Gestación en mujeres con lupus eritematoso sistémico

sumario
EUROPEAN JOURNAL OF
obstetrics &
GYNECOLOGY
AND REPRODUCTIVE BIOLOGY
European Journal of Obstetrics & Gynecology and
Reproductive Biology (Ed. Española) 2002; 2: 285-290
Gestación en mujeres con lupus eritematoso sistémico
Emese Kissa, Harjit P. Bhattoab, Peter Bettembukb, Adam Bologhb, Gyula Szegedia
Tercer Departamento de Medicina Interna, Centro de Ciencias Médicas y de la Salud, Universidad de Debrecen, Moricz Zigsmond ut 22, H-4004 Debrecen, Hungría
a
Departamento de Obstetricia y Ginecología, Centro de Ciencias Médicas y de la Salud, Universidad de Debrecen, H-4004 Debrecen, Hungría
b
Aceptado: 31 agosto 2001
Resumen
Antecedentes: El lupus eritematoso sistémico (LES) es un trastorno autoinmune que puede verse afectado por cambios hormonales como
los que se producen en la gestación. En mujeres con LES hay más resultados adversos de la gestación. Diseño del estudio: Análisis retrospectivo de la historia inmunológica y ginecológica de 140 mujeres con LES y del resultado de 263 gestaciones de 99 mujeres con LES.
Resultados: En pacientes ya diagnosticadas de LES, la proporción de gestaciones que terminaron con un nacido vivo a término descendió a
un tercio, desde los tres cuartos de las mujeres no diagnosticadas de LES, y la incidencia de partos pretérmino y abortos espontáneos aumentó en 6,8 y 4,7 veces, respectivamente. Cuando se asoció el LES con el síndrome antifosfolípido (AFL) secundario y había anticuerpos de
anticoagulante lúpico (AL) o β2-glucoproteína se observó un aumento mayor de la incidencia de aborto. La gestación no produjo un brote de
LES en todos los casos y la enfermedad permaneció estable en el 30% de las pacientes. El lupus fue en la mayoría de las mujeres que terminaron la gestación. También comprobamos que algunas mujeres con LES activo tuvieron una gestación a término satisfactoria. Conclusión:
Estos resultados concuerdan con los publicados antes en la literatura y deberían ser de utilidad para los reumatólogos, obstetras y neonatólogos que aconsejan a las pacientes sobre la toma de decisiones reproductivas. © 2002 Elsevier Science Ireland Ltd. Reservados todos los derechos.
Palabras clave: Lupus eritematoso sistémico; Gestación; Aborto espontáneo; Anticoagulante lúpico; Anticuerpo anti-glucoproteína β2.
Introducción
El lupus eritematoso sistémico (LES) es un trastorno
autoinmune multifactorial cuya manifestación requiere factores genéticos y desencadenantes. Entre los factores
desencadenantes, la rotura del equilibrio hormonal desempeña un papel importante, lo cual se ha observado en hombres y mujeres [1,2]. El efecto desfavorable de los estrógenos también se ha demostrado en estudios con animales.
Una característica típica del LES es su dominancia femenina, siendo la proporción de mujeres:hombres de 8-10:1 en
la población adulta y desciende a 5-7:1 en la población
anciana [5,6]. Por lo tanto, el LES es principalmente una
enfermedad de las mujeres fértiles y, por tanto, las complicaciones del LES en la gestación deben tenerse en cuenta.
Al mejorar la esperanza y la calidad de vida de las pacientes con LES, es lógico que éstas tengan un mayor deseo de
ser madres. Puede esperarse que aumente la incidencia de
gestación, puesto que incluso los anticonceptivos orales
(AO) más fiables no se recomiendan sistemáticamente a las
mujeres con LES. Se sabe que los síntomas de LES pueden
empeorar al tomar AO [7,8], durante la menstruación
[9,10] y gestación [11,12]. Aunque algunos creen que la
gestación no produce ningún empeoramiento del LES [13],
en la literatura se ha comentado extensamente el lado
opuesto de esta cuestión: cómo afecta el LES a la gestación.
Esto indica que la posibilidad de conseguir una gestación con éxito a término desciende [14-18], especialmente,
en presencia de anticuerpos antifosfolípidos (AFL) [19-26].
