OPTIMIZACIÓN DEL TRATAMIENTO INSULÍNICO EN LA

OPTIMIZACIÓN DEL TRATAMIENTO INSULÍNICO EN LA
DIABETES- PERSPECTIVAS ACTUALES DE LA INFUSIÓN
SUBCUTÁNEA CONTINUA DE INSULINA (ISCI).
Autor:
Dr. F. Javier Ampudia-Blasco
Correspondencia:
Dr. F. Javier Ampudia-Blasco
Médico Adjunto y coordinador de la Unidad de Referencia de Diabetes
Servicio de Endocrinología
Hospital Clínico Universitario de Valencia
Avda. Blasco Ibáñez, 17, 46010 Valencia
e-mail: [email protected]
2
Introducción.
Para optimizar el control metabólico en la diabetes es necesario disponer de métodos
de administración de insulina que sean capaces de reproducir la secreción pancreática
de insulina de la persona no diabética.
1
Basándose en estas premisas, Arnold Kadish a principios de los años 60 desarrolló el
primer sistema para la administración continua de insulina por vía intravenosa. Sin
embargo, estos dispositivos iniciales fueron abandonados por el riesgo elevado de
sepsis y de trombosis de la vía de perfusión. 2 Posteriormente, el grupo de J. Pickup et
al publicó en 1978 el primer trabajo donde se demostraba la eficacia de la infusión
subcutánea continua de insulina (ISCI) para conseguir la normoglicemia.
3
El tratamiento con ISCI fue aprobado por la American Diabetes Association en 1985
como una alternativa al tratamiento convencional con insulina en pacientes con
diabetes tipo 1. Sin embargo, tras la aparición de algunos estudios sobre el incremento
de la mortalidad en los usuarios de bombas de insulina 4 el interés y las publicaciones
con bombas de insulina fueron declinando hasta la presentación de los resultados del
estudio DCCT (Diabetes Control and Complications Trial).
5
El DCCT y el Stockholm Diabetes Intervention Study demostraron de una manera
inequívoca que el tratamiento intensivo con insulina reduce de una forma significativa la
aparición y la progresión de las complicaciones microangiopáticas asociadas a la
diabetes tipo 1. 5-7 En este estudio, el tratamiento intensificado consistió en la
administración de la insulina con ISCI o múltiples dosis de insulina (MDI, 3-4
inyecciones diarias de insulina), monitorización ambulatoria de la glucemia (3-4
veces/día) y contacto frecuente con el equipo médico responsable (mensual o más
frecuente si era necesario).
Los resultados del DCCT fueron concluyentes. El tratamiento intensificado con insulina
consiguió una reducción del 70% en la progresión de la retinopatía, una reducción de la
nefropatía del 40-54%, y un 64% de reducción de la incidencia de neuropatía.
5
3
El tratamiento con ISCI se usó con frecuencia en el DCCT (figura 1). Casi un 60% de
los pacientes utilizaron ISCI en algún momento del estudio. El porcentaje de pacientes
que emplearon esta terapéutica durante todo el estudio fue de hasta de un 34%.
5
Figura 1. Pacientes en tratamiento intensificado con ISCI en el DCCT.
50
% con ISCI
40
40
39
37
30
42
33
29
31
29
29
1986
1987
1988
1989
20
10
0
1984
1985
1990
1991
1992
Los pacientes en tratamiento con ISCI consiguieron niveles de HbA1c del orden de 0,20,4% inferiores a aquellos en tratamiento con MDI.
La publicación de los datos del DCCT y, simultáneamente, la aparición de bombas de
insulina más fiables y seguras han incidido de una forma notable en el incremento de
usuarios de ISCI en Estados Unidos. 8 Según los datos de aquel país el número de
usuarios de bomba se ha multiplicado por 8 en los últimos 7 años desde la publicación
de los resultados del DCCT, pasando de 6600 usuarios de bomba en 1992 hasta 51000
en 1999. 9 Estimaciones actuales sitúan en un 7% los pacientes con diabetes tipo 1 que
utilizan bombas de insulina en Estados Unidos.
Secreción fisiológica normal de insulina.
La secreción fisiológica de insulina en los sujetos sanos tiene 2 componentes: (1) una
secreción continua de insulina o basal, y (2) una secreción aguda de insulina
estimulada por la ingesta o bolus.
La secreción basal de insulina del páncreas controla la producción hepática de glucosa.
Los requerimientos basales de insulina en el tratamiento con MDI son sustituidos por el
empleo de insulinas de acción retardada (insulina NPH o similares). La insulina de
4
acción rápida administrada antes de las comidas pretende evitar el aumento
postprandial de la glucosa tras la ingesta.
Para poder lograr una sustitución adecuada de las necesidades de insulina los
pacientes con MDI usan insulina regular o lispro (3 inyecciones/día) con insulina NPH
(1-3 inyecciones/día). Para ello deben inyectarse la insulina con pen 4-6 veces día o
utilizar las jeringuillas y realizar una mezcla manual de la insulina. Estos inconvenientes
propios del tratamiento con MDI pueden reducirse aprovechando las ventajas
farmacocinéticas del tratamiento con ISCI. 10
Según datos recientes del DCCT el inicio del tratamiento intensificado con insulina al
comienzo de la diabetes tipo 1 favorece la persistencia de una secreción pancreática
residual de insulina. Los pacientes con mayor reserva pancreática o con niveles de
péptido-C estimulado más elevados tuvieron un mejor control metabólico y un menor
riesgo de hipoglucemias y de desarrollo de complicaciones crónicas.
11
Ventajas del tratamiento con ISCI.
La administración de insulina mediante ISCI permite reproducir los 2 componentes de
la secreción fisiológica de insulina. La ISCI combina de forma independiente una
liberación basal continua de insulina con la administración de bolus adicionales de
insulina antes de las comidas y en respuesta a valores elevados de glucemia. Esta
dualidad en la administración de insulina es la que permite una mayor flexibilidad en el
tratamiento del paciente diabético. 12,13
En el tratamiento con MDI, las insulinas de acción retardada no proporcionan una
sustitución basal precisa de las necesidades de insulina por la gran variabilidad en la
absorción subcutánea que oscila entre 10-52%. 14 Esta gran variabilidad es
responsable del 80% de las fluctuaciones de la glucemia en los pacientes con MDI.
15
La terapia con ISCI debido a la liberación de insulina basal programable y sostenida
ofrece una absorción más predecible (variabilidad del 2,8%) y una menor fluctuación de
las glucemias. 14,16,17
La ISCI puede ser de gran utilidad en el caso de la hiperglucemia de ayuno secundaria
al fenómeno del alba. El fenómeno del alba, que puede afectar a un número elevado de
5
diabéticos tipo 1, se caracteriza por una elevación de los niveles de glucemia y de las
necesidades de insulina en las primeras horas de la madrugada, debido a un
incremento del cortisol y de la hormona de crecimiento. 18,19
Para prevenir este fenómeno es necesario aumentar los niveles de insulina circulante
durante la madrugada. 18 Mediante una bomba de insulina es posible programar un
incremento calculado del ritmo basal de la bomba durante las horas en las que se
produce este fenómeno y prevenir la hiperglucemia de ayuno.
Además, la ISCI posibilita una absorción de insulina más predecible y un menor riesgo
de hipoglucemias severas. Con ISCI el paciente puede ajustar la liberación basal de
insulina a ciertos cambios en su vida normal, como horarios cambiantes, ejercicio
físico, etc. Y todo ello manteniendo una casi normalización de la glucemia y, en
consecuencia, un menor riesgo de desarrollo de complicaciones crónicas de la
diabetes. 9
La eficacia y seguridad del tratamiento con ISCI a largo plazo (> 2 años) han sido
demostradas en diversos estudios. 20-24 Ronn et al reportaron en 1987 una mejoría
sostenida del control metabólico en un grupo seleccionado de 66 pacientes seguidos
durante un período de varios años. Al finalizar el estudio, todos salvo un paciente
desearon continuar el tratamiento con la bomba de insulina. Entre las ventajas estos
pacientes referían una mayor calidad de vida, mayor flexibilidad en los horarios de
comidas y un perfil glucémico más estable. 22
Chantelau el al publicaron en 1989 los resultados del seguimiento durante 4,5 años de
una de las series más grandes con 116 diabéticos tipo 1 tratados en Düsseldorf.
23
Después de este período de seguimiento, el 83% de los pacientes optaron por
continuar con este modo de tratamiento. Sólo 19 pacientes (16%) tuvieron un control
metabólico deficiente (HbA1c> 7,5%).
Un resumen de las ventajas que ofrece el tratamiento con ISCI aparece en la tabla
adjunta.
6
Tabla 1. Ventajas asociadas al tratamiento con ISCI.

Adaptabilidad del ritmo basal y de los bolus de insulina según las necesidades

Utilización de insulinas de acción rápida con una absorción subcutánea más
predecible.

