Papel de la RT holocraneal en el tratamiento de la metástasis

Papel de la RT holocraneal en el tratamiento de la
metástasis cerebral (1-3).
Marisa Chust, FIVO 2010.
• Metástasis cerebrales ocurren entre un 15-30% de
pacientes con cáncer:
– Pulmón
– Mama
– Melanoma
• La mayoría son supratentoriales
distribución:
– 80% hemisferios cerebrales
– 15% cerebelosos
– 5% tronco cerebral
• Entre un 40-50% son únicas
con un patrón de
• Tratamientos:
– Cirugía
– Radiocirugía
– Radioterapia
• Primer consenso en RT paliativa publicada en 1992:
– M1 única:
• Cirugía: lesión accesible
IK > 70%
• + RT postoperatoria ( disminuye recaída intracerebral)
• Si no cir : RT……….RC técnica prometedora.
– M1 múltiples:
• Selección de pacientes que pueden beneficiarse
tratamiento paliativo con RT o solo sintomático si:
–
–
–
–
IK (< 40%)
Pacientes asintomáticos y /o con escasa expectativa de vida
Tumor primario radioresistente
Buena respuesta a corticoides
de
Criterios de Cirugía
¾ L es iones > 35 mm acces ibles
¾ L es iones metas tás icas hemorrágicas ; quí s ticas .
¾ L es iones que provocan obs trucción del LCR
¾ E xpectativa de vida por enfermedad extracerebral > 6
mes es
¾ R es cate de la R C.
¾ Aus encia de diagnós tico his tológico
¾ T ambién indicada en pacientes oligometas tás icos
¾ 1 lesión > 35mm (lesión dominante)
¾ Has ta 3 les iones < 35mm
Clinical Oncol 2001
Radiocirugía:
S ecuencia tratamiento
Lars Leksell ( 1951):
“La impartición de una única y alta dosis de radiación a un
pequeño y criticamente localizado volumen intracraneal a
través del cráneo intacto.”
Criterios de R adiocirugía
¾ L esiones < 30 – 35 mm.
¾ Índice de K arnofs ky del 70 % ó mayor
¾ Has ta 3 - 4 lesiones (?¿).
¾ Primario o lesiones metas tás icas
s is témicas con tratamiento eficaz
¾ E xpectativa de vida por enfermedad
extracerebral > 6 mes es .
¾ L esión recidivada o pers istente, con los
criterios anteriores.
RT holocraneal:
– RT holocraneal, junto con los corticoides ha sido el
tratamiento principal en pacientes con m1 cerebrales
múltiples.
– La RT holocraneal aumenta la superviviencia de estos
pacientes ,de 1 mes sin tratamiento o 2 meses solo con
corticoides, a 4-6 meses.
– Índice de respuesta clínicas y radiológicas:
• 55%-60%
• Se alcanza en 1-2 meses por lo que en pacientes con corta
expectativa de vida ( PS, número de localizaciones m1) quizá sea
mejor el tratamiento de soporte ( solo un 20% de estos pacientes
mejoran y la mitad de ellos tienen progresión o mueren al mes)
RT holocraneal: campos RT
RT holocraneal: fraccionamiento.
Nº pacientes
Dosis / fracciones
Sv media meses
Harwood and Simson (1977)
101
30 Gy/ 10 F
10 Gy /1
4-4.3
Kurtz (1981)
255
30 Gy/ 10 F
50 / 20 F
3.9-4.2
138
30 Gy/ 10 F
10 Gy /1F
40 Gy/ 20F
4.2-4.8
64
12 Gy/2F
20 Gy/5 F
2.8-3
Borgelt ( 1980)
Borgelt ( 1981)
Chatani (1986)
Haie-Meder (1993)
Chatani (1994)
Murray (1997)
JCO, 2003
70
30 Gy/ 10 F
50 / 20 F
3-4
216
18 Gy/3F
36 Gy/6F
43 Gy/13 F
4.2-5.3
72
30 Gy/ 10 F
50 Gy / 20 F
20 Gy/5F
2.4-4.3
445
54.4 Gy/34 F
30 Gy/ 10 F
4.5
RT holocraneal: radiosensibilizantes
•
•
•
•
•
•
•
Ionidamina
Talidomida
Metronidazol
Misonidazol
Motexafin–gadolinium
Bromodeoxyuridina
Efaproxiral
MGd : respuestas 70%
•Estudio fase III no diferencias en Sv
pero si en TPN 8.3 vs 9.5 con mayor
efecto en ca. Pulmón
•Estudios posteriores en ca.pulmón no
se ha podido confirmar excepto para
pacientes tratados en US por iniciar
antes el tratamiento.