La posibilidad de supervivencia del recién nacido es, generalmente, escasa, puesto que los anticuerpos maternos que
cruzan la placenta producen lupus eritematoso neonatal
(LEN), que se caracteriza por hepatoesplenomegalia, anemia hemolítica, trombocitopenia y lesiones de piel generalizadas. Una de las complicaciones más graves, y generalmente mortales, de esta enfermedad es el bloqueo cardíaco
congénito, que está relacionado con la presencia de anticuerpos anti SSA [27-30]. A la vista de la falta de consenso entre los estudios publicados, el objetivo de este estudio
es analizar los resultados de la gestación en pacientes con
LES de nuestro ámbito clínico.
Kiss E, Bhattoa HP, Bettembuk P, Balogh A, Szegedi G. Pregnancy in women with systemic lupus erythematosus. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2002; 101: 129-134 (usen esta cita al referirse al artículo).
286
E Kiss, et al. / European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology (Ed. Española) 2002; 2: 285-290
Tabla 1
Grupos de pacientes
Grupos
Número de pacientes
Número de gestaciones
Número de nacidos vivos
1. Gestaciones sólo antes del diagnóstico de LES
66
166
126
2. Gestaciones sólo después del diagnóstico de LES
18
33
13
3. Gestaciones antes y después del diagnóstico de LES
15
64
18
Total
99
263
157
variables no paramétricas. Un valor de p<0,05 se consideró
estadísticamente significativo.
Pacientes y métodos
Se analizaron los datos de 140 mujeres con LES seleccionadas aleatoriamente, que estuvieron a nuestro cargo
entre 1970 y 1995. Todas las pacientes cumplían las pautas
revisadas del Colegio Americano de Reumatología para el
diagnóstico de LES [31]. En el diagnóstico, la edad promedio de las mujeres (intervalo) fue [33,82] (9-69) años, de las
cuales 24 eran mayores de 45 años y no se pudo probar ninguna conexión entre el LES y la gestación. Por tanto, se
estudiaron más profundamente las 116 restantes. En el
momento del estudio, 36 de las 116 pacientes eran postmenopáusicas. Entre las 80 que todavía eran premenopáusicas,
58 (72,5%) tenían ciclos menstruales normales, 6 (7,5%)
eran polimenorreicas y 16 (20%) eran oligomenorreicas.
Entre las mujeres estudiadas, 60 habían consumido AO y 11
continuaban recibiéndolos incluso después del diagnóstico
de LES. Comprobamos que 99 habían concebido y 17
(15%) no. Con el fin de estudiar los resultados de la gestación antes y después del diagnóstico de LES, las 99 mujeres se subagruparon de acuerdo con su gestación y estado
de LES, en tres grupos (Tabla 1). Entre las pacientes que
sobrellevaron una gestación incluso después de ser diagnosticadas (18 + 15 = 33), 11 tenían nefritis lúpica y 3 expresaban anticoagulante lúpico (AL), siguiendo las normas
internacionales para juzgar la positividad [32]. Se usó el
método Viard de ELISA para detectar el anticuerpo antiglucoproteína β2 en 102 pacientes, de las cuales 12 (18%)
tuvieron resultados positivos [33]. Se hizo el test exacto de
Fisher para investigar la correlación estadística entre las
Resultados
Sesenta y seis mujeres del grupo 1 concibieron antes de
ser diagnosticadas de LES. El 94% de estas gestaciones
tuvo lugar más de 5 años antes del diagnóstico, en otras
palabras, el LES no tuvo influencia sobre las gestaciones o
viceversa (teniendo en mente la duración de los períodos
llamados preliminares). En las 166 gestaciones experimentadas por este grupo hubo 126 (76%) nacidos vivos a término, 4 abortos espontáneos (2,4%), 4 partos prematuros
(2,4%), 1 feto muerto intrauterino (0,6%) y 30 abortos artificiales (en 16 pacientes) (Tabla 2).
Las 18 mujeres que pertenecían al grupo 2 concibieron
después de haber sido diagnosticadas de LES. Entre ellas,
sólo en 13 de las 33 gestaciones (39,4%) nacieron fetos
vivos a término. En este grupo se observaron 4 abortos
espontáneos (12,1%), 6 partos prematuros (18,2%) y 10
abortos terapéuticos (en 8 pacientes) (Tabla 2).
Las 15 pacientes del grupo 3 concibieron antes y después del diagnóstico de LES. Comparando el curso de las
gestaciones anteriores y posteriores al diagnóstico de LES,
respectivamente, se observó un descenso a un sexto de la
tasa de nacidos vivos y un aumento del triple de la tasa de
abortos provocados.