Empleo de la misma zona de punción para la administración de la insulina.

Ausencia de un depósito subcutáneo de insulina que pudiera causar hipoglucemias,
en especial durante el ejercicio.

Menor riesgo de hipoglucemias nocturnas y de hiperglucemias de ayuno (fenómeno
del alba).

Mayor flexibilidad en los horarios de las comidas.

Selección de pacientes para ISCI.
Una selección adecuada de los candidatos para la terapia con ISCI es fundamental
para asegurar el éxito de la misma. 25 Se ha sugerido que puede resultar conveniente
un periodo previo de adaptación a la terapia con múltiples dosis de insulina antes de
iniciar el tratamiento con bomba de insulina. 24,26 Este periodo con MDI debe ser lo
suficientemente prolongado para asegurar una adecuado manejo del paciente en el
autocontrol de la glucosa y en el ajuste de dosis de insulina antes de las comidas.
26
En una revisión de 1994, las causas más frecuentes de abandono del tratamiento con
ISCI fueron los problemas cutáneos (22,1%), los inconvenientes derivados de llevar la
bomba (21,4%), y la falta de mejoría del control metabólico (9,6%).
26
En mi opinión,
actualmente las infecciones cutáneas son una excepción. El diseño avanzado de las
bombas actuales las hacen más atractivas y menos inconveniente para el usuario.
Probablemente, uno de los factores de más relevancia en la actualidad para el
abandono de la terapia con ISCI sea la falta de cumplimiento de unas expectativas no
realistas y una mejora insuficiente del control metabólico.
La recomendación inicial para el comienzo del tratamiento con bombas de insulina
debe de realizarla en diabetólogo. Unas recomendaciones generales para la selección
del posible candidato al tratamiento con ISCI se resumen en la tabla adjunta.
7
Tabla 2. Candidatos al tratamiento con ISCI.
Requisitos previos

Capacidad para el control frecuente de glucemia y para ajustar las dosis de insulina.

Motivación elevada para optimizar el control metabólico.
Indicaciones (al menos una de las siguientes)

Control metabólico deficiente a pesar de múltiples dosis de insulina (HbA1c >8-8,5%).

Gran variabilidad del perfil glucémico.

Hiperglucemia de ayuno por fenómeno del alba.

Historia previa de hipoglucemias inadvertidas o hipoglucemias frecuentes.

Optimización pregestacional o durante el embarazo.

