CAPÃTULO 2 INTRODUCCIÓN A LA SÃNTESIS ORGÃNICA 2.1. GENERALIDADES

CAPÃTULO 2
INTRODUCCIÓN A LA SÃNTESIS ORGÃNICA
2.1. GENERALIDADES
Uno de los desafÃ-os más importantes para el quÃ-mico, es la preparación de moléculas
orgánicas conocidas o no. Debido a la relativa complejidad de las mismas, su sÃ-ntesis eficiente
(construcción, preparación, obtención, etc.) requiere (salvo en casos muy simples) de varias etapas,
cada una de las cuales usa reacciones quÃ-micas que llevan especÃ-ficamente a una estructura.
Las motivaciones, que llevan a sintetizar compuestos orgánicos, son diversas, de entre las cuales se
puede resaltar las siguientes:
• Por el desafÃ-o cognitivo que implica la labor de encarar una sÃ-ntesis.
• Para confirmar la estructura y/o estereoquÃ-mica propuesta para un producto natural.
• Obtener cantidades importantes de un producto natural que se aÃ-sla en pequeñas cantidades
o cuya fuente natural es de difÃ-cil renovación (caso de la quinina, taxol, etc.).
• Realizar estudios detallados de actividad biológica, muy utilizados en la industria
farmacéutica.
• Para obtener una nueva estructura a la que teóricamente se le predicen determinadas
propiedades/actividades (muy usado en el diseño de nuevos fármacos, polÃ-meros, etc.)
El objetivo en cualquier sÃ-ntesis es obtener el producto (molécula objetivo) (MOb) en forma pura
por el procedimiento más eficiente y conveniente posible.
Si el proceso de sÃ-ntesis será utilizado comercialmente también se deberá considerar el costo de
los reactivos y los residuos y efluentes que deberán descartarse.
El esquema de sÃ-ntesis o ruta de sÃ-ntesis, debe tener el menor número de pasos posibles, ya que el
rendimiento total cae rápidamente a medida que aumenta el número de pasos o etapas. La secuencia
de reacciones que se use en una sÃ-ntesis puede ser lineal o convergente.
SÃ-ntesis lineal:
Rendimiento total: R = 0.907 x 100 = 47.8%
SÃ-ntesis convergente:
Rendimiento total: R= 0.93 x100 = 72.9%
1
Sin duda que la estrategia convergente es la más eficiente. En la práctica el esquema convergente
·puro· no siempre es aplicable y es más común usar una combinación de ambas estrategias.
La sÃ-ntesis total de un compuesto orgánico requerirÃ-a partir de los elementos que lo componen. Sin
embargo a partir de ellos se puede obtener compuestos orgánicos simples como la úrea, el metano,
metanol, acetileno, ácido acético, etanol y asÃ- siguiendo se puede ir construyendo estructuras cada
vez más complejas. No obstante esto no es práctico ni necesario ya que existen una gran cantidad de
compuestos orgánicos que están disponibles comercialmente o son asequibles económicamente y se
puede usar éstos como materiales de partida. Estrictamente hablando todos ellos derivan de los
elementos o pueden derivarse de ellos, asÃ- que cualquier sÃ-ntesis que se encare a partir de esas
materias primas es formalmente una sÃ-ntesis total.
La metodologÃ-a para encarar una sÃ-ntesis exitosa ha ido cambiando con el transcurrir del tiempo y
el desarrollo de la misma quÃ-mica como ciencia, de ahÃ- que se conocen, las siguientes:
• MetodologÃ-a de la asociación directa
• MetodologÃ-a de la aproximación intermedia
• MetodologÃ-a del análisis lógico
La metodologÃ-a de la asociación directa, fue la que llevó en el siglo XIX y principios del XX a la
obtención de muchas moléculas de interés, como el α.terpineol (Perkin 1904), alcanfor (Komppa
1903 y Perkin 1904, tropinona ( Robinsón 1917). En esta metodologÃ-a, se reconoce directamente en la
estructura de la molécula objetivo (MOb), una serie de subestructuras o unidades, que puedan ser
colocados apropiadamente en la estructura de la molécula objetivo o precursora, empleando
reacciones conocidas. Generalmente se tiende a que los grupos se inserten en un solo paso, lo que exige
del quÃ-mico conocimientos bastos sobre reacciones orgánicas y ante todo mucha experiencia en
sÃ-ntesis, para poder asociar una reacción especÃ-fica al objetivo de ubicar la subestructura en el
lugar deseado.
..
α.terpineol
..