RT holocraneal: + QT
• TMZ:
– Antonadou:
• Respuestas:
– RT+TMZ
– RT
96%
67%
• Sv media 8.6 vs 7 ns
– Verger:
• TPN:
– 72% TMZ + RT
– 54% RT
RT vs CIR+RT
Patchell (1990):
– 48 pacientes, m1 única:
Vecht (1993):
– 63 pacientes,m1 única:
• Biopsia +RT vs CIR completa + RT
• Cir +RT vs RT sola
• RT: 36 Gy /12 fracciones
• 40 Gy/ 2v día , 2 semanas
• IK > 70, no clínica neurológica aguda
ni tumores radiosensibles. No
exclusión por la extensión de la
enfermedad extracerebral
• Sv 10 m CIR vs 6m RT sola
• Tendencia a > tiempo de
independencia funcional en CIR.
• Sv CIR 40 semanas vs 15 RT
• Mortalidad al mes 0 % en RT vs 9 %
en CIR.
• SL de recidiva intracerebral, muerte
por causa neurológica y duración de
la funcionalidad > en grupo CIR
• CIR no beneficio en > 60años o EP
sistémica 3 meses antes de m cerebral
RT vs CIR+RT
Mintz (1996)
• 84 pacientes, m1 única
• RT vs Cir + RT
• RT: 10 x 300 cGy
• SV:
–
–
•
6.3 m RT
5.6 m Cir + RT
Peores resultados en grupo
quirúrgico posiblemente
por enfermedad sistémica
y PS
• Beneficio SV en pacientes
CIR+RT vs RT sola
CIR vs Cir+RT
• Patchell (1998):
– 95 pacientes:
• IK> 90
• Un tercio en ambos grupos no enfermedad sistémica:
( 37% cir + RT, 35% cir)
– M. única, exéresis completa:
• Observación
• RT postoperatoria 50.4 Gy / 28 fracciones
CIR vs Cir+RT
• Resultados:
•
•
•
•
•
•
•
RL
RC
TPL
TPC
Muerte neurol
SV
F(x)
CIR
CIR+RT
46%
70%
27 sem
26 sem
44%
43 sem
35 sem
10%
18%
>50 sem
220 sem
14%
46 sem
37 sem
RT+RC
• Kondziolka ( 1999):
– 27 pacientes ( stop 60% reclutamiento)
– Ik >70
– 2-4 m, < 2.5 cm
– Randomizados:
• RT sola 12 x 250 cGy
• RT + RC , 16 Gy al margen.
RT+RC
• Kondziolka ( 1999):
– Resultados:
•
•
•
•
RL a 1 año
TRL medio
TRC medio
SV
RT
100%
6m
5m
7.5m
RT+RC
8%
36m
34m
11m
• CL no está relacionado con la histología
• Progresión intracerebral no está relacionada
con el número de metástasis.
RT+RC
• Sanghavi (2001):
– Estudio retrospectivo 502 pacientes
– Estratificados por RPA
– Sv media:
RPA I
RPA II
• RT+RC
• RT
16.1
7.1
10.3
4.2
RPA III
8.7
2.3
– Factores pronósticos Sv:
• PS
• Primario controlado
• No metástasis extracerebrales
– Beneficio en la adición de RC incluso en pacientes con más
de una metástasis, mal estado general y presencia de
enfermedad extracerebral
RT+RC
• Andrews, RTOG 9508 ( 2004):
– Estudio fase III multicéntrico
– 333 pacientes:
•
•
•
•
IK>70
1-3 metástasis
Diametro máximo 4 cm la mayor ( < 3 cm las restantes)
Postcirugía si número de M 3 o <.
– Randomización:
• RT 37.5 Gy/ 2.5 Gy
• RT + RC
RT+RC
• Andrews, RTOG 9508 ( 2004):
• Resultados:
– Aumento de SV con RT+RC en pacientes con M. única.
– No diferencias en SV en pacientes con > 1 metástasis pero si aumenta
el IK y disminuye el uso de corticoides.
