Alteraciones del metabolismo de la tirosina

Alteraciones del metabolismo de la tirosina
Erna raimann, Verónica Cornejo
Definición: se producen por un defecto enzimático en la vía metabólica de la tirosina,
aumentando el valor de tirosina. Se han descrito 3 formas de presentación: Tirosinemia Ia y
Ib; Tirosinemia II y Tirosinemia III.
Etiología: Tirosinemia Ia y Ib (tipo hepatorrenal), se produce por el déficit de las enzimas
fumarilacetoacetasa hidrolasa (tipo Ia) y maleilacetoacetato isomerasa (tipo Ib),
produciendo la acumulación de fumarilacetoacetato y maleilacetoacetato que serían los
agentes productores del daño hepatorrenal. El gen para tipo Ia, se localiza en el cromosoma
15q 23-25 (OMIM 276700) y hay más de 20 mutaciones descritas. En la Tirosinemia II
(tipo oculocutáneo o síndrome de Richner-Hanhart), el defecto es la enzima citosol tirosina
aminotransferasa y el gen se localiza en el cromosoma 16q22.1-22.3 (OMIM 276600). La
Tirosinemia III, se debe al déficit de la enzima 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa que es
activa tanto en hígado como en riñón y el gen ha sido localizado en el cromosoma 12q24qter (OMIM 276710). Todas son de herencia autosómica recesiva.
Manifestaciones clínicas: La Tirosinemia Ia y Ib se produce precozmente con insuficiencia
hepática, vómitos, diarrea, edema, ascitis, ictericia y síndrome hemorragíparo y pueden
desarrollar raquitismo hipofosfémico secundario al daño tubular renal. Durante la niñez hay
daño hepático, raquitismo, tendencia al sangramiento, retardo de crecimiento o
hepatoesplenomegalia. Ocasionalmente presentan polineuropatía y dolor abdominal como
una porfiria aguda intermitente. En la forma crónica hay leve visceromegalia, raquitismo
subclínico y moderado retardo de crecimiento, pueden desarrollar insuficiencia renal y
requerir trasplante renal. La complicación más frecuente es el carcinoma hepatocelular. La
Tirosinemia II se caracteriza por lesiones oculares, fotofobia, lagrimeo junto a intensos
dolores, se producen lesiones corneales, disminución de la visión y glaucoma. Hay lesiones
cutáneas en planta de pies y palmas de manos, como vesículas o erosiones dolorosas. Las
alteraciones neurológicas varían desde la normalidad a la automutilación, retardo mental y
microcefalia. En Tirosinemia III, se conocen pocos casos, tienen síntomas neurológicos,
probablemente debido a los niveles altos de tirosina, pero no presentan alteraciones
oculares o cutáneos.
Diagnóstico: En la Tirosinemia Ia y Ib se confirma al encontrar succinilacetona en orina,
elevación de tirosina y metionina en sangre. Se encuentran además pruebas hepáticas
alteradas, síndrome de Fanconi (hiperaminoaciduria, glucosuria e hiperfosfaturia) y
alteración de factores de coagulación dependientes de vitamina K, aumento de glutamiltransferasa y de α-fetoproteína. La succinilacetona, responsable del carcinoma
hepatocelular es un potente inhibidor de la enzima amino levulinato dehidratasa,
ocasionando síntomas similares a la porfiria. Actualmente se puede diagnosticar en el
periodo neonatal midiendo tirosina y succinilacetona en sangre en papel filtro. El estudio
enzimático no es completamente seguro por la variabilidad genética.
La Tirosinemia II se sospecha al encontrar tirosina plasmática mayor a 1.200 uM/l, lesiones
oculares y cutáneas, aumento de la excreción urinaria de ácidos p-hidroxifenilpirúvico,
fenilláctico y fenilacético. Se confirma el diagnóstico midiendo actividad enzimática o
analizando las mutaciones.
En la Tirosinemia III hay aumento del nivel de tirosina entre 500 y 1.200 uM/L, ácidos
fenólicos 4-hidroxifenil-pirúvico, láctico y acético. El inicio de la los programas de
pesquisa neonatal ha permitido establecer una clasificación de esta forma de presentación.
Tratamiento: Tirosinemia Ia y Ib: Por la gran cantidad de FA que se hidroxila a tirosina
(TIR), la ingesta de ambos aminoácidos debe ser restringida, siendo mayor la tolerancia que
en la PKU. El requerimiento de TIR se relaciona directamente con el estado metabólico y la
acumulación de succinilacetona. En el período agudo se suspende la ingesta de proteínas
naturales y se inicia tratamiento intensivo parenteral: 100 a 120 cal/kg/día (glucosa y
lípidos) por vía enteral, las proteínas provendrán de fórmulas sin TIR y se aportan entre 1,5
a 2 g/kg/día.
En el período crónico las necesidades de FA más TIR son de 400-500 mg/día para lactantes
y de 900 mg/día en niños mayores. Se restringe la ingesta de proteínas naturales a 0,5
gr/kg/día, completándose a 1,5-2,5 gr/kg/día con mezclas de aminoácidos exenta de TIR y
con trazas de FA. El objetivo del tratamiento nutricional es mantener el nivel plasmático de
TIR entre 200-400 uM/L y de fenilalanina entre 30-70 uM/L. Nivel de FA inferior a 20
uM/L produce desbalance de aminoácidos neutros en el cerebro (i).
La dieta es efectiva en evitar la aparición de daño hepático cuando se introduce
conjuntamente con la droga [2-(2-nitro-4-trifluoro-metilbenzoil)-1,3-ciclo-hexanediona]
NTBC o Nitisinome® (1-2mg/kg/día), que bloquea la enzima ρ-hidroxi-fenilpirúvico
dioxigenasa interfiriendo en la producción de fumarilacetoacetato y succinilacetona,
evitando hepatocarcinoma y alteraciones renales cuando el diagnóstico es neonatal
(ii,iii
Debido al bloqueo enzimático que provoca el NTBC, se aumenta la tirosina plasmática,
generando manifestaciones oculocutáneas, cuando el valor sobrepasa los 600 uM/L ( iv,v).
En Chile hay 10 niños en protocolo con NTBC y dieta restringida en TIR y FA.
En la Tirosinemia II, la dieta es igual que en la tipo I, pero tienen una mayor tolerancia
nutricional. Generalmente no hay lesiones oculares y de piel cuando el nivel de tirosina es
menor a 800 uM/L y fenilalanina entre 35-90 uM/L, y la orina está libre de los ácidos
orgánicos N-acetiltirosina, p-tiramina y parahidroxifenilpiruvato.
En la Tirosinemia III, se desconoce si la restricción dietética de tirosina y fenilalanina tiene
efecto en esta forma de Tirosinemia. Aunque el retardo mental y daño neurológico pueden
ser ocasionados por el aumento de tirosina plasmática, el tratamiento debería ser igual a la
Tirosinemia II y mantener nivel de tirosina bajo 500 uM/l para prevenir alteraciones
oculares.
i
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ii
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23 Raimann e, Cornejo V Arias C, Cabello JF, Fernández E, De La Parra A. Evolución
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iv
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iii
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v
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