Turnos cambiantes de trabajo que dificulten el adecuado control metabólico.
Aquellos pacientes que se implican activamente en el manejo de la terapia con ISCI
son los que obtendrán un mayor beneficio del tratamiento. Además de las tareas
propias que demanda el tratamiento intensificado con insulina como la realización
frecuente de autocontroles de glucemia, el ajuste de las dosis de insulina, y la
adaptación de las dosis de insulina a la ingesta, el paciente debe conocer
perfectamente el funcionamiento de las bombas de insulina y todos sus accesorios.
27
Para la implementación de la terapia con bombas de insulina los centros deben de
ofrecer, junto a un conocimiento excelente de este tratamiento, una cobertura
asistencial de 24 horas para los pacientes con ISCI.
Iniciación de la terapia con ISCI. 2,28,29
El inicio del tratamiento con bomba de insulina constituye siempre una experiencia
única y excitante para el paciente diabético. Muchos aspectos de la educación
diabetológica previa serán validos, como el monitorización de la glucemia, el
tratamiento de la hipoglucemia, etc. Pero, será necesario también instruir al paciente en
el funcionamiento de la bomba, en el manejo de equipo de infusión y en los aspectos
particulares de la ISCI.
La primera implantación de la bomba de insulina puede hacerse de forma hospitalaria o
ambulatoria. No existen datos objetivos que favorezcan una u otra opción. En mi
opinión, la adaptación ambulatoria de la bomba de insulina es recomendable aunque
requiere un esfuerzo importante por parte del equipo responsable. Esta estrategia
8
permite una integración más realista de la nueva terapia al estilo de vida de cada
paciente.
Para calcular los requerimientos insulina para la bomba de insulina nos basaremos en
la dosis previa del paciente y procederemos según el siguiente diagrama.
Figura 2. Cálculo de la dosis de insulina para la bomba de insulina.
Dosis previa total
de insulina por día
Reducir un 20-25%
Requerimientos de
insulina reducidos
Dosis total
en bolus
Dosis
basal total
Dividir en 24 horas
Unidades/h
Dividir en 24 horas
15%
Bolus
Desayuno
15%
Bolus
Comida
20%
Bolus
Cena
Se ha comentado con anterioridad que los requerimientos de insulina con ISCI son
menores respecto al tratamiento convencional con insulina y a las MDI. Y ello obliga a
una reducción prudente de la dosis antes de iniciar el tratamiento con la bomba. La
reducción de la dosis será mayor en caso de emplear insulina lispro o sí las
necesidades de insulina previas eran muy elevadas.
30
Inicialmente conviene utilizar la terapia con una sola basal. Con frecuencia será
necesario incrementar la basal durante la noche (entre 3 AM-9 AM) para evitar la
9
hiperglucemia de ayuno. Aunque los modelos de bomba actuales permiten introducir un
número mayor de basales raramente es necesario utilizar más de 2-3 ritmos de basal
diferentes.
La dosis correspondiente a los bolus dependerá de la glucemia preprandial y de la
cantidad de hidratos de carbono de cada ingesta. Muchos de los manuales sobre
terapia con bombas de insulina incluyen uno o varios capítulos dedicados al cálculo de
los hidratos de carbono de la dieta.
Para ello es necesario adiestrar a los pacientes en el cálculo de los gramos o unidades
de hidratos de carbono que contiene cada comida. Sabiendo el total de hidratos de
carbono consumidos durante el día y la dosis de insulina administrada en forma de
bolus es posible calcular la relación hidratos de carbono/insulina. En general, 1 unidad
de insulina en bolus cubre de 10-15 gramos de hidratos de carbono. 31
La estimación de los hidratos de carbono y el cálculo de las dosis de insulina
apropiadas permite el mayor grado posible de flexibilidad en la dieta.
autores han llamado a esta circunstancia "liberalización de la dieta".
32
Algunos
33,34
El abdomen constituye la mejor zona para la inserción del catéter, pero también pueden
utilizarse el muslo o la nalga. El cambio frecuente del catéter y una técnica apropiada
de asepsia son las medidas preventivas más útiles para evitar las infecciones cutáneas.
La educación diabetológica de los pacientes en terapia con bomba de insulina debe ser
exhaustiva y progresiva. Se debe instruir al paciente a "vivir" con la bomba de insulina
para resolver problemas cotidianos como la ducha o las relaciones sexuales con
bomba.
Hay que diseñar una estrategia de controles frecuentes de glucemia para realizar los
ajustes oportunos de la basal y de los bolus. El paciente debe ser capaz de resolver
episodios de hiperglucemia o hipoglucemia, de ajustar las dosis en los días de
enfermedad, o de solucionar una obstrucción inesperada de sistema de perfusión de la
bomba.
10
Inconvenientes relacionados con el uso de ISCI.
Cualquier modalidad terapéutica que pretenda conseguir la casi normalización del
control metabólico expone al paciente a ciertos riesgos. La mejor forma de prevenir los
posibles inconvenientes relacionados con el uso de bombas de insulina consiste en
ofrecer a nuestros pacientes una educación diabetológica adecuada, mantener
controles frecuentes de glucemia, y favorecer la adherencia de los pacientes a las
recomendaciones específicas inherentes al uso de la ISCI.
Hipoglucemia.
La optimización del control metabólico mediante el tratamiento intensificado con
insulina incrementa el riesgo de hipoglucemia. En el DCCT, el riesgo de hipoglucemia
severa fue 3 veces superior en el grupo de pacientes que recibieron tratamiento
intensificado frente al tratamiento convencional.
5
Aunque el DCCT no demostró una alteración en los tests neuropsicológicos de los
pacientes que sufrieron episodios repetidos de hipoglucemia, 35 las hipoglucemias son
vividas por los pacientes con gran ansiedad. En algunos pacientes diabéticos
constituyen el factor limitante para conseguir una mejora del control glucémico.
Muchos de los episodios hipoglucémicos ocurren durante la noche (53%) y pueden
predisponer al paciente a sufrir hipoglucemias inadvertidas (hypoglycemia
unawareness). Las hipoglucemias que ocurren sin clínica previa o hipoglucemias
indavertidas constituyen una complicación importante del tratamiento intensificado de la
diabetes. 36
Durante los primeros años de la terapia con ISCI la hipoglucemia severa fue una
contraindicación al uso de las bombas de insulina. Actualmente, la existencia de una
historia previa de hipoglucemias severas y/o de hipoglucemias inadvertidas constituye
una indicación específica para el empleo de bombas de insulina.
37,38
Mediante la ISCI puede conseguirse una restauración reversible de los síntomas de la
hipoglucemia y de la respuesta hormonal frente a la misma sin un empeoramiento
significativo del control metabólico. 36,39 El uso de ISCI, al conseguir perfiles glucémicos
más estables, permite reducir la frecuencia de hipoglucemias severas. En especial en
11
pacientes con gastroparesia que presentan una predisposición aumentada a sufrir esta
complicación. 40,41
La estrategia para evitar las hipoglucemias consiste en establecer unos objetivos de
control glucémico menos ambiciosos (preprandiales de 120-180 mg/dl vs. 70-130
mg/dl). El control frecuente de la glucemia es esencial para prevenir y tratar
adecuadamente las hipoglucemias. La frecuencia de controles glucémicos en los
usuarios de bombas de insulina no debe ser inferior a 4 glucemias diarias: antes de las
3 comidas principales y antes de acostarse. Adicionalmente puede ser de utilidad
realizar controles de glucemia antes y después del ejercicio, nocturnos (3-4 de la
madrugada) y antes de conducir vehículos.
Infecciones cutáneas.
Se ha descrito la presencia de eritema, prurito, e infecciones en el lugar de inserción
del catéter cutáneo. 42 Las infecciones ocurren por una mala técnica de asepsia en la
inserción del catéter por parte del paciente o por realizar los cambios de catéter con
una frecuencia superior a los 2-3 días para catéteres metálicos y a los 3-4 días para
catéteres de teflon. En caso de una tendencia anormalmente elevada para desarrollar
este tipo de infecciones es conveniente utilizar pomadas antibióticas en el sitio de
punción.
Hiperglucemia no esperada.
Valores elevados de glucemia (> 250 mg/dl) sin causa aparente y que persisten más de
4 horas son indicativos de que algo no funciona correctamente. Algunas de las causas
se detallan en la tabla adjunta.
Tabla 3. Causas de hiperglucemia no esperada con el tratamiento con ISCI.
Por defectos en:
Bomba de insulina
Basal incorrecta, mal funcionamiento de la bomba.
Sistema de infusión
Pérdida de insulina en la conexión con el catéter, salida del catéter no percibida,
aire/sangre en el catéter, catéter doblado, precipitación de insulina en el catéter.
Sitio de infusión
Eritema, prurito, inflamación, o infección en el sitio de infusión.
Insulina
Inactivada por altas temperaturas, fecha de caducidad, dosis inadecuada.
12
En estos casos se debe instruir al paciente para que se administre un suplemento
adicional de insulina mediante la bomba de insulina. Debe controlarse la glucemia 1
hora después. Si no se objetiva una respuesta adecuada, administrar suplementos
adicionales de insulina por medio de una jeringuilla o pen. En caso de náusea, vómito,
hiperglucemia persistente y cetonuria debe de consultarse con el equipo médico para
tratar la cetosis precozmente y evitar una posible cetoacidosis.
Ganancia de peso.
La ganancia de peso está relacionada con la optimización del control glucémico. En el
DCCT, la ganancia de peso con tratamiento intensificado fue de 5,1 kg frente a 2,4 kg
con tratamiento convencional. 5 Con el mayor descenso de la HbA1c y la mayor
frecuencia de hipoglucemias severa se objetivó un mayor incremento de peso. Esta
ganancia de peso es atribuible a la reducción de la glucosuria con la mejoría del control
glucémico.
La utilización de ISCI puede permitir un mejor control de peso frente a MDI dado que
con un ajuste de la basal pueden obviarse suplementos adicionales o incluso omisión
de alguna ingesta sin esperar un deterioro del control metabólico.
En general, la ganancia de peso suele ser más pronunciada en aquellos diabéticos tipo
1 con menor IMC antes de inicio del tratamiento con bomba. En estos el tratamiento
con bomba favorece una ganancia moderada de peso alcanzando un peso mas acorde
a su talla. En cambio en aquellos pacientes con exceso de peso, el tratamiento con
bomba de insulina no modifica el peso o contribuye a su disminución.
24
Beneficio terapéutico de la terapia con ISCI.
La terapia con bomba de insulina fue desarrollada como un método experimental para
conseguir la normoglucemia. 3 Con ello se pretendía responder a la cuestión de si la
casi-normalizacióndel del control glucémico podía retardar la progresión de las
complicaciones microangiopáticas de la diabetes. La respuesta a esta pregunta ha
quedado definitivamente contestada por los resultados del DCCT y del Stockholm
Diabetes Intervention Study. 5,7
13
Estudios previos a la aparición del DCCT han demostrado de forma consistente que el
el tratamiento con ISCI permite un mejor control metabólico que el tratamiento
convencional con insulina. 43-48
En estos trabajos pre-DCCT se observó un deterioro transitorio de la retinopatía
durante el primer año de tratamiento con bomba de insulina en algunos pacientes que
al inicio del estudio tenían una retinopatía no proliferativa.
43,45,46
Sin embargo, este
efecto inexperado de la casi-normalización de la glucemia no persistió después del
segundo año de seguimiento, observándose incluso una posterior regresión de las
lesiones.
La optimización del control metabólico con ISCI puede preservar la función renal en
aquellos diabéticos tipo 1 con riesgo de desarrollar nefropatía diabética después de 5-8
años de seguimiento (estudio Steno 1 y Steno 2).
47
Estudios prelimiares y otros
posteriores han demostrado que el tratamiento con bombas de insulina reduce la
excreción de albumina en la diabetes tipo 1. 43,49 En fases iniciales la terapia con ISCI
puede reducir hasta la normalización la hiperfiltración glomerular y mejorar las
alteraciones en la selectividad glomerular presentes en las fases iniciales de la
nefropatía diabética. 44,50,51
El DCCT no fue diseñado para evaluar las ventajas de un tipo particular de régimen
intensificado con insulina, bien la terapia con ISCI o las MDI. El efecto beneficioso del