– No diferencias en el MMSE a los 6 meses.
– No diferencias en el tiempo a progresión intracerebral
– Mayor tasa de respuestas a los 3 meses y mejor control al año en el
grupo de RT+ RC.
• Solo tipo de tratamiento factor pronóstico en el control local.
• Riesgo de presentar recidiva local 43% > en grupo de RT sola
RT+RC
• Mayor control local
• Aumento de superviviencia estadísticamente
significativa en algunos subgrupos ( M. única)
• Tendencia a aumento de supervivencia en pacientes
de peor pronóstico (RPA III)
• Mejora de IK y disminución de uso de corticoides, en
pacientes con M múltiples.
RC
• Sneed (2002):
– 569 pacientes, 16% 3 o más M:
• 268 RC
• 301 RT +RC
– No diferencias en Sv:
• 8.2 RC vs 8.6 RT+RC
– Análisis multivariante ( Sv):
•
•
•
•
•
Edad < 65 años
IK
No enfermedad extracerebral
Primario controlado
RPA
No diferencias por tipo de tratamiento
– Rescate:
• 37% en grupo de RC ( 24 % RT holocraneal)
• 7% en RT+RC
RC
• Hasegawa (2003):
–
–
–
–
–
172 pacientes
No RT holocraneal
Sv media 8 meses
CL 87%
Probabilidad control intracerebral al año 43%
• 78.3 % fallecen por causa extracerebral
– RC como tratamiento único adecuado en:
•
•
•
•
Pacientes jóvenes
1-2 M
IK alto
Buen control del primario
RC
• Li ( 2000):
– Estudio prospectivo tres brazos:
• RT holocraneal
• RC
• RT+RC
– Cancer de pulmón microcítico y no microcítico
– M1 única, < 4.5 cm
–
–
–
–
Sv
Resp.
EP
TMP
RC
9.3m
87%
0%
6.9m
RT
5.7m
38%
14%
4m
RC
• Rades ( 2007):
– 186 pacientes
– 1-3 M, RPA I-II
– < 4 cm
– Sv media:
• RC 13 m
• RT 7m
FP: edad, M extracerebrales
CL a 1 año
• RC
• RT
64%
26%
Control cer. distan.
61%
66%
Control cer. global:
49%
23%
RC
• Estudios japoneses RC como tratamiento único:
•
•
•
•
1-10 M
Volumen T mayor < 10 cc
Volumen total < 15cc
Ik>70
– Sv media 7.2 m (enfermedad extracerebral, IK, sexo masculino)
– SL nuevas lesiones 1 año:
•
43.8% con diferencias entre pacientes con menos o más de 3
lesiones.
– Importancia del volumen tumoral, no solo del número:
• Total skull integral dose
– 10 J = 1 sesión de 3 Gy o 15 cc volumen
– Límite 12J
RC
• Tratamiento único:
– No diferencias en SV
– Mayor CL que RT sola
– Posible en pacientes con M. múltiples
– Peor control cerebral a distancia.
RC vs RC+RT
• Li ( 2000):
– Estudio prospectivo tres brazos:
• RT holocraneal
• RC
• RT+RC
– Cancer de pulmón microcítico y no microcítico
– M1 única, < 4.5 cm
– Sv
– TMPL
– TMP D
RC
9.3m
6.9m
6.7m
RT+RC
10.6m
8.6m
8.6m
NS
RC vs RC+RT
Aoyama ( 2006):
– 132 pacientes
• 1-4 M
• < 3 cm
• IK > 70
– Randomización:
• RC sola (67)
• RT+RC (65)
• Dosis RC en trat comb < 30%
Resultados:
RC
RT+RC
• SV
8m
7.5
• CL 1a
72.5%
88.7%
• RL 1a
27.5%
11.3%
• RD 1a
63.7%
41.5%
• RG 1a
76.4%
46.8%
• TTO resc.
43.3%
15.4%
RC vs RC+RT
• Toxicidad crónica:
– Leucoencefalopatía 7 pacientes en tratamiento combinado
vs 2 en RC ( p=0.09).