Alcanfor
Tropinona
Entre 1920 y 1945 se lograron sÃ-ntesis de moléculas más complejas que se basaron en el
conocimiento de reacciones para formar moléculas polÃ-ciclicas y en un planteamiento detallado que
permitiera aplicar esos métodos.
Después de la 2da Guerra Mundial y hasta 1960 se pasó a otro nivel de sofisticación gracias a la
formulación de los mecanismos de las reacciones orgánicas, la introducción del análisis
conformacional, el desarrollo de métodos espectroscópicos, el uso de métodos cromatográficos
de análisis y separación y el descubrimiento y aplicación de nuevos reactivos selectivos.
Muchas de estas sÃ-ntesis que tenÃ-an 20 o más pasos fueron posibles gracias a la evaluación previa
de cada paso basada en el conocimiento de mecanismos de reacción, intermedios reactivos, efectos
estéricos y electrónicos en la reactividad, efectos conformacionales y estereoelectrónicos. A pesar
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de ello en esa época cada problema sintético se encaraba como un caso especial y con un análisis
individualizado. Se hacÃ-a mucho uso de la intuición y no se aplicaban técnicas generales de
solución de problemas, se insistÃ-a mucho que la sÃ-ntesis quÃ-mica se asemejaba más a un arte.
Uno de los grandes representantes de esta corriente es el quÃ-mico y premio Nóbel (1965) R.B.
Hoodward, por su aporte a la sÃ-ntesis orgánica, con la sÃ-ntesis de moléculas complejas como la
quinina, el colesterol, etc.
Una estructura conocida, pero aún no sintetizada es para el quÃ-mico lo que para otros hombres puede
representar una montaña todavÃ-a no escalada, un mar no surcado, un campo nunca cultivado o un
planeta aún no alcanzado. R.B. Hoodward.
En cambio la metodologÃ-a del Análisis Lógico, tiene como uno de sus propulsores y defensores a
otro quÃ-mico orgánico contemporáneo. J.E. Corey, también premio Nóbel por su aporte a la
sÃ-ntesis. La metodologÃ-a supone la elección y aplicación de una determinada estrategia como el
empleo táctico de los diferentes recursos que la moderna quÃ-mica orgánica nos ofrece y constituye
una metodologÃ-a limitada únicamente por las fronteras de la quÃ-mica y el poder creador de la
inteligencia humana
El punto central de esta metodologÃ-a es un análisis racional y penetrante de la estructura molecular
de la Molécula Objetivo (MOb) y de las moléculas precursoras generadas en sentido antitético.
La mejor aplicación se ha encontrado en una serie de Software creados, para generar las diferentes
rutas de sÃ-ntesis.
El quÃ-mico sintético es más que un lógico y un estratega; es un explorador fuertemente inclinado a
especular, imaginar e incluso crear. E.J. Corey.
El método se conoce como el método de las desconexiones o el método del sintón y se basa en un
nuevo paradigma de la quÃ-mica orgánica, conocida como la RETROSÃNTESIS.
La mayorÃ-a de los quÃ-micos orgánicos, planean las sÃ-ntesis, con un mÃ-nimo de análisis lógico,
haciendo uso simultáneamente las metodologÃ-as de la asociación directa y de análisis lógico, lo
que origina consiguientemente la metodologÃ-a de la aproximación intermedia. Los métodos que
mejor se conocen dentro de esta metodologÃ-a y el paradigma retrosintético, son:
• El árbol de sÃ-ntesis y
• Las Hojas de sÃ-ntesis
Por ser esta sección sólo una introducción a la sÃ-ntesis orgánica, limitaremos el estudio al
método del árbol de sÃ-ntesis.
2.2. METODOLOGÃAS EN LA ELABORACIÓN DE UN PLAN DE SÃNTESIS.
Un plan de sÃ-ntesis para una molécula con cierta complejidad en su estructura, dentro el
paradigma retrosintético y cualquiera sea el método empleado para su diseño, toma en cuenta los
siguientes elementos generales:
• En principio, uno debe conocer y familiarizarse con todo los detalles estructurales de la
molécula objetivo (MOb).
• Cuando se trata de una sustancia natural, es necesario disponer de toda la información
posible, sobre los antecedentes quÃ-micos de la molécula y en consecuencia deducir sus
probables propiedades, como también es imprescindible conocer sus propiedades fÃ-sicas.
• La regla de oro para elaborar un plan de sÃ-ntesis, es proceder en sentido inverso (antitético)
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al que en la práctica se seguirá en el laboratorio quÃ-mico. Se empieza con la MOb y se hace
una degradación mental de su estructura, lo que genera una secuencia de moléculas
precursoras que también son sometidos a similar análisis, hasta llegar a los materiales de
partida, que a su vez deben ser simples y fácilmente asequibles.