tratamiento intensificado parece estar relacionado más con el grado de optimización del
control metabólico. Sin embargo, analizando el control metabólico de los pacientes con
ISCI se observa que éstos consiguieron niveles de HbA1c del orden de 0,2-0,4%
inferiores a aquellos en tratamiento con MDI.
Algunos estudios han comparado específicamente el tratamiento con múltiples dosis de
insulina con la terapia con ISCI en diabéticos tipo 1.
52-54
En 2 estudios, el tratamiento
con bomba de insulina fue más eficaz en la reducción de la HbA1c y de la glucemia
media. 52,53 En el estudio más reciente, aunque la glucemia media fue inferior con ISCI
no se observaron después de 20 semanas diferencias con respecto a la HbA1c.
54
La
utilización de pens en este estudio hizo que 2/3 de los pacientes prefirieran esta forma
de administración de insulina frente a la bomba de insulina.
14
En mi opinión la difusión del pen como método estándar para la administración de
insulina ha sido una de las causas principales que explican el retroceso en la utilización
de bombas de insulina en los últimos años. Sin embargo, la terapia con ISCI por sus
ventajas es la que mejor permite optimizar el control metabólico en pacientes
seleccionados.
Ejercicio físico con ISCI.
El ejercicio físico es importante para todas las personas con diabetes. El ejercicio tiene
efectos beneficiosos sobre el sistema cardiovascular, mejora el perfil lipídico,
contribuye al control del peso, mejora la sensibilidad periférica a la insulina, y aumenta
la sensación subjetiva de bienestar y la calidad de vida.
Los pacientes diabéticos tratados con insulina deben aprender cómo ajustar la dieta y/o
las dosis de insulina para la práctica del ejercicio de forma segura. Los pacientes
diabéticos tipo 1 tienen que compensar los efectos inmediatos y diferidos del ejercicio
sobre la glucosa. La terapia con ISCI tiene grandes posibilidades para realizar el ajuste
necesario, bien modificando la basal o los bolus en la ingesta precedente.
55
La
monitorización de la glucemia antes, durante y después del ejercicio es esencial para
realizar las modificaciones adecuadas en la ingesta, en la dosis de insulina, o en
ambas.
Según el tipo de ejercicio físico puede ser beneficioso llevar la bomba o retirarla
temporalmente. En general es preferible mantener la infusión de insulina durante el
ejercicio. Se debe ajustar el ritmo basal cuando el ejercicio físico se realice antes del
desayuno o después de 4-6 horas desde la última comida. Se puede utilizar un "ritmo
basal temporal" durante el tiempo dedicado al ejercicio que en general representa
aproximadamente un 50% de la basal correspondiente a ese momento. En algunos
casos puede ser útil disminuir la basal 30-60 min antes del comienzo del ejercicio para
reducir el riesgo de hipoglucemia. 2,29
Después del ejercicio debe ajustarse el bolus de la comida siguiente y, si el ejercicio se
realizó al final de la tarde, reducir la basal nocturna un 25%. 2,55 Estos cambios deben
apoyarse en una adecuada monitorización de la glucemia.
15
Si el ejercicio va a realizarse en el periodo postprandial inmediato (1-3 horas después
de la ingesta), es conveniente reducir los bolus antes de la comida en un 30-50%. 2,29,55
En caso de un ejercicio intenso pero de muy corta duración puede no ser necesario
modificar las dosis de insulina.
En caso de actividades deportivas de contacto (karate, judo, hockey, etc) o acuáticas
(waterpolo, surf, etc) puede ser recomendable retirar la bomba. O mejor si se dispone
de sistemas de desconexión temporal, que permiten una retirada de la bomba sin tener
que quitar el catéter. En general, si se retira la bomba por un tiempo inferior a una hora
no es necesario hacer ninguna modificación. Para un tiempo de retirada mayor debe de
administrarse algún bolus adicional. 2
Calidad de vida con ISCI.
El tratamiento convencional con insulina, aunque es considerado por muchos pacientes
y médicos como el más simple y conveniente, presenta importantes deficiencias
respecto al tratamiento intensificado con insulina. Utilizando el cuestionario de calidad
de vida del DCCT, Chantelau et al 56 estudiaron de forma prospectiva diversos
parámetros de calidad de vida en 2 grupos de pacientes: grupo A, constituido por 77
pacientes en tratamiento previo convencional con insulina que utilizaban jeringuilla y
que fueron transferidos a un régimen con MDI con pen; grupo B, constituido por 55
pacientes transferidos de un tratamiento con MDI y pen a terapia con bomba de
insulina.
La satisfacción por el tratamiento mejoró después de la intensificación del tratamiento
intensivo, gracias a la mayor flexibilidad en los horarios y en la dieta. Los pacientes en
tratamiento con ISCI se beneficiaron de un menor número de hipoglucemias, y en
consecuencia de un menor impacto negativo secundario a las mismas. La mayor
calidad de vida con el tratamiento tiene efectos beneficiosos directos pues aumenta la
adherencia al tratamiento. 56
Resultados del uso de ISCI en adolescentes y niños.
La optimización del control metabólico en los adolescentes resulta especialmente
compleja. 1,57 El DCCT demostró que el tratamiento intensificado con insulina en
16
pacientes adolescentes con diabetes tipo 1 puede mejorar el control metabólico de
forma sostenida durante un período de seguimiento de 7,4 años.
58
En este estudio los adolescentes en tratamiento convencional tuvieron una HbA1c de
9,76% frente a una HbA1c de 8,06% de aquellos en tratamiento intensificado con
insulina. Aunque esta mejora del control metabólico permitió reducir la progresión de la
retinopatía diabética y de la microalbuminuria, pocos adolescentes consiguieron
mantener valores casi-normales de HbA1c (< 6,05%). 58
Nuestro grupo demostró que la transferencia de la terapia convencional con insulina a
múltiples dosis de insulina puede permitir una mejora sostenida del control metabólico
(descenso de HbA1c de 9,1% a 8,0%) en adolescentes y adultos jóvenes con diabetes
tipo 1 durante los 31 meses de seguimiento.
59
El estilo de vida de los adolescentes hace muy dificultosa la implementación del
tratamiento intensificado con insulina. 60 Dentro de los pacientes del DCCT fueron los
adolescentes aquellos que consumieron más recursos para la optimización del control
metabólico. 58
Algunos trabajos sobre el uso de bombas de insulina en este grupo de pacientes
ofrecen resultados esperanzadores. En un grupo de adolescentes con historia previa
de cetoacidosis recurrentes el tratamiento con ISCI mejoró significativamente el control
metabólico. 61 El tratamiento con bombas de insulina redujo la frecuencia de
hipoglucemias, el número de cetoacidosis y la HbA1c media. Además, el tratamiento
con ISCI mejoró la calidad de vida, los conocimientos sobre la enfermedad, la
adherencia al tratamiento y la responsabilidad con el mismo en este grupo de
pacientes. 61
También la ISCI ha resultado beneficiosa en la reducción del riesgo de hipoglucemia
severa, que suele estar elevado en este grupo de pacientes. El tratamiento
intensificado con bombas de insulina durante un año, además de mejorar el control
metabólico hasta una HbA1c de 7,5%, redujo en un 50% la frecuencia de
hipoglucemias severas en comparación con múltiples dosis de insulina.
62
17
El tratamiento con ISCI también puede ser de utilidad en la reducción de los costes de
hospitalización en adolescentes y niños diabéticos tipo 1 con mal control de su
enfermedad. En un grupo seleccionado de 6 pacientes el tratamiento con bomba de
insulina durante un año redujo de forma significativa el número de días de
hospitalización en 4,2 veces (de 20,8 a 5,0 días/paciente) y los costes de
hospitalización en 2,3 veces. 63
En resumen, el tratamiento con bombas de insulina puede mejorar el control
metabólico, reducir la frecuencia de las hipoglucemias severas, disminuir los costes de
hospitalización, y aumentar el conocimiento de la enfermedad y la calidad de vida de
los adolescentes con diabetes tipo 1. En cualquier caso, la ISCI constituye una
alternativa válida a considerar en este grupo de pacientes.
¿Cuál es el impacto del uso de las bombas de insulina en la edad pediátrica?
Uno de los objetivos más deseables del tratamiento de la diabetes en la población
pediátrica es el evitar grandes oscilaciones de la glucemia.
64
En este sentido, el
tratamiento con bombas de insulina puede ofrecer mayores beneficios que la terapia
convencional debido a las ventajas farmacocinéticas de esta forma de administración
de la insulina. 65
Un estudio prospectivo en un grupo no seleccionado de niños de 10-12 años diabéticos
de reciente diagnóstico de 2 años de duración demostró que el tratamiento con bombas
de insulina permite mejorar el control metabólico y reducir algunas de las restricciones
físicas relacionadas con el tratamiento con insulina en comparación con el tratamiento
convencional. 66
El uso de ISCI en la edad pediátrica se ve limitado especialmente en niños con < 10
años debido a la falta de seguridad que comporta llevar la bomba de insulina sin la
necesaria supervisión de los padres, por ejemplo cuando los niños están en el colegio.
En un estudio reciente, se utilizó la ISCI con lispro durante la noche junto con insulina
NPH antes del desayuno y bolus de insulina lispro antes de las comidas en un cohorte
de niños de 7-10 años. El uso de la bomba de insulina durante la noche mejoró
significativamente el control metabólico con una reducción de la glucemia media, de la
18
glucemia antes del desayuno y de la glucemia a las 3 AM respecto a un tratamiento con
3 inyecciones de insulina. 61,67
Para asegurar el beneficio del tratamiento con ISCI en los adolescentes y niños
diabéticos es necesario mejorar la educación diabetológica de estos pacientes y de sus
familias. La futura aparición de los glucosensores debe facilitar en un futuro la
progresión de la terapia con bomba de insulina a un auténtico páncreas artificial.
Resultados del uso de ISCI en embarazo.
La terapia con ISCI es efectiva tanto si se utiliza antes de la gestación como durante la
misma. 68-71 En general se recomienda iniciar el tratamiento con bombas de insulina en
el período pregestacional.
Durante el embarazo es necesario hacer ajustes tanto de la basal como de los bolus de
insulina para adaptarse al incremento de las necesidades insulínicas propias de la
gestación. Los objetivos de control glucémico son mas ajustados que en otras
circunstancias. Se recomiendan glucemias de 70-110 mg/dl antes de las comidas e
inferiores a 120 mg/dl 2 horas después de las comidas.
El tipo de tratamiento intensificado con insulina (bomba de insulina vs MDI) no parece
tener influencia sobre el control metabólico durante la gestación.
71
No existen datos
suficientes para afirmar que el tratamiento con ISCI de las gestantes diabéticas tipo 1
ofrece ventajas respecto a las MDI. Coustan el al no reportaron diferencias especto a
edad gestacional en el parto, tipo de parto, peso del recién nacido, malformaciones
congénitas o hipoglucemia neonatal. 71
Durante el embarazo debe evitarse especialmente la cetoacidosis. Esta complicación
lleva asociada una elevada mortalidad fetal. Por eso algunos grupos aconsejan la
administración durante la noche de una pequeña dosis de insulina NPH (0,2 U./kg)
antes de acostarse para prevenir una posible interrupción del catéter durante la noche.
9
19
Conforme avanza la gestación puede resultar molesto para las pacientes gestantes
portadoras de bomba seguir utilizando el abdomen para la inserción del catéter. Se
recomienda en estos casos utilizar la nalga o el muslo.
Resultados del uso de ISCI en diabetes tipo 2.
Las bombas de insulina han sido utilizadas preferentemente en la diabetes tipo 1,
donde el páncreas no produce o produce sólo cantidades insuficientes de insulina. Los
pacientes con diabetes tipo 1 necesitan la administración de insulina exógena para
poder sobrevivir. Por el contrario, en la diabetes tipo 2 los pacientes producen insulina,
incluso en cantidades supranormales pero insuficientes para superar la resistencia a la
insulina que caracteriza a esta enfermedad.
72
Hasta la fecha han sido pocos los estudios realizados en la diabetes tipo 2 con bombas
de insulina. 73 La terapia con ISCI, además de ofrecer mayor flexibilidad en los
pacientes con diabetes tipo 2 que requieren insulina, puede teóricamente ofrecer
algunas ventajas:

Mejora del control metabólico con dosis menores de insulina regular con un
aumento de la sensibilidad periférica a la insulina.

Mayor flexibilidad en las comidas y menos riesgo de hipoglucemias en caso de
suprimir alguna de ellas.

Falta de necesidad de tomar suplementos entre comidas.

Reducción de los niveles elevados de lípidos plasmáticos, especialmente los
triglicéridos.

Satisfacción de los pacientes con la mejora del control metabólico.
74
El tratamiento con bomba de insulina, al igual que otras modalidades de tratamiento
insulínico, puede mejorar el control metabólico de los pacientes con diabetes tipo 2 tras
el fracaso secundario a los hipoglucemiantes orales. En un estudio aleatorizado de 4
meses de duración, la terapia con ISCI fue superior al tratamiento convencional con
insulina con respecto a la mejora del control glucémico y a la reducción de los
triglicéridos plasmáticos en un grupo de 20 diabéticos tipo 2 en fracaso secundario con
sulfonilureas. 74 No se detectaron diferencias respecto a la ganancia de peso ni a la
prevalencia de hipoglucemia en ambos grupos. 74
20
Estos datos sugieren que el tratamiento con bomba de insulina puede resultar una
opción terapéutica válida tras el fracaso de los hipoglucemiantes orales en pacientes
especialmente motivados. Además, alguno de los riesgos inherentes al tratamiento con
ISCI en diabetes tipo 1 como la mayor predisposición a sufrir cetoacidosis por
interrupción brusca en la administración de insulina se encuentra minimizado en la
diabetes tipo 2.
El estudio Kumamoto demostró que la intensificación del control metabólico en
pacientes con diabetes tipo 2 permite reducir de forma significativa la progresión de las
complicaciones microangiopáticas en la diabetes tipo 2. 75 En otro trabajo la
intensificación del control metabólico con ISCI en pacientes diabéticos tipo 2 con
microalbuminuria fue beneficiosa y redujo la progresión de la nefropatía, retinopatía y
neuropatía autonómica. 76,77
Se han comunicado algunas ventajas del uso de análogos de insulina con bombas de
insulina en pacientes con diabetes tipo 2. El análogo de insulina lispro ha demostrado
en casos aislados que puede mejorar la resistencia a la insulina en pacientes obesos
con diabetes tipo 2. 60
Uso del análogo de insulina lispro en ISCI.
El análogo de insulina lispro presenta algunas ventajas farmacocinéticas respecto a la
insulina humana cuando se administra de forma subcutánea. 78 La insulina lispro se
absorbe más rápidamente y tiene una duración de acción más corta que la insulina
humana regular. 79-81 Cuando se inyecta antes de las comidas dentro de un tratamiento
con múltiples dosis de insulina, la insulina lispro reduce las excursiones postprandiales
de glucemia y la frecuencia de hipoglucemias. 80 Sin embargo, la mayoría de los
estudios iniciales con lispro no demostraron una reducción de la HbA1c a pesar de la
reducción consistente de la glucemia postprandial.
82
En 1998, Zinman et al 83 publicaron los datos de un estudio con insulina lispro dobleciego y cruzado con terapia con ISCI en un colectivo de diabéticos tipo 1 en tratamiento
previo con bombas de insulina. La ISCI con insulina lispro redujo de forma significativa
la HbA1c frente a la insulina humana regular (7,6 vs. 8,0%) sin incrementar el riesgo de
21
hipoglucemias. Los autores sugieren que el análogo de insulina lispro debe
considerarse la insulina ideal para el tratamiento con bombas de insulina.
83
Estos datos han sido confirmados en otros estudios más recientes. En un estudio no
randomizado de 3 meses de duración se evaluó la eficacia de la transferencia de
insulina humana regular a insulina lispro en pacientes previamente tratados con
bombas de insulina. 84 El análogo lispro en terapia con ISCI mejoró la HbA1c (de 7,51 a
7,26%) y disminuyó en número de episodios de hipoglucemia severa sin aumentar la
frecuencia de cetoacidosis. 84
En el estudio multicéntrico francés el análogo lispro además de mejorar el control
metabólico respecto a la insulina humana regular redujo de forma significativa las
hipoglucemias severas (glucemia < 36 mg/dl), aunque en este estudio se excluyeron
los pacientes que sufrían hipoglucemias inadvertidas.
85
Además, el tratamiento con
lispro mejoró el perfil glucémico al disminuir la variabilidad de las glucemias.
Los resultados del estudio multicéntrico alemán demostraron que la insulina lispro es
capaz de mejorar el control metabólico incluso en pacientes previamente bien
controlados (HbA1c de 7,2 a 6,9%) y que la insulina lispro es una insulina de uso
seguro en tratamiento con bomba de insulina.
86
Algunos autores han comunicado que una interrupción de 5 horas en la administración
de insulina por la bomba produce una deterioro metabólico más rápido cuando se
utiliza insulina lispro que con la insulina humana regular.
87
Sin embargo, la interrupción
de la infusión basal de insulina lispro durante la noche no resultó en una
descompensación metabólica más precoz que con insulina regular.
88,89
En cualquier caso, aunque la hiperglucemia pueda aparecer más rápidamente también
desaparece antes con el análogo de insulina lispro, dado que por su rapidez de acción
resulta ventajosa en el tratamiento de episodios de hiperglucemia y cetosis respecto a
la insulina humana regular. 88,90
22
Otras ventajas asociadas al uso de lispro en terapia con bomba de insulina han sido
comentadas anteriormente. Se han descrito también beneficios de este análogo de
insulina en casos de absorción retardada de insulina regular.
91
Aunque se ha sugerido que el análogo de insulina lispro puede ser la insulina ideal en
terapia con bomba de insulina, 83,92 se ha publicado algún caso aislado en que el
empleo de esta insulina en sujetos con falta de reconocimiento de las hipoglucemias
resultó en un incremento de la frecuencia de las hipoglucemias y en un deterioro del
control metabólico. 93
Situación actual del uso de bombas de insulina en España.
La terapia con ISCI se halla perfectamente establecida en países de nuestro entorno.
Hace 4-5 años se estimaba que el número de usuarios de bomba en Alemania era de
11000 pacientes, en Francia de unos 2000 pacientes, en Holanda de unos 1700
pacientes y en Suecia de unos 1400 pacientes. Como se comentó al inicio en Estados
Unidos el número de usuarios de bomba se ha multiplicado desde la publicación de los
resultados del DCCT pasando de 6600 en 1992 hasta 51000 en 1999.
En España son cada vez más los pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento con
bombas de insulina. Los grupos más activos en la terapia con ISCI han sido el grupo
liderado por el Dr. JA. Vázquez en el Hospital de Cruces de Baracaldo y el grupo del
Dr. R. Gomis en el Hospital Clínica de Barcelona. 94-96
En los últimos 2-3 años ha habido un resurgimiento en el interés por este tipo de
terapéutica. Los motivos son similares a los expuestos en la introducción de la
monografía. Como resultado de ello se han comunicado diversas experiencias muy
interesantes con bombas de insulina en el último Congreso de la Sociedad Española de
Diabetes celebrado en Bilbao en Mayo del 2000.
97-100
En mi opinión el factor limitante para un aumento en el número de usuarios de bombas
de insulina es la financiación de la bomba y del material fungible. La situación es
diversa según CCAA. En el País Vasco, el Servicio Vasco de Salud se hace cargo de
los costes de la bomba de insulina y del material fungible (catéteres, jeringas, etc.) y
23
este factor ha contribuido a que exista alrededor de un centenar de diabéticos tipo 1 en
tratamiento con ISCI.
En Cataluña, el Servicio Catalán de Salud cubre los costes generados por el material
fungible (hasta 25000 pts./mes) aunque no asume la compra de la bomba de insulina
que debe ser sufragada por el propio paciente. Se estima que en la actualidad el
número de pacientes en tratamiento con bomba de insulina en Cataluña es de 75-80
casos. En la actualidad, iniciativas similares están siendo evaluadas en otras CCAA
como Andalucía o la Comunidad Valenciana.
Coste económico del tratamiento con ISCI.
