermedad basada en factores de
riesgo (déficit de masa ósea y de calidad ósea).
La osteoporosis se define como la alteración en la resistencia ósea que
determina un mayor riesgo de fractura1. La aparición de fractura en hueso
depende de la resistencia ósea y de las fuerzas incidentes sobre el mismo
(caídas). La resistencia ósea es el resultado de la combinación de cantidad de
hueso existente y de la calidad del mismo. La cantidad se cuantifica mediante
la densitometría ósea pero no disponemos de marcadores validados para medir
la calidad del hueso4.
Esta situación, ha llevado a la búsqueda de nuevas herramientas
diagnósticas y preventivas en la aparición de fracturas otorgando gran
importancia a factores como la predisposición genética y la valoración de
factores clínicos de riesgo2.
HERRAMINETA FRAX
En el año 2008, el comité de expertos de la Organización Mundial de la
Salud (OMS), propuso la creación de la herramienta FRAX para valorar el
riesgo absoluto de fractura de cadera y de fracturas principales (vertebral,
cadera, húmero y muñeca) a 10 años para hombres y mujeres de 40 a 90 años
que no habían recibido tratamiento para la osteoporosis. La escala FRAX está
confeccionada con datos de incidencia y prevalencia de fracturas en cada país.
Actualmente, la herramienta FRAX es la más recomendada para
establecer el riesgo de fractura y por tanto la indicación de tratamiento para la
osteoporosis. Para la población española se consideran los siguientes riesgos
de fractura3:
Riesgo absoluto de fractura a 10 años < 10%: bajo.
Riesgo absoluto de fractura a 10 años 10%-20%: medio.
Riesgo absoluto de fractura a 10 años > 20%: alto.
PREVENCIÓN DE LA APARICIÓN DE FRACTURAS OSTEOPORÓTICAS
La prevención de aparición de fracturas osteoporóticas tiene dos pilares
fundamentales; las medidas higiénico dietéticas y el tratamiento farmacológico.
1.- Medidas higiénico dietéticas.
Están destinadas a aumentar el pico de masa ósea y a prevenir las
caídas. Son de especial importancia si consideramos la baja adherencia al
tratamiento farmacólico en esta enfermedad.
INTERVENCIÓN
DMO
FRACURA
VERTEBRAL
FRACTURA
DE FEMUR
Ejercicio Físico
A
BoC
B
Supl. calcio + Vit D
A
BoC
BoC
Calcio dietético
BoC
BoC
BoC
Cese de Fumar
BoC
BoC
BoC
Reducción alcohol
D
D
BoC
Protectores de cadera
-
-
A
Tabla 1.Intervenciones preventivas no farmacológicas y grado de
recomendación.4
Tratamiento farmacológico
El arsenal terapéutico disponible para el tratamiento de la osteoporosis
se ha visto reducido notablemente en los últimos tres años. Aunque ha
aparecido un nuevo tratamiento, destaca la retirada de varios preparados por
problemas de seguridad así como la necesidad de revisión de los tratamientos
más usados; los bifosfonatos.
Según su acción se pueden clasificar en
1.- Antiresortivos: inhiben la resorción ósea actuando sobre los
osteoclastos o sus precursores e incrementan la densidad mineral ósea
y preservan la microarquitectura del hueso. En este grupo se encuentran
bifosfonatos, terapia hormonal sustitutiva,
SERMs,
calcitonina
y
denosumab.
2.-Anabólicos: Producen un aumento del remodelado óseo, con
un incremento de la formación de hueso. (Paratohormona)
3.-Agentes de doble acción; en los que existe una combinación de
ambos mecanismos. (Ranelato de estroncio.)
ACTUALIZACIÓN
EN
EL
MANEJO
DE
LA
OSTEOPOROSIS
POSTMENOPÁUSICA.
El referido cambio en la definición y diagnóstico de la enfermedad
así como la recientísima aparición en estudios post comercialización de
efectos secundarios graves de varios de los tratamientos disponibles ha
provocado
que
muchas
sociedades
científicas
nacionales
e
internacionales hayan actualizado sus guías clínicas de manejo de la
osteoporosis. A nivel nacional se han actualizado las guías de la
Asociación española para estudio de la Menopausia (AEEM)5, Sociedad
española para la investigación ósea y del metabolismo óseo (SEIOM)4.
En Reino Unido la guía NOGG6 del grupo nacional de osteoporosis y en
Estados Unidos la de la asociación de ginecólogos (ACOG)7 y la de los
endocrinólogos americanos (AACE)8.
Basado en dichas guías, a continuación se desarrolla desde un
punto
de
vista
práctico
como
debería
manejarse
la
paciente
osteoporótica en la consulta de ginecología.