2.2.1. MÉTODO DEL ÃRBOL DE SÃNTESIS
La elaboración de un árbol de sÃ-ntesis a base de generar moléculas intermedias o precursoras,
paso a paso en dirección antitética (retrosÃ-ntesis), es decir a partir de la molécula objetivo,
constituye un método que puede comprenderse mejor al considerar los siguientes principios
generales de dicho proceso.
• Comenzar con la estructura final (MOb). Partiendo de la estructura final, la molécula objetivo, se
trabaja hacia atrás (retrosÃ-ntesis) hasta lograr materias primas fácilmente accesibles. Si la
materia prima de partida está especificada en el problema de sÃ-ntesis, esto tan sólo limita el
número de posibles rutas sintéticas a ser encaradas.
• Caracterización de la molécula objetivo (MOb). Al examinar la estructura de la molécula
objetivo, es necesario responder las siguientes interrogantes:
• ¿Qué tipo de compuesto es?
• ¿Qué grupo (s) funcional (es) contiene?
• Cuál es la naturaleza del esqueleto carbonado?
• ¿Tiene la molécula una cadena alquÃ-lica normal o con ramificaciones?
• ¿Contiene anillos y son éstos cicloalquÃ-licos o aromáticos?.
• ¿La MOb tiene simetrÃ-a real o potencial?
• El Grupo Funcional. Sobre el particular será también bueno responder a las siguientes
interrogantes:
• ¿Es conocida la reactividad, sensibilidad e inestabilidad de los grupos funcionales que posee la
MOb?
• ¿Qué métodos generales se tiene disponibles para su preparación?
• ¿Cuál de ellos es aplicable al grupo funcional especÃ-fico de la molécula problema?
• Aspectos estereoquÃ-micos. Se analizará en la MOb, preferentemente:
• Centros de quiralidad
• Conformación y configuración de anillos
• Efectos de proximidad entre grupos
• El esqueleto carbonado. El principal problema en la mayorÃ-a de las sÃ-ntesis orgánicas es la
construcción del esqueleto carbonado. El intercambio de grupos funcionales (IGFs) a menudo es
simple de hacer, como por ejemplo, cetona a alcohol, aldehÃ-do a ácido ó alcohol a bromuro. Las
preguntas que se hace con respecto a la construcción de enlaces C−C se relacionan con las que ya se
han planteado a propósito del grupo funcional.
• ¿Algunos de los métodos disponibles para formar grupos funcionales, son aplicables para
generar enlaces C−C?.. Si es asÃ-.
• ¿Es compatible el método con el esqueleto carbonado especÃ-fico de la molécula objetivo?. Si
no lo es.
• ¿Hay un procedimiento para formar una cadena carbonada que produzca una función convertible
en la requerida?
• Moléculas Precursoras (MP)
El análisis de la estructura de la molécula
problema y la consideración de las preguntas
ARBOL DE SÃNTESIS
planteadas en las etapas 1) a 5), dará origen a dos
posibles tipos de moléculas precursoras. Uno de
ellos es un grupo funcional equivalente al de la
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estructura final.
El otro es un conjunto de compuestos con menos
átomos de carbono que la molécula objetivo.
Cuando se juntan estos últimos, se logra la cadena
carbonada final.
La generación de cualquiera de estos tipos de
molécula precursora, debe resultar una
simplificación del problema.
En general, si una ruta proyectada conduce a
precursores más difÃ-ciles de sintetizar que el
problema mismo (objetivo) debe buscarse otro
camino
Sintetizar el 2,3−dimetil−2−penteno (MOb 01), partiendo de materiales simples con no más de dos
átomos de carbono, como por ejemplo, haluro de alquilo, formaldehÃ-do, ácido acético, etc.
Solución
Analizando en sentido retrosintético, se concluye que la MOb.01, es un alqueno no simétrico.
Recuérdese que los mejores sustratos o precursores de los alquenos son los alcoholes o haluros de
alquilo, que por reacciones de eliminación forman el alqueno correspondiente.
:
Por lo tanto una buena molécula precursora (o
mejor sustrato) de la MOb 01, será el
2,3−dimetil−3−pentanol, que tratado con ácido
sulfúrico concentrado, producirá la MOb 01.
Este alcohol puedo haber sido preparado a partir
de otras moléculas precursoras como son la
2−butanona y un reactivo de Grignard, bromuro
de isopropil magnesio, que se obtiene a partir del
bromuro de isopropilo con Mg metálico.