El coste económico de la terapia con ISCI es superior al tratamiento convencional con
insulina y a las MDI (figura 3). Estimaciones del DCCT informan de que el coste del
tratamiento con bomba es un 44% superior que el tratamiento con MDI debido al coste
de las bombas y del material fungible asociado a éstas.
Coste anual/paciente ($)
Figura 3. Coste anual según el tipo de tratamiento en el DCCT.
8000
6000
5784
4014
4000
1666
2000
0
ISCI
MDI
TC
Existe sólo 2 fabricantes de bombas de insulina en el mundo: Disetronic® (Suiza) y
Minimed® (Estados Unidos). Actualmente el precio en el mercado de una bomba oscila
entre 350000-700000 pts. Una comparación entre los modelos más avanzados de
ambos fabricantes se presenta en la tabla adjunta.
24
Tabla 4. Análisis comparativo de 2 modelos avanzados de bombas de insulina.
Características
Disetronic® H-Tron Plus V100
Minimed® 507 C
Tamaño (mm)
85,3 x 54,8 x 19
86,3 x 48,2 x 20,2
Peso (gr)
99
100
Baterías
2 de 3 V, especiales
3 de 1,5 V
Duración baterías
2
2
Capacidad insulina
315 U (U-100)
300 (U-100)
Nº de basales
24
48
Bolus
Incrementos de 0,5 U
Incrementos de 0,1 U
Opciones bolus
No
Normal, cuadrado, dual
Programación
Difícil
Sencilla por menús
Conexión PC
No
Sí
Garantía motor
2 años
De por vida
(m)
Además del desembolso inicial hay que considerar el consumo del material fungible:
catéteres (1 cada 3-4 días), baterías (cada 2 meses), apósitos, antisépticos, etc., que
suponen un coste entre 25000-30000 pts.
En mi opinión, la terapia con ISCI representa una alternativa válida a utilizar en
pacientes diabéticos adecuadamente seleccionados. No representa una opción
terapéutica para todos los diabéticos en tratamiento con insulina. La indicación de esta
forma de tratamiento la debe de realizar el diabetólogo. El coste derivado de este
tratamiento debe de ser incluido en las prestaciones de la Seguridad Social, al igual
que ocurre en los países de nuestro entorno.
Futuro- Hacia el páncreas artificial.
En los próximos años el imparable desarrollo tecnológico va a cambiar y mejorar el
tratamiento de la diabetes. 101 La aparición de nuevos sistemas de monitorización
automatizada de la glucosa a partir del tejido subcutáneo, glucosensores, debe facilitar
el futuro desarrollo del páncreas artificial. 102-104 La posibilidad de ajustar las dosis de
insulina con una bomba de insulina (externa tipo ISCI o implantable) mediante el
registro continuo de la glucosa permitirá (sistema de asa cerrada o closed loop)
permitirá conseguir el objetivo de la normoglucemia.
25
La reciente aparición de un método no invasivo para la determinación de la glucemia
mediante iontoforesis (Glucowatch®) ha vuelto a poner de actualidad los sistemas de
registro continuo de glucosa. 105 Este sistema se halla pendiente de su aprobación por
la Federal Drug Administration (FDA) de Estados Unidos. Otro sistema mínimamente
invasivo se halla ya disponible para su uso en aquel país, y ya han aparecido
publicaciones sobre su aplicabilidad para el uso ambulatoria por los pacientes en la
práctica clínica diaria. 106 La futura aparición del páncreas artificial está más cerca.
26
Bibliografía.
1. Tamborlane WV, Press CM. Insulin infusion pump treatment of Type I diabetes. Pediatr Clin North Am
1984; 31:721-734.
2. Anonymous The insulin pump therapy book. Insights from the experts. Los Angeles, CA: Minimed
Technologies, 1995.
3. Pickup JC, Keen H, Parsons JA, Alberti KGMM. Continuous subcutaneous insulin infusion: an
approach to achieving normoglycemia. Br Med J 1978; 1:204-207.
4. Teutsch SM, Herman WH, Dwyer DM, Lane JM. Mortality among diabetic patients using continuous
subcutaneous insulin infusion pumps. N Engl J Med 1984; 310:361-369.
5. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of
diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes
mellitus. N Engl J Med 1993; 329:977-986.
6. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive diabetes
therapy on the development and progression of neuropathy. The Diabetes Control and Complications
Trial Research Group. Ann Intern Med 1995; 122:561-568.
7. Reichard P, Nilsson BY, Rosenqvist U. The effect of long-term intensified insulin treatment on the
development of microvascular complications of diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329:304-309.
8. Farkas-Hirsch R, Hirsch IB. Continuous subcutaneous insulin infusion: a review of the past and its
implementation for the future. Diabetes Spectrum 1994; 7:80
9. Unger J. A primary care approach to continuous subcutaneous insulin infusion. Clinical Diabetes 1999;
17:113-120.
10. Home PD, Thow JC, Tunbridge FK. Insulin treatment: a decade of change. Br Med Bull 1989; 45:92110.
11. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Effect of intensive therapy on residual
beta-cell function in patients with type 1 diabetes in the diabetes control and complications trial. A
randomized, controlled trial. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group [see
comments]. Ann Intern Med 1998; 128:517-523.
12. Strowig SM. Initiation and management of insulin pump therapy. Diabetes Educ 1993; 19:50-59.
13. Marcus AO, Fernandez MP. Insulin pump therapy: acceptable alternative to injection therapy.
Postgrad Med 1996; 99:125-32, 142-4.
14. Lauritzen T, Pramming S, Deckert T, Binder C. Pharmacokinetics of continuous subcutaneous insulin
infusion. Diabetologia 1983; 24:326-329.
15. Binder C, Laugier A, Faber O, Pramming S. Insulin pharmacokinetics. Diabetes Care 1984; 7:188199.
16. Wredling R, Hannerz L, Johansson U. Variability of blood glucose levels in patients treated with
continuous subcutaneous insulin infusion: a pilot study. Practical Diabetes 1997; 14:5-8.
17. Liu D, Moberg E, Wredling R, Lins PE, Adamson U. Insulin absorption is faster when keeping the
infusion site in use for three days during continuous subcutaneous insulin infusion. Diabetes Res Clin
Pract 1991; 12:19-24.
18. Koivisto VA, Yki-Järvinen H, Helve E, Karonen S, Pelkonen R. Pathogenesis and prevention of the
dawn phenomenon in diabetic patients treated with CSII. Diabetes 1986; 35:78-82.
27
19. Perriello G, De Feo P, Torlone E, Fanelli C, Brunetti P, Bolli GB. The dawn phenomenon in type 1
(insulin-dependent) diabetes mellitus: magnitude, frecuency, variability, and dependency on glucose
conterregulation and insulin sensitivity. Diabetologia 1991; 34:21-28.
20. Mecklenburg RS, Benson EA, Benson JW, Jr., Blumenstein BA, Fredlund PN, Guinn TS, et al. Longterm metabolic control with insulin pump therapy. Report of experience with 127 patients. N Engl J Med
1985; 313:465-468.
21. Leichter SB, Schreiner ME, Reynolds LR, Bolick T. Long-term follow-up of diabetic patients using
insulin infusion pumps. Considerations for future clinical application. Arch Intern Med 1985; 145:14091412.
22. Ronn B, Mathiesen ER, Vang L, Lorup B, Deckert T. Evaluation of insulin pump treatment under
routine conditions. Diabetes Res Clin Pract 1987; 3:191-196.
23. Chantelau E, Spraul M, Mühlhauser I, Gause R, Berger M. Long-term safety, efficacy and side-effects
of continuous subcutaneous insulin infusion treatment for type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus: a
one centre experience. Diabetologia 1989; 32:421-426.
24. Wredling R, Lins PE, Adamson U. Factors influencing the clinical outcome of continuous
subcutaneous insulin infusion in routine practice. Diabetes Res Clin Pract 1993; 19:59-67.
25. American Diabetes Association. Continuous subcutaneous insulin infusion. Diabetes Care 2000; 23
(Suppl. 1):S90
26. Schifferdecker E, Schmidt K, Boehm BO, Schatz H. Long-term compliance of intensified insulin
therapy. Diabetes Res Clin Pract 1994; 23:17-23.
27. Lavin Tompkins J. Insulin pump therapy. Situations and solutions. Lippincotts Prim Care Pract 1997;
1:519-526.
28. Thurm U. Insulinpumpenfibel oder ... bei Dir piept's ja. 1st ed. Die Deutscher Bibliothek- CIP, 1993.
29. Walsh PA, Roberts R. Pumping insulin. 2nd ed. San Diego,CA: Torrey Pines Press, 1994.
30. Bode BW, Gross TM, Ghegan MB, Davidson PC. Factors affecting the reduction of starting insulin