¿A quién se debe tratar?
Como se puede apreciar, existe bastante consenso en este
sentido entre las distintas sociedades. El índice FRAX se equipara
totalmente a la clásica definición densitométrica para el tratamiento.
Guía
Indicaciones
AEEM 2011
Fractura previa
T score < -2.5
Osteopenia + Fc. Riesgo.
SEIOM 2011
Fractura previa
T score < -2.5
FRAX ≥ 3% cadera o 20 %
ACOG 2012
Fractura previa
T score < -2.5
FRAX ≥ 3% cadera o 20 %
NOGG 2013
Fractura previa
T score < -2.5
FRAX ≥ 3% cadera o 20 %
AACE 2010
Fractura previa
T score < -2.5
FRAX ≥ 3% cadera o 20 %
¿Con qué fármacos se debe tratar?
Grupo
Fármaco
Eficacia
Pauta
Contraindica
ciones
Bifosfonatos
Alendronato
Vert.
Cadera.
Diaria
semanal
Alteraciónes Fracturas
gastro-intest. atípicas.
Insuf. Renal.
Osteonecros.
Alt. G.I
Risedronato
Vert.
Cadera.
Mensual
Idem
Idem
Ibandronato
Vert.
Mensual
Idem
Idem
zoledrónico
Vert.
Cadera.
Anual
Idem
idem
Raloxifeno
Bazedoxifen.
Vert.
Diaria
Riesgo TVP
bochornos
Ranelato
estroncio
Vert.
Cadera.
Diaria
Riesgo
cardiov.
TVP
IAM
Sd.Dress
Denosumab
Vert.
Cadera.
Semestral
SERM
Efectos 2º
Cuadro
gripal.
Fármacos de primera línea:
Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos.
Estos fármacos tienen un efecto diferente según la localización
del receptor estrogénico. En hueso ejercen una actividad proestrogénica.
Los SERM son considerados de primera línea solamente por las
sociedades
ginecológicas
(AEEM
y
ACOG).
El
posible
efecto
quimiopreventivo para el cáncer invasor de mama hace que sea uno de
los fármacos más usados por los ginecólogos aunque su eficacia
antifractuaria se limita exclusivamente a la columna vertebral.
Bifosfonatos.
Inhiben la resorción ósea al bloquear la acción de los
osteoclastos. Este grupo constituye el grupo de fármacos más
ampliamente utilizado. Su eficacia y tolerabilidad está ampliamente
demostrada. Recientemente se han revisado la importancia de tres
efectos secundarios graves:
A. Fracturas atípicas:
Se han comunicado casos de fracturas subtrocantereas y
diafisarias de fémur asociado al uso prolongado de bifosfonatos. Estas
fracturas suelen ser bilaterales y cursan con dolor mantenido en ambas
piernas como síntoma prodrómico. La asociación de causalidad no ha
sido totalmente establecida. La incidencia de fracturas atípicas de fémur
se estima entre 1.78 por cada 100.000 tratamientos a los 2 años a
113/100.000 tratamientos a los 10 años9. Su incidencia en valores
absolutos es muy baja y se estima que el beneficio obtenido en
reducción en fracturas osteoporóticas con el uso de bifosfonatos es
mucho más importante. Se calcula que por cada fractura atípica de
cadera asociada al uso prolongado de bifosfonatos se evitan 100
fracturas típicas de cadera9.
Tras una revisión exhaustiva de la evidencia, la Agencia Europea
del medicamento (EMA) ha reafirmado la relación riesgo beneficio
favorable de los bifosfonatos indicando únicamente que tras 5 años de
tratamiento se ha de revisar la indicación del mismo y permanecer alerta
frente a la aparición de síntomas prodrómicos.
B.- Osteonecrosis de mandíbula.
El uso prolongado de bifosfonatos se ha asociado a la aparición,
en algunos pacientes, de necrosis ósea en la mandíbula. Este efecto se
ha apreciado sobretodo en pacientes oncológicos e inmuno suprimidos.
Los casos descritos en pacientes que reciben tratamiento para
osteoporosis son muy bajos (1/100.000-263.000 tratamientos)10. En la
etiopatogenia de la osteonecrosis se ha identificado la inmunosupresión
y el déficit de cuidado de la boca como factores fundamentales. En la
actualidad no se recomienda el cese del tratamiento con bifosfonatos ya
instaurado ante cualquier intervención bucal. En pacientes que aún no
hayan iniciado el tratamiento, si se recomienda esperar a la completa
cicatrización tras una intervención dental antes de su inicio. Se debe
instar a los pacientes a mantener una higiene bucal adecuada4.