El bromuro requerido, se prepara a partir del
alcohol isopropÃ-lico y tribromuro de fósforo.
La cetona a su vez, se prepara a partir de la
oxidación del precursor 2−butanol, el cual es
también preparado a través de una reacción
de Grignard bromuro de etil magnesio con el
acetaldehÃ-do.
El Grignard es consecuencia de la reacción del
bromuro de etilo con Mg metálico en éter seco.
Se llega al Grignard a través del bromuro de
etilo.
5
Se ha recurrido a la reacción de Grignard, por el
nivel de conocimiento sobre las reacciones
orgánicas, hasta el momento abarcado.
Desde luego que existen otras rutas, en función de
las reacciones a ser utilizadas.
2.3. Ejemplos de sÃ-ntesis.
Partiendo de materiales simples y los reactivos necesarios, proponer un plan de sÃ-ntesis para las
siguientes moléculas:
MOb02. N−Hexanol
La MOb 02, es un alcohol primario, cuya cadena
carbonada no presenta ramificaciones.
Por lo tanto, la estrategia se reduce en buscar
reacciones que permitan hacer crecer la cadena
en un buen número de átomos de carbono. No
es aconsejable que el crecimiento de la cadena sea
de uno en uno, ya que dicho camino conducirÃ-a
a un plan de sÃ-ntesis con muchas etapas,
consiguientemente un bajo rendimiento.
En tal virtud, la apertura de anillos epóxido por
un compuesto de Grignard se puede adecuar a
este propósito; como también se puede
combinar con la sÃ-ntesis acetilénica
(utilización de derivados del acetiluro de sodio y
posterior saturación del triple enlace).
El epóxido necesario para que se combine con el
Grignard se prepara a partir de un alqueno y un
ácido perácido. AsÃ-, se llega a deducir el
presente plan de sÃ-ntesis, donde los materiales
de partida pueden ser el acetileno y el etanol.
MOb 03. 7−metil−3−penteno
La MOb 03, es un
alqueno no simétrico.
La mejor opción para
generar una molécula
precursora es recurrir a
la sÃ-ntesis acetilénica,
es decir considerar al
alqueno, como un
producto de una
hidrogenación parcial
del triple enlace del
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alquino, para ello la
mejor opción es la
utilización del
catalizador de Lindlar.
Posteriormente se hace
reaccionar los haluros de
alquilo respectivos con los
acetiluros de sodio que se
forman con la sodamida.
Nuevamente encontramos
como molécula
intermedia precursora un
alcohol, que requiere ser
preparado por apertura
de epóxido.
Los materiales de partida
son el acetileno y el
acetaldehÃ-do
MOb 04. Hexanodial
El Hexanodial, es una
molécula simétrica y la
extensión de la cadena,
sugiere que la misma sea
producto de la apertura de un
anillo de seis miembros.
Adicionalmente el grupo
formilo del aldehÃ-do es muy
reactivo y tendrá que haberse
formado el mismo también
de manera preferente en la
última etapa de la ruta de
sÃ-ntesis.
Estas consideraciones,
permiten proponer como
molécula precursora de la
MOb. Un cicloalqueno, que por
una ozonólisis reductiva,
formará el hexanodial.
El ciclohexeno, puede ser
preparado por diferentes vÃ-a,
se indican dos alternativas. La
alternativa que se reduce al
etanal (acetaldehÃ-do) como
material de partida es la que se
aproxima mejor a un material
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de partida simple y asequible.
MOb 05. 4−metoxi−1, 2− pentanodiol
La MOb 05. es polifuncional
presenta un diol y un grupo
éter, que también es
portador de un grupo
alcohol. No es posible pensar
en formar el grupo éter
selectivamente frente a los
otros alcoholes. Pero si es
posible formar un diol
estando presente un grupo
éter como protector de
otro grupo −OH en la MOb.
.
Por lo tanto es correcto
proponer como molécula dimetilo, como se señala en el árbol de sÃ-ntesis
precursora el
4−metoxi−1−penteno, que
por hidroxilación con
tetróxido de osmio, seguido
de acidificación forma el
diol correspondiente, sin
afectar al grupo éter.
Éste grupo puede
formarse estando presente
un doble enlace, a través
de la metilación con sulfato
de
2.4. SIMETRIA, SELECTIVIDAD Y CONTROL
Además de los principios generales anteriormente estudiados, son de extraordinaria importancia otros
tres principios sintéticos más, que permiten tomar decisiones para seleccionar una u otra ruta de
sÃ-ntesis, principalmente cuando la molécula objetivo (MOb) presenta dos o más grupos
funcionales.