La tasa de partos prematuros fue siempre la misma,
antes y después del diagnóstico; esta proporción fue simi-
Tabla 2
Resultados de las gestaciones antes (grupo 1) y después (grupo 2) del diagnóstico de LES.
Resultado de la gestación
Nacido vivo
Parto prematuro
Grupo 1/antes del diagnóstico de LES (n(%))
Grupo 2/después del diagnóstico de LES (n (%))
Valor de P
126 (76)
13 (39)
0,001
4 (2,4)
6 (18)
0,004
Muerte intrauterina
1 (0,6)
0
Aborto espontáneo
4 (2,4)
4 (12)
0,05
Aborto artificial
30 (18)
10 (30)
n.s.
Gestación extrauterina
1 (0,6)
0
166 (100)
33 (100)
Total
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287
Tabla 3
Resultados de las pacientes con gestaciones anteriores y posteriores al diagnóstico de LES (grupo 3)
Resultado
Grupo 3/antes del diagnóstico de LES (n(%))
Grupo 3/después del diagnóstico de LES (n (%))
Valor de P
Nacido vivo
16 (44)
2 (7,1)
0,001
Parto prematuro
4 (11)
4 (14)
n.s.
Muerte intrauterina
0
0
Aborto espontáneo
9 (25)
3 (11)
n.s.
Aborto artificial
7 (19)
16 (57)
0,05
0
3 (11)
36 (100)
28 (100)
Gestación extrauterina
Total
lar a la del grupo 2. Sin embargo, debemos destacar que la
tasa de abortos espontáneos antes del diagnóstico fue 2,4
veces mayor que la tasa después del diagnóstico (Tabla 3).
Es posible que los abortos llevaran al descubrimiento del
LES y, después del diagnóstico, las pacientes no tuvieran
deseo de gestar de nuevo.
Las 28 gestaciones del grupo 3 después del diagnóstico
y las 33 gestaciones del grupo 2 se compararon conjuntamente con las gestaciones del grupo 1. Las gestaciones del
grupo 3 antes del diagnóstico no se incluyeron en la comparación porque se produjeron en los 5 años posteriores al
diagnóstico de LES y no pudieron considersarse libres de
interacción con el LES. La comparación mostró un descenso considerable del número de nacidos vivos y un aumento del número de abortos espontáneos, partos prematuros y
abortos artificiales después del diagnóstico de LES.
En nuestro estudio, la incidencia de positividad de AL
tuvo una frecuencia intermedia. De las 140 pacientes analizadas, 11 presentaban AL (7,9%). Los resultados de la
gestación en presencia y ausencia de AL y anticuerpos antiglucoproteína β2 se muestran en la Tabla 4.
En 9 de 33 pacientes de los grupos 2 y 3, la gestación no
afectó al curso del LES, pero en 6 pacientes se observó un
efecto moderado y en 3, una exacerbación grave del LES.
En otras 7 pacientes, la activación del LES no fue tan grave como para que la gestación tuviera que interrumpirse y
en 8 se manifestó el LES durante la gestación. Ocho de 33
pacientes continuaron tomando medicación para el LES
durante la gestación. Siete recibían corticosteroides, en una
dosis media de 10 mg/día, y una tomaba 2 x 300 mg de
Delagil. No se observaron efectos secundarios.
Respecto a los hijos de las pacientes con LES estudiadas,
hubo 175 nacidos vivos de 263 gestaciones en 99 madres,
de los cuales 18 nacieron prematuramente. Tres murieron en
la fase neonatal o infantil. La causa de la muerte no pudo
descubrirse. La proporción niños/niñas entre los 172 nacidos vivos fue de 88:84. Diecisiete fueron hospitalizados a
los 6 meses, debido a la presentación de LEN, del cual se
conocen sólo cuatro síntomas: uno se presentó con síntomas
de piel generalizados, uno con bloqueo a AV total y dos fueron tratados por anemia. Posteriormente, 10 niños presentaron enfermedades como epilepsia, asma bronquial, diabetes
mellitus dependiente de insulina, hipertensión y granulomatosis crónica (CGD). Este último caso es interesante puesto
que la madre es portadora de la enfermedad y frecuentemente tiene síntomas similares a LES [34].