C. Cáncer de esófago.
Aunque se ha publicado un trabajo tipo caso- control que ha
relacionado el uso prolongado de bifosfonatos con la aparición de cáncer
de esófago, este hallazgo no ha sido corroborado por otras
publicaciones por lo que actualmente la FDA ha determinado que no
existe evidencia que sugiera esta asociación11.
Ranelato de estroncio.
Es un fármaco de acción mixta que aumenta la formación y
disminuye la resorción ósea. Todas las guías (excepto las americanas
donde no se comercializa) lo consideran un fármaco de primera línea en
el tratamiento de la osteoporosis por su alta eficacia.
En estudios post comercialización se ha notificado un exceso de
casos de accidentes trombóticos venosos y cardíacos. Esto redujo su
indicación en ficha técnica a pacientes con bajo riesgo cardiovascular.
Sin embargo ante la persistencia de casos, una revisión de la Agencia
Española de Medicamentos ha constatado un exceso de riesgo
cuantificado como un incremento de 4 casos de accidentes cardíacos
graves y 4 casos de trombosis venosa por cada 1000 pacientes en
tratamiento lo que ha llevado a fecha de 10 de enero de 2014 a
suspender su comercialización.
Denosumab.
Es un anticuerpo monoclonal (anti RANK-ligando) que inhibe la
formación, activación y supervivencia de los osteoclastos ejerciendo así
un efecto antiresortivo. Su administración es intramuscular semestral
habiendo demostrado su eficacia en fracturas vertebrales y extra
vertebrales. Actualmente se considera un fármaco de primera línea en
osteoporosis. Hasta el momento no se han identificado efectos
secundarios graves.
Fármacos de segunda línea
-Calcitonina: Fármaco antiresortivo. Eficacia limitada.
-Paratohormona. Su uso está limitado a 2 años por riesgo de
provocar sarcoma. Es de primera línea para fracturas agudas.
Otros de interés ginecológico
Terapia hormonal sustitutiva: Eficaz en reducción de fracturas
vertebrales y cadera. Sus efectos secundarios hacen que la única
indicación aceptada sea el tratamiento de la sintomatología menopausia.
Tibolona: El ensayo LIFT demostró una reducción de fractura
vertebral y extra vertebral con tibolona pero se suspendió por un alto
riesgo de ictus. Actualmente no tiene indicación en el tratamiento de la
osteoporosis.
Soja: Aunque se relaciona con un aumento de la DMO pero no ha
demostrado disminuir el número de fracturas.
¿Cómo se monitoriza el tratamiento?
Se recomienda la realización de densitometrías bianuales para
evaluar la eficacia del tratamiento prescrito. La aparición de una nueva
fractura o una disminución de la DMO mayor de un 2% se consideran
una respuesta terapéutica inadecuada y determinará un cambio de
tratamiento.
¿Cuánto tiempo se puede usar el tratamiento?
A continuación se expone la evidencia disponible respecto a la
duración de eficacia y seguridad para cada preparado.
Se considera de mucho interés el hecho de que los bifosfonatos
permanecen adheridos a hueso perpetuando durante un tiempo su
efecto una vez cesa su administración12. Este hecho permite mantener
su efecto disminuyendo el riesgo de complicaciones asociado a su uso
prolongado lo que se conoce como "vacaciones terapéuticas". Estas
vacaciones terapéuticas sólo se recomiendan en pacientes de bajo y
moderado riesgo de fractura y varían en su duración en función del
bifosfonato utilizado. No se ha identificado este efecto en el resto de
fármacos usados en osteoporosis.
Grupo
Fármaco
Duración
Vacaciones
tratamiento. terapéuticas
.
Bifosfonatos Alendronato 10 años
Risedronato
SERM
5 años
7 años
3 años
Ibandronato 5 años
3 años
zoledrónico
6 años
3 años
Raloxifeno
Bazedoxifen
8 años
no
6 años
no
Denosumab
¿Cómo planificar el tratamiento a largo plazo de una
paciente?
La paciente que requiere tratamiento, normalmente lo va a
necesitar durante muchos años excediendo los periodos para los cuales
la seguridad de cada fármaco esta demostrada. Es habitual que debido a
la aparición de efectos secundarios o la perdida de eficacia de un
tratamiento la paciente necesite, a lo largo de su vida, utilizar distintos
tratamientos antiresortivos.
No existe ninguna directriz clara sobre cómo planificar el
tratamiento, debiendo individualizarse según las características médicas
y preferencias del paciente. De manera general, se recomienda utilizar
los tratamientos de menor a mayor poder antiresortivo para dejar los
fármacos más potentes para las edades más avanzadas en las que la
pérdida ósea es mayor.
- Las sociedades ginecológicas AEEM y ACOG recomiendan:
A los 50 SERM: ya que a edades tempranas, el beneficio
sobre la mama es más interesante y el riesgo cardiovascular es menor.