dose in continuous subcutaneous insulin infusion (CSII): a review of 389 pump initiations. Diabetes 1999;
48 (Suppl. 1):A264 Abstract.
31. Gillespie SJ, Kulkarni KD, Daly AE. Using carbohydrate counting in diabetes clinical practice. J Am
Diet Assoc 1998; 98:897-905.
32. Capper AF, Headen SW, Bergenstal RM. Dietary practices of persons with diabetes during insulin
pump therapy. J Am Diet Assoc 1985; 85:445-449.
33. Chantelau E, Sonnenberg GE, Stanitzek-Schmidt I, Best F, Altenahr H, Berger M. Diet liberalization
and metabolic control in type 1 diabetic outpatients treated by continuous subcutaneous insulin infusion.
Diabete Metab 1982; 5:612-616.
34. Chantelau E. Relations of dietary barriers in patients with insulin-dependent diabetes mellitus to
different modes of treatment. J Am Diet Assoc 1992; 92:1129-1131.
35. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Effects of intensive diabetes therapy
on neuropsychological function in adults in the Diabetes Control and Complications Trial. Ann Intern Med
1996; 124:379-388.
36. Cranston I, Lomas J, Maran A, Macdonald I, Amiel SA. Restoration of hypoglycaemia awareness in
patients with long-duration insulin-dependent diabetes. Lancet 1994; 344:283-287.
37. Eichner HL, Selam JL, Holleman CB, Worcester BR, Turner DS, Charles MA. Reduction of severe
hypoglycemic events in type 1 (insulin-dependent) diabetic patients using continuous subcutaneous
insulin infusion. Diabetes Res 1988; 2:189-193.
28
38. Bode BW, Steed RD, Davidson PC. Reduction in severe hypoglycemia with long-term continuous
subcutaneous insulin infusion in type I diabetes. Diabetes Care 1996; 19:324-327.
39. Kanc K, Janssen MM, Keulen ET, Jacobs MA, Popp Snijders C, Snoek FJ, et al. Substitution of nighttime continuous subcutaneous insulin infusion therapy for bedtime NPH insulin in a multiple injection
regimen improves counterregulatory hormonal responses and warning symptoms of hypoglycaemia in
IDDM. Diabetologia 1998; 41:322-329.
40. Hirsch IB, Farkas-Hirsch R, Cryer PE. Continuous subcutaneous insulin infusion for the treatment of
diabetic patients with hypoglycemia unawareness. Diab Nutr Metab 1991; 4:41-43.
41. Prendergast JJ, Aubry W. Severe autonomic neuropathy treated with subcutaneous insulin infusion.
Diabetes Care 1996; 19:90
42. Mecklenburg RS, Benson EA, Benson JWJ, Fredlund PM, Guinn T, Metz RJ, et al. Acute
complications associated with insulin pump therapy: report of experience with 161 patients. JAMA 1984;
252:3265-3269.
43. Kroc Collaborative Study Group. Blood glucose control and the evolution of diabetic retinopathy and
albuminuria. N Engl J Med 1984; 311:365-372.
44. Beck-Nielsen H, Richelsen B, Mogensen CE, Olsen T, Ehlers N, Nielsen CB, et al. Effect of insulin
pump treatment for one year on renal function and retina morphology in patients with IDDM. Diabetes
Care 1985; 8:585-589.
45. Lauritzen T, Frost-Larsen K, Larsen HW, Deckert T. Two-year experience with continuous
subcutaneous insulin infusion in relation to retinopathy and neuropathy. Diabetes 1985; 34 (Suppl. 3):7479.
46. Dahl-Jorgensen K, Bringhman-Hansen O, Hanssen KF, Ganes T, Kierulf P, Smeland E, et al. Effect
of near normaglycaemia for two years on progression of early diabetic retinopathy, nephropathy, and
neuropathy: the Oslo study. Br Med J Clin Res 1986; 293:1195-1199.
47. Feldt-Rasmussen B, Mathiesen ER, Jensen T, Lauritzen T, Deckert T. Effect of improved metabolic
control on loss of kidney function in type 1 (insulin-dependent) diabetic patients: an update of the Steno
studies. Diabetologia 1991; 34:164-170.
48. Marshall SM, Home PD, Taylor R, Alberti KG. Continuous subcutaneous insulin infusion versus
injection therapy: a randomised cross-over trial under usual diabetic clinic conditions. Diabet Med 1987;
4:521-525.
49. Dahl-Jorgensen K, Bjoro T, Kierulf P, Sandvik L, Bangstad HJ. Long-term glycemic control and kidney
function in insulin-dependent diabetes mellitus. Kidney International 1992; 41:920-923.
50. Christensen CK, Christiansen JS, Schmitz A, Christensen T, Hermansen k, Mogensen CE. Effect of
continuous subcutaneous insulin infusion on kidney function and size in IDDM patients: a 2 year
controlled study. J Diabet Complications 1987; 1:91-5.
51. Bangstad HJ, Kofoe-Enevoldsen A, Dahl-Jorgensen K, Hanssen KF. Glomerular charge selectivity
and the influence of improved blood glucose control in type I (insulin-dependent) diabetic patients with
microalbuminuria. Diabetologia 1992; 35:1165-1169.
52. Home PD, Capaldo B, Burrin JM, Worth R, Alberti KG. A crossover comparison of continuous
subcutaneous insulin infusion (CSII) against multiple insulin injections in insulin-dependent diabetic
subjects: improved control with CSII. Diabetes Care 1982; 5:466-471.
53. Nathan DM, Lou P, Avruch J. Intensive conventional and insulin pump therapies in adult type I
diabetes. A crossover study. Ann Intern Med 1982; 97:31-36.
54. Saurbrey N, Arnold Larsen S, Moller Jensen B, Kuhl C. Comparison of continuous subcutaneous
insulin infusion with multiple insulin injections using the NovoPen. Diabetic Med 1988; 5:150-153.
29
55. Sonnenberg GE, Kemmer FW, Berger M. Exercise in type 1 (insulin-dependent) diabetic patients
treated with continuous subcutaneous insulin infusion. Diabetologia 1990; 33:696-703.
56. Chantelau E, Schiffers T, Schütze J, Hansen B. Effect of patient-selected intensive insulin therapy on
quality of life. Patient Educ Couns 1997; 30:167-173.
57. Wolfsdorf JI. Improving diabetes control in adolescents. Diabetes Care 1999; 22:1767-1768.
58. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Effect of intensive diabetes treatment
on the development and progression of long-term complications in adolescents with insulin-dependent
diabetes mellitus: Diabetes Control and Complications Trial. J Pediatr 1994; 125:177-188.
59. Ampudia-Blasco FJ, Martínez I, Civera M, Ascaso JF, Carmena R. How can we improve the
metabolic control in adolescent and young adult type 1 diabetic patients ? Diabetologia 1999; 42 (Suppl.
1):A209 Abstract.
60. Darmon P, Curtillet C, Boullu S, Laugier A, Dutour A, Oliver C. Insulin analog lispro decreases insulin
resistance and improves glycemic control in an obese patient with insulin-requiring type 2 diabetes.
Diabetes Care 1998; 21:1575
61. Kaufman FR, Halvorson M, Miller D, Mackenzie M, Fisher LK, Pitukcheewanont P. Insulin pump
therapy in type 1 pediatric patients: now and into the year 2000. Diabetes Metab Res Rev 1999; 15:338352.
62. Boland EA, Grey M, Oesterle A, Fredrickson L, Tamborlane WV. Continuous subcutaneous insulin
infusion. A new way to lower risk of severe hypoglycemia, improve metabolic control, and enhance coping
in adolescents with type 1 diabetes. Diabetes Care 1999; 22:1779-1784.
63. Steindel BS, Roe TR, Costin G, Carlson M, Kaufman FR. Continuous subcutaneous insulin infusion
(CSII) in children and adolescents with chronic poorly controlled type 1 diabetes mellitus. Diabetes Res
Clin Pract 1995; 27:199-204.
64. Kaufman FR, Halvorson M, Carpenter S. Use of a plastic insulin dosage guide to correct blood
glucose levels out of the target range and for carbohydrate counting in subjects with type 1 diabetes.
Diabetes Care 1999; 22:1252-1257.
65. Bougneres PF, Landier F, Lemmel C, Mensire A, Chaussain JL. Insulin pump therapy in young
children with type 1 diabetes. J Pediatr 1984; 105:212-217.
66. Slijper FM, De Beaufort CE, Bruining GJ, De Visser JJ, Aarsen RS, Kicken DA, et al. Psychological
impact of continuous subcutaneous insulin infusion pump therapy in non-selected newly diagnosed
insulin dependent (type 1) diabetic children: evaluation after two years of therapy. Diabete Metab 1990;
16:273-277.
67. Kaufman FR, Halvorson M, Kim C, Pitukcheewanont P. Use of insulin pump therapy at nighttime only
for children 7-10 years of age with type 1 diabetes. Diabetes Care 2000; 23:579-582.
68. Rudolf MC, Coustan DR, Sherwin RS, Bates SE, Felig P, Genel M, et al. Efficacy of the insulin pump
in the home treatment of pregnant diabetics. Diabetes 1981; 30:891-895.