– Preservación de la función neurológica a 1 año:
• 72% RT+RC
• 70% RC
– Deterioro función neurológica 43pacientes
• 22 RT+RC 13 (59%)
EP cerebral
• 21 RC
18 (86%)
• Deterioro por efectos tóxicos RT:
– 4 RT+RC
– 2 RC
RC vs RC+RT
• MMSE:
– 28 / 44 pacientes que viven > 1 año.
• Pretratamiento
• Postratamiento
RT+RC
28
27
RC
27
28
RC vs RC+RT
• EORTC 22952:
–
–
–
–
–
–
Estudio fase III RT vs observación tras RC o CIR
1-3M
Enfermedad sistémica estable o primario asintomático
PS<2
Objetivo principal: tiempo PS> 2
359 pacientes:
– 199 RC: 100 observación / 99 RT
– 160 CIR: 79 observación/81 RT
RC vs RC+RT
• Resultados:
Observación
• TP PS>2
• SV media
RT
10m
10.9m
9.5m
10.7m
• RT reduce la recaída local y a distancia (L/D) 2a:
• CIR
Observación
59% /42%
RT
27% / 23%
(L/D)
• RC
31% / 48%
19% /33%
• Muerte por EP cerebral menos frecuente en el grupo de RT:
–
44% vs 28%
RC vs RC+RT
• No diferencias en SV
• No diferencias en FNC ni PS
• RT mejora el control intracerebral ( local y a
distancia)
• RT disminuye la probablidad de muerte por
causa neurológica
RT-CIR
•
•
•
•
•
•
Beneficio SV en pacientes CIR+RT vs RT
sola.
CIR +RT: mejora control cerebral y
aumenta el tiempo de progresión (I)
RT+RC
M
1-3:
Mayor control local
Aumento de SV significativa: M. única.
Tendencia a aumento de supervivencia en pacientes de peor pronóstico (RPA III)
Mejora de IK y disminución de uso de corticoides, en pacientes con M múltiples.
•Cir + RT holocraneal (I)
•RC + RT holocraneal (I)
•RC sola (2a)
RC vs RT+RC
•
•
•
•
No diferencias en SV
No diferencias en FNC ni PS
RT mejora el control intracerebral ( local y a distancia)
RT disminuye la probabilidad de muerte por causa neurológica
¿ Cual es el problema?
Efectos secundarios RT
• Agudos:
– Primeras semanas de RT
– Son reversibles
– Causados por edema
• Cefalea
• Nauseas, vómitos
• Aumento del déficit focal
• Subagudos:
– 1-3 meses post RT
– Cefalea, somnolencia,astenia, aumento de focalidad
– Causados por desmielinización transitoria de sustancia
blanca
– Reversibles
Efectos secundarios RT
• Crónicos:
– Aparecen generalmente > 6 meses
– Suelen ser irreversibles y progresivos
– Alteraciones memoria, demencia, ataxia.
– Se localizan en sustancia blanca y son debidos a
alteraciones vasculares, desmielinización y
necrosis .
Efectos secundarios RT
– RT holocraneal
– RT parcial
TD 5/5
45 Gy
60 Gy
– Fraccionamientos utilizados :
TD 5/50:
60Gy
75 Gy
α/β 2 (45Gy
=100Gy2)
• 10 x 300 cGy
• 15 x 2.5 Gy
BED 75 Gy2
BED 78.7 Gy2
– Estos fraccionamientos resultan en riesgo bajo de efectos
tardíos, aunque generalmente la escalas de toxicidad no
evalúan función neurocognitiva.
Efectos secundarios RT
• Alteraciones cognitivas después de RT holocraneal
varian en intensidad, desde alteraciones leves a
demencia en un 11% de casos.
• Generalmente no han sido estudiadas o si lo han
sido:
• No suele haber evaluación pretratamiento.
• Utilizan test poco sensibles y específicos
• Estudio retrospectivo ( DeAngelis,1989):
– 12/488 pacientes demencia
– No evaluación pretratamiento
– Fraccionamientos altos: 3-6Gy
Efectos secundarios RT
• Primeros estudios: RT preserva FNC.
– RTOG 91-04: MMSE > en pacientes con enfermedad
no controlada.
– Fase III RT + MGd:
crecimiento tumoral.
FNC se correlaciona con
Efectos secundarios RT
• Li (JCO, 2007):
– 208 pacientes brazo control : RT
• Pacientes con buena respuesta presentan mayor intervalo hasta el
deterioro FNC sobre todo en funciones ejecutoras y coordinación
fina.