Además en las etapas más precoces de la enfermedad normalmente no
existe una marcada afectación en cadera.
A los 60: Bifosfonatos: A esta edad normalmente hay
mayor riesgo cardiovascular y la progresión de la enfermedad en cadera
es mayor.
A los 70: Denosumab: Es el fármaco más potente. En esta
edad puede haber más alteraciones gastrointestinales y motoras que
dificulten la toma del bifosfonato. Denosumab también se puede usar
como tratamiento de elección en cualquier momento sobretodo si no se
toleran los bifosfonatos. Sin embargo, en un paciente sin estos
problemas, ante la perspectiva de que la paciente va a necesitar
tratamiento durante muchos años parece prudente reservarlo para usarlo
después de los bifosfonatos
¿Qué hacer con las pacientes que ya llevan más de 5 años
con bifosfonatos?
En este punto existe una coincidencia total entre las guías
consultadas:
Se debe re-evaluar mediante FRAX la indicación del tratamiento.
Tras ello, podemos encontrarnos ante 2 situaciones diferentes:
A.-Pacientes con riesgo bajo o moderado de fractura: se
recomienda una vacación terapéutica de 3-5 años para después y en
función de FRAX y densitometría decidir si se reinicia o no tratamiento.
En caso de no estar indicado dicho reinicio, se hará seguimiento bi anual
con densitometría y FRAX.
B.- Pacientes de alto riesgo de fractura: Se recomienda mantener
tratamiento con bifosfonato el máximo tiempo posible y su posterior
sustitución por otro tratamiento. No se recomienda en ningún caso la
realización de vacaciones terapéuticas.
CONCLUSIÓN
La aparición de efectos secundarios hasta ahora no conocidos de los
fármacos más utilizados, la difusión de distintas alertas sanitarias y la baja
adherencia de estos tratamientos (menor del 40% al año de su prescripción)
hace que exista una amplia población en riesgo sin tratamiento. Frente a los
vaivenes farmacológicos, cabe resaltar la importancia de la instauración de las
medidas higiénico dietéticas destinadas a prevenir la aparición de caídas. Estas
medidas han demostrado ser eficaces y reportan una mejoría en otros aspectos
de la salud de la paciente como los relacionados con el riesgo cardiovascular.
Su adquisición en la menopausia temprana determinará una mayor
probabilidad de perpetuación en edades más avanzadas en las que el impacto
sobre la aparición de fracturas osteoporóticas y por tanto el beneficio en morbimortalidad de la paciente es mayor.
1
Consensus development conference: diagnosis, prophylaxis, and treatment of
osteoporosis. Am J Med. 1993;94(6):646-50.
2
Kanis JA et al. European guidance for the diagnosis and management of
osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporosis Int. 2008;19: 399-428.
3
Perez Edo y cols. Actualización 2011 del consenso Sociedad Española de
Reumatología de osteoporosis. Reumatología Clín.;7(6) 357-379.
4
Guía de práctica clínica de osteoporosis postmenopáusica. Grupo de trabajo
de la Sociedad Española de Investigaciones Óseas y Metabolismo Mineral(SEIOMM).
Disponible en www.seiomm.es.
5
Menoguía osteoporosis. Asociación española par el studio de la menopausia
(AEEM). Disponible en www.AEEM.es
6
Compston J. Diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal
women and older men in the UK: National Osteoporosis Guideline Group (NOGG)
update 2013. Maturitas. 2013 Aug;75(4):392-6.
7
ACOG Practice Bulletin N. 129. Osteoporosis. Obstet Gynecol. 2012
Sep;120(3):718-34.
8
Watts NB. American Association of Clinical Endocrinologists Medical
Guidelines for Clinical Practice for the diagnosis and treatment of postmenopausal
osteoporosis. Endocr Pract. 2010 Nov-Dec;16 Suppl 3:1-37.
9
Whang Z.Trends in incidence of subtrochanteric fragility fractures and
bophosphonates
use
among
the
US
elderly,
1996-2007.J.
Bone
Miner.
Res.2011;26553-560
10
McClung M, Bisphosphonate therapy for osteoporosis: benefits, risks, and
drug holiday. Am J Med. 2013 Jan;126(1):13-20.
11
U.S. Food and Drug Administration. FDA drug safety communication: ongoing
safety review of oral osteoporosis drugs (bisphosphonates) and potential increased risk
of esophageal cancer. Available: www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm263320.htm.
12
Eriksen EF, Díez-Pérez A, Boonen S. Update on long-term treatment with
bisphosphonates for postmenopausal osteoporosis: a systematic review. Bone. 2014
Jan;58:126-35.