69. Potter JM, Reckless JP, Cullen DR. The effect of continuous subcutaneous insulin infusion and
conventional insulin regimes on 24-hour variations of blood glucose and intermediary metabolites in the
third trimester of diabetic pregnancy. Diabetologia 1981; 21:534-539.
70. Kitzmiller JL, Younger MD, Hare JW, Phillippe M, Vignati L, Fargnoli B, et al. Continuous
subcutaneous insulin therapy during early pregnancy. Obstet Gynecol 1985; 66:606-611.
71. Coustan DR, Reece EA, Sherwin RS, Rudolf MC, Bates SE, Sockin SM, et al. A randomized clinical
trial of the insulin pump vs intensive conventional therapy in diabetic pregnancies. JAMA 1986; 255:631636.
30
72. Henry RR. Glucose control and insulin resistance in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Ann
Intern Med 1996; 124:97-103.
73. Graff MR, Rubin RR, Walker EA. How diabetes specialists treat their own diabetes: findings from a
study of the AADE and ADA membership. Diabetes Educ 2000; 26:460-467.
74. Jennings AM, Lewis KS, Murdoch S, Talbot JF, Bradley C, Ward JD. Randomized trial comparing
continuous subcutaneous insulin infusion and conventional insulin therapy in type II diabetic patients
poorly controlled with sulfonylureas. Diabetes Care 1991; 14:738-744.
75. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, Miyata T, Isami S, Motoyosyi S, et al. Intensive insulin therapy
prevents the progression of diabetic microvascular complications in japanese patients with non-insulindependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract 1995;
28:103-117.
76. Gaede P, Vedel P, Parving HH, Pedersen O. Intensified multifactorial intervention in patients with type
2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study. Lancet 1999; 353:617-622.
77. Vijan S, Hofer TP, Hayward RA. Estimated benefits of glycemic control in microvascular complications
in type 2 diabetes. Ann Intern Med 1997; 127:788-795.
78. Heinemann L, Heise T, Wahl LC, Trautmann ME, Ampudia J, Starke AAR, et al. Prandial Gycaemia
after a carbohydrate-rich meal in Type I diabetic patients: using the rapid acting insulin analogue
[Lys(B28), Pro(B29)] human insulin. Diabetic Med 1996; 13:625-629.
79. Howey DC, Bowsher RR, Brunelle RL, Woodworth JR. [Lys(B28), Pro(B29)]-human insulin. A rapidly
absorbed analogue of human insulin. Diabetes 1994; 43:396-404.
80. Torlone E, Fanelli C, Rambotti AM, Kassi G, Modarelli F, Di Vicenzo A, et al. Pharmacokinetics,
pharmacodynamics, and glucose couterregulation following subcutaneous injection on the monomeric
insulin analogue [Lys(B28), Pro(B29)] in IDDM. Diabetologia 1994; 37:713-720.
81. Hoffman A, Ziv E. Pharmacokinetic considerations of new insulin formulations and routes of
administration. Clin Pharmacokinet 1997; 33:285-301.
82. Ampudia-Blasco J, Ascaso JF, Carmena R. Análogos de insulina en la DMNID. In: Escobar Jiménez
F, editor. Actualizaciones en Metabolismo, Diabetes y Nutrición Clínica. Madrid: Editores Médicos,S.A.
1997:87-91.
83. Zinman B, Tildesley H, Chiasson JL, Tsui E, Strack T. Insulin lispro in CSII: results of a double-blind
crossover study. Diabetes 1997; 46:440-443.
84. Bode BW, Steen RD, Davidson PC. CSII: a study comparing lispro to regular human insulin. Diabetes
1997; 46 (Suppl. 1):A167 Abstract.
85. Melki V, Renard E, Lassmann Vague V, Boivin S, Guerci B, Hanaire Broutin H, et al. Improvement of
HbA1c and blood glucose stability in IDDM patients treated with lispro insulin analog in external pumps.
Diabetes Care 1998; 21:977-982.
86. Renner R, Pfützner A, Trautmann M, Harzer O, Sauter K, Landgraf R. Use of insulin lispro in
continuous subcutaneous insulin infusion treatment. Results of a multicenter trial. German Humalog-CSII
Study Group. Diabetes Care 1999; 22:784-788.
87. Guerci B, Meyer L, Sallé A, Charrié A, Dousset B, Ziegler O, et al. Comparison of metabolic
deterioration between insulin analog and regular insulin after a 5-hour interruption of a continuous
subcutaneous insulin infusion in type 1 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:2673-2678.
88. Attia N, Jones TW, Holcombe J, Tamborlane WV. Comparison of human regular and lispro insulins
after interruption of continuous subcutaneous insulin infusion and in the treatment of acutely
decompensated IDDM. Diabetes Care 1998; 21:817-821.
31
89. Reichel A, Rietzsch H, Köhler HJ, Pfützner A, Gudat U, Schulze J. Cessation of insulin infusion at
night-time during CSII- therapy: comparison of regular human insulin and insulin lispro. Exp Clin
Endocrinol Diabetes 1998; 106:168-172.
90. Holleman F, van den Brand JJG, Hoven RARA, van der Linden JM, van der Tweel I, Hoekstra JBL, et
al. Comparison of LysB28,ProB29-human insulin analog and regular human insulin in the correction of
incidental hyperglycemia. Diabetes Care 1996; 19:1426-1429.
91. Meier M, Brand J, Standl E, Schnell O. Successful treatment with insulin analog lispro in IDDM with
delayed absorption of subcutaneously applied human regular insulin and complicated intraperitoneal
insulin infusion. A case report. Diabetes Care 1998; 21:1044-1045.
92. Schmauss S, König A, Landgraf R. Human insulin analogue [LYS(B28), PRO(B29)]: the ideal pump
insulin? Diabet Med 1998; 15:247-249.
93. Ooi C, Mullen P, Williams G. Insulin lispro. The ideal pump insulin for patients with severe
hypoglycemic unawareness? Diabetes Care 1999; 22:1598-1599.
94. Goicolea I, Rueda M, Hernandez I, Quiroga A, Vazquez JA. [Effect of postprandial exercise in type I
diabetes: comparison between the continuous-infusion insulin pump and intensified conventional
therapy]. Rev Clin Esp 1986; 179:355-358.
95. Levy I, Bergua M, Esmatjes E, Halperin I, Figuerola D. [Unstable type I diabetes mellitus: comparative
study between intensive conventional treatment and continuous subcutaneous infusion of insulin]. Med
Clin Barc 1984; 83:525-528.
96. Bergua M, Levy I, Casamitjana R, Figuerola D. [Therapeutic hyperinsulinism induced by the use of
continuous insulin infusion pumps and the artificial pancreas in diabetic patients]. Med Clin Barc 1983;
81:243-245.
97. Antuña de Alaiz RM, Thomas AN. Tratamiento con bombas de infusión continua de insulina lispro.
Resultados tras 1 año de seguimiento y comparación con el tratamiento previo intensificado con múltiples
dosis de insulina. Av Diabetol 2000; 16 (Suppl. 1):20-21. Abstract.
98. Antuña de Alaiz RM, Thomas AN. Desarrollo e implementación de un programa de educación para el
inicio del tratamiento con bombas de infusión de insulina. Nuestra experiencia]. Av Diabetol 2000; 16
(Suppl. 1):88 Abstract.
99. Levy I, Yoldi C, Coves MJ, Martín I, Almodóvar F, Beato P, et al. Estudio comparativo entre un
sistema de infusión continua de insulina (CSII) y tratamiento convencional intensificado (TCI).Resultados
preliminares. Av Diabetol 2000; 16 (Suppl. 1):20 Abstract.
100. Yoldi C, Levy I, Jansá M, Vidal M, Coves MJ, Gomis R. Programa educativo para terapia con bomba
de infusión subcutánea continua de insulina (CSII). Av Diabetol 2000; 16 (Suppl. 1):71-72. Abstract.
101. Robertson KE, Glazer NB, Campbell RK. The latest developments in insulin injection devices.
Diabetes Educ 2000; 26:135-8, 141-6, 149-52.
102. Shichiri M, Kishikawa H, Sakakida M, Kajiwara K, Hashiguchi Y, Nishida K, et al. Artificial endocrine
pancreas and optimal blood glucose regulation in diabetic patients--from bedside-type to wearable-type.
Diabetes Res Clin Pract 1994; 24 Suppl:S251-9.
103. Selam JL, Charles MA. Devices for insulin administration. Diabetes Care 1990; 13:955-979.
104. Kennedy FP. Recent developments in insulin delivery techniques. Current status and future
potential. Drugs 1991; 42:213-227.
105. Tamada JA, Garg S, Jovanovic L, Pitzer KR, Fermi S, Potts RO, et al. Noninvasive glucose
monitoring. Comprehensive clinical results. JAMA 1999; 282:1839-1844.
32
106. Gross TM, Bode BW, Einhorn D, Kayne DM, Reed JH, White NH, et al. Performance evaluation of
the Minimed(R) Continuous Glucose Monitoring System during patient home use. Diabetes, Technology
& Therapeutics 2000; 2:49-56.