Discusión
Hay varios mecanismos inmunológicos que desempeñan
papeles importantes durante los múltiples procesos de la
Tabla 4
Resultados de las gestaciones con presencia de anticuerpo anticoagulante lúpico y anti-glucoproteína β2 y sin ella
Resultado de la gestación
Anticuerpo anticoagulante lúpico
Anticuerpo anti-glucoproteína β2
Positivo (n(%))
Negativo (n(%))
Positivo (n(%))
Negativo (n(%))
Aborto espontáneo
10 (31)
10 (4)
9 (26)
11 (5)
Parto prematuro
6 (19)
12 (5)
7 (21)
11 (5)
Aborto artificial
2 (6)
61 (27)
4 (12)
59 (26)
Muerte intrauterina
1 (3)
-
1 (3)
-
Gestación ectópica
-
4 (2)
-
4 (2)
Nacido vivo a termino
13 (41)
144 (62)
13 (38)
144 (62)
Total
32 (100)
231 (100)
34 (100)
229 (100)
288
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reproducción, como fertilización, implantación y desarrollo
de la unidad feto-placentaria. Todos estos procesos y los
cambios hormonales ejercen un efecto definitivo sobre el
sistema inmune. En mujeres que sufren enfermedades
autoinmunes, los cambios inmunológicos fisiológicos que
se producen durante la reproducción se solapan con los
cambios inmunológicos patológicos que se asocian con la
patogenia de la enfermedad autoinmune. Por lo tanto, la
interacción de los dos procesos puede producir cambios
significativos en el proceso reproductivo así como en el
curso de la enfermedad autoinmune.
La manifestación inicial de los síntomas de LES, generalmente, tiene lugar entre los 20 y 40 años. Por este motivo, en las mujeres se producen estas manifestaciones
durante la fase reproductiva de la vida. Esto también se
comprobó en nuestra población.
El deseo de las mujeres diagnosticadas con LES de gestar es natural. Puede concluirse según los datos de la literatura sobre gestación y LES que las gestaciones de las mujeres con LES son más problemáticas y que las esperanzas
del embrión son bastante desfavorables [14-18,35]. Nuestro estudio ratifica de forma inequívoca que el LES dificulta la posibilidad de llevar a cabo una gestación sin complicaciones. El número de nacidos vivos a término
desciende a un tercio (desde tres cuartos) en las pacientes
que conciben después de la manifestación del LES y el
número de partos prematuros y abortos espontáneos
aumenta en 6,8 y 4,8 veces, respectivamente. Nuestros
resultados están de acuerdo con los de la literatura, que
indican que los factores de riesgo de las gestaciones de
mujeres con LES aumentan [16,17,20,23,36-38].
En pacientes con síndrome antifosfolípidos (AFL)
secundario pueden producirse otras complicaciones, especialmente, aborto espontáneo y parto prematuro [19-21]. Se
sabe que los anticuerpos AFL pueden inhibir la implantación placentaria, producir vasoconstricción y trombosis en
los vasos placentarios y lesionar de forma directa la membrana fosfolipídica de la placenta, como consecuencia de lo
cual, el crecimiento placentario y la circulación maternofetal se dificultan [39]. Nuestros resultados confirman que
la presencia de anticuerpos frente a AL y frente a glucoproteína β2 [1] comprometen de forma considerable la
posibilidad de que la gestación llegue a término. Las gestaciones de las mujeres con LES conllevan riesgos fetales,
neonatales y maternos importantes. Pueden darse varias
razones. Entre éstas están: actividad persistente de LES o
exacerbación de la misma, trombosis inmune que produce
muerte fetal tardía y trombosis venoso-arterial materna y,
además, la medicación citotóxica puede aumentar los riesgos de malformaciones congénitas [4].
El tratamiento médico durante la gestación de una
paciente con LES es también un tema debatido. En algunos
estudios [38,41,42] se ha demostrado que los antimaláricos
usados durante la gestación pueden reducir la incidencia de
brotes y aumentar la posibilidad de que la gestación llegue
a término.
En un estudio [43] se analizó la seguridad de hidrocloroquina. Este fármaco parece que no tiene efectos teratogénicos ni reduce las posibilidades del embrión. No se
pudo detectar ninguna influencia desfavorable obstétrica o
inmunológica. En el tratamiento de casos más leves se usan
antiinflamatorios no esteroideos y antimaláricos, pero se
recomienda un tratamiento esteroideo profiláctico continuo
para evitar la exacerbación postparto [15].