• La memoria tiene una relación menor con la disminución del
volumen tumoral , aunque hay tendencia a preservarla más en
pacientes con buena respuesta.
Efectos secundarios RT
• Largos supervivientes ( 15 meses) persiste esta correlación:
• Si se analiza FNC a los 4 meses existe una disminución de FNC sobre
todo para la memoria ( no se ha conseguido todavía máxima
respuesta).
• En los supervivientes 15 meses la FCN permanece estable los primeros
meses y mejora después sobre todo para función ejecutora,
coordinación fina y fluencia verbal.
• RT mejora ciertos aspectos NC pero no la memoria:
•
RT hipocampo,sistema límbico : implicaciones en el aprendizaje y
memoria.
Efectos secundarios RT
• Aoyama (2007):
– MMSE basal está en relación con el volumen , más que con
el número de M y también con la presencia de edema.
– No diferencia entre RT+RC vs RC en la mejoria de MMSE.
– Deterioro de MMSE no diferencia entre ambos grupos
pero si en el tiempo :
• 13.6 m RT+RC
• 6.8 m RC
Efectos secundarios RT
• Probabilidad de no deterioro en MMSE:
RT+RC
RC
• 12m
• 24m
• 36m
76.1%
68.5%
14.7%
59.3%
51.9%
51.9%
• RT es efectiva en prevenir deterioro cognitivo debido
a EP en fase inicial pero en largos supervivientes
(“ sin tumor”) el deterioro continúa.
Efectos secundarios RT
• Chang (2009):
– 58 pacientes
– 1-3 M
– RPA I-II
– RT+ RC vs RC
– Objetivo: determinar FNC.
• Stop a los 4 meses por diferencia significativa en probabilidad
de deterioro en memoria y aprendizaje:
– 52 % RT+RC
– 24% RC.
Efectos secundarios RT
• RT tiene impacto en deterioro de FNC más que recaída
cerebral.
– Con•Grupos
seguimiento
estrecho la mayoría de pacientes con recaída son
no bien balanceados (factores favorables en RC).
asintomáticos
•Análisis a 4m : SV media RT 5.7 meses
• Control local y a distancia cerebral mayor en el grupo de
RT+RC•Sv en grupo de RC >> a pesar de que el control
intracerebral es mejor con RT:
• Sv media •mayor
en RC 15.3m vs 5.7m:
27 % vs 73%
• 27 % vs 73%
– 33% cir como rescate
– QT inicia antes que en grupo de RT+RC
¿ Podemos seleccionar pacientes
de alto riesgo para indicar RT
holocraneal de inicio?
• 30-60% pacientes tratados con RC sola desarrollan nuevas
lesiones a los 12 meses.
• Tiempo medio de aparición: 6-9 meses
• Varios factores de riesgo:
– Número de M: <o= 3 vs más de 3.
– Enfermedad sistémica controlada o no
– Histología : melanoma , carcinoma renal
– Volumen tumoral intracerebral
• Bajo riesgo:
– Número de M < o= 3
– Enfermedad sistémica controlada
– Histología distinta a melanoma (NSCLC)
• Sperduto (IJROBP,2010):
– Estudio retrospectivo 4259 pacientes:
– Intenta identificar factores pronóstico aplicando GPA en distintos
tipos histológicos. Análisis estadístico en función del diagnostico y
tratamiento(CIR, RT, RC o combinaciones entre ellas):
• MAMA y NSCLC:
– Todos mejor que RT holocraneal
• SCLC:
– RT holocraneal
– CIR o RC puede ser útil en determinados pacientes
• MELANOMA
– CIR+RT +/- RC >RT o RC solas
– RC sola no es mejor que RT sola.
• CARCINOMA RENAL:
– Ningún tratamiento es significativamente mejor que RT sola.
• GI:
– CIR +RT
Conclusiones
• La asociación de RT holocraneal + tratamiento local de M1
mejora el control local e intracerebral, aunque no hay
diferencias en la supervivencia.
• RT holocraneal produce , por si misma,deterioro en FNC sobre
todo en la memoria:
– Implicaciones en la técnica de RT.
– Selección de pacientes
• RC como tratamiento único en pacientes con número limitado
de lesiones consigue un alto control local, no diferencias en la
supervivencia, pero obliga a un seguimiento estrecho .