El efecto negativo de los estrógenos se ha confirmado
claramente en experimentos con animales [3,7]. Se sabe
que los estrógenos ejercen un efecto dicotómico sobre los
linfocitos T y B. Por esto, su papel patogénico se manifiesta en enfermedades asociadas con la producción de
autoanticuerpos e inmunocomplejos [44]. Los estudios con
mujeres han demostrado que se produce un deterioro de los
síntomas del LES en el período perimenopáusico. Esto
puede caracterizarse por cambios de comportamiento,
artralgia, exacerbación de los síntomas dermatológicos,
letargia y, en algunos casos, con síndrome de Raynaud
[9,10].
Se han observado cambios similares cuando estas
pacientes tomaban AO que contenían estrógenos sintéticos
[7,8], así como durante enfermedades que van acompañadas de cambios hormonales importantes (es decir, gestación o, más exactamente, período gestacional) [11,12]. Al
mismo tiempo, la influencia de la gestación sobre la exacerbación del LES todavía no se conoce completamente y
en un estudio se ha demostrado que la gestación no produce ningún empeoramiento en los síntomas del LES [13].
Hemos comprobado que los porcentajes de pacientes con
complicaciones relacionadas con la enfermedad, síntomas
no relacionados con el LES y primera presentación de la
enfermedad, cambiaron muy poco durante la gestación.
Otras hormonas, por ejemplo, la prolactina [2,45,46], pueden producir una exacerbación del LES. El tratamiento
hormonal puede influir en la incidencia de LES, así como
en su activación. De acuerdo con el estudio de Julkunen
[47], se encontró una diferencia importante en la incidencia de activación de la enfermedad en las consumidoras de
AO y en las no consumidoras. Aunque actualmente los AO
combinados no se recomiendan a mujeres con LES, principalmente, por su capacidad de aumentar la posibilidad de
trombosis, un estudio americano [48] demostró que el 10%
de las mujeres con LES estudiadas, menores de 35 años,
tomaban AO incluso después del diagnóstico, aunque,
antes del diagnóstico, el 55% tomaba AO.
Nuestro estudio demuestra resultados similares, ya que
recibían AO un 51,6% y 9,5% antes y después del diagnóstico, respectivamente. Podrían usarse los estrógenos
para tratar las alteraciones menstruales de las mujeres con
LES, que se estima que están presentes en el 55% de ellas
[8]. Igualmente, el 31% de las pacientes estudiadas por
nosotros tenían alteraciones menstruales.
Además, la influencia favorable de los estrógenos podría
usarse en el tratamiento de la osteoporosis. En los últimos
años se han publicado varios artículos sobre el tratamiento
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de sustitución hormonal en mujeres con LES [49]. Swaak
[50] demostró que con el tiempo hubo un descenso paralelo en la incidencia de activación del LES, por lo que, teóricamente, podría autorizarse el tratamiento de sustitución
hormonal para la osteoporosis postmenopáusica. Los estrógenos pueden ser útiles en pacientes con fallo ovárico,
como consecuencia de la quimioterapia [51].
Según Petri y Robinson [8], deberían evitarse los AO en
pacientes con riñón activo, debido al riesgo de activación,
así como en presencia de títulos elevados de anticuerpos
AFL, puesto que el riesgo de trombosis aumentaría.
Aunque es discutible, pueden recomendarse AO para la
anticoncepción eficaz en mujeres premenopáusicas, protección de la activación cíclica del LES, protección del contenido mineral óseo y evitar la esterilidad en pacientes tratadas con citostáticos. Los estudios actuales deberían aportar
la base para la recomendación definitiva de los AO [2,52].
Finalmente, concluimos que el curso de la gestación en
pacientes con LES es bastante variable y que se observa un
descenso de las gestaciones satisfactorias con resultado de
feto vivo. Sin embargo, al mismo tiempo, algunas pacientes con LES activo han llevado a cabo la gestación a término sin dificultad.
Los abortos espontáneos, los partos prematuros y los
fetos nacidos muertos fueron más frecuentes en mujeres
con LES y su incidencia aumenta más en presencia de anticuerpos AFL. No hay cambios en la probabilidad de exacerbación de los síntomas de LES durante la gestación. En
resumen, nuestros resultados concuerdan con la literatura
sobre el tema e ilustran que para conseguir las condiciones
óptimas para llevar a cabo una gestación satisfactoria en
pacientes con LES se requiere una cooperación estrecha
entre la paciente, el reumatólogo, el toco-ginecólogo y el
neonatólogo.
Agradecimientos
Este trabajo fue financiado por la Beca Mecenatura
número DOTE MG-8/99 de la Facultad de Medicina de la
Universidad de Debrecen.
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