Una sÃ-ntesis racional y exitosa de un compuesto polifuncional debe emplear uno o más de los
principios de sÃ-ntesis siguientes: simetrÃ-a, selectividad y control.
2.4.1. SIMETRÃA
Cuando la molécula a sintetizarse presenta en su estructura una simetrÃ-a real o potencial (ejes de
simetrÃ-a o planos de simetrÃ-a), su sÃ-ntesis se facilita, pues si se tiene por ejemplo grupos
funcionales idénticos en posiciones simétricas en la estructura de la molécula, los mismos pueden
ser generados simultáneamente, es decir al mismo tiempo, a través de una misma operación o
reacción determinada.
Ejemplo: MOb 06. ¿Cómo se puede efectuar la transformación siguiente?:
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Solución:
La MOb 06 es un
ácido dicarboxÃ-lico
que presenta una
simetrÃ-a en la
posición de los dos
grupos carboxÃ-licos,
por lo que será
Como se ilustra con la secuencia de reacciones en el árbol de sÃ-ntesis
necesario pensar en una
descrito.
operación que genere
simultáneamente
ambos grupos. Ello se
consigue por la
hidrólisis del grupo
−CN.:
2.4.2. SELECTIVIDAD
La mayorÃ-a de los compuestos orgánicos contienen más de un grupo funcional y cada grupo funcional
presenta una reactividad caracterÃ-stica. Por lo tanto, a veces hay que predecir qué grupo funcional va a
reaccionar, dónde y cómo lo va a hacer. Conocer la respuesta a estas preguntas es lo que nos permitirá
conseguir selectividad en la sÃ-ntesis.
Hay diferentes tipos de selectividad, las más frecuentes son: quimioselectividad, regioselectividad y
estereoselectividad.
Quimioselectividad: qué grupo funcional reacciona
Regioselectividad: dónde reacciona
Estereoselectividad: cómo reacciona (estereoquÃ-mica de los productos)
En general se debe planear la sÃ-ntesis de una molécula de modo de evitar que se generen grupos de
idéntica reactividad que deban reaccionar en forma diferente en las etapas siguientes
Quimioselectividad. Diferenciar entre grupos funcionales con reactividad quÃ-mica idéntica o
similar
Se habla de quimioselectividad cuando en una reacción un grupo funcional reacciona en presencia de
otros grupos funcionales similares o iguales que se mantienen inalterados. En este caso se dice que la
reacción es quimioselectiva y el reactivo quimioselectivo.
El borohidruro de sodio, es un reductor
que no ataca a dobles o triples enlaces y
tampoco lo hace con el grupo carbonilo
derivado de ácidos carboxÃ-licos. En
cambio sÃ- reacciona con el carbonilo de
aldehÃ-dos y cetonas. Mientras que un
reductor más potente como el LiAlH4
9
reducirÃ-a ambos grupos carbonÃ-licos y
no asÃ- el doble enlace
También, se puede aplicar el término quimioselectividad, cuando un grupo funcional en una molécula
determinada reacciona de forma selectiva o diferente frente a distintos reactivos o condiciones de reacción.
Cuando dos
dobles enlaces
de un dieno
difieren en su
grado de
sustitución, el
más sustituido
reaccionará
más
rápidamente
con un
peroxiácido
Regioselectividad. Diferenciar entre posiciones o regiones de una molécula con reactividad similar que
darán lugar a isómeros estructurales.
Una reacción que puede dar lugar a diversos productos que son isómeros estructurales (o regioisomeros)
será regioselectiva si da lugar casi exclusivamente a un único producto. Una reacción se dice que es
regioespecÃ-fica cuando potencialmente puede dar lugar a dos o más isómeros constitucionales pero da
preferentemente uno. En general es un factor que puede controlarse por una elección cuidadosa de reactivos
y condiciones.
Para ilustrar esta
definición véase por
ejemplo la bromación de
alcoholes arÃ-licos.
Cuando el 3−butenol se
trata con ácido
bromhÃ-drico conduce a
una mezcla de bromuros en
el que el mayoritario es el
que resulta del ataque del
ión bromonio a la
posición menos impedida
estéricamente.
Estereoselectividad. Se refiere a la obtención preponderante de un estereoisómero frente a otro.
Una reacción estereoselectiva es aquella que pudiendo transcurrir a través de diferentes mecanismos lo
hace preferentemente a través de uno de ellos obteniéndose asÃ-, un estereoisómero del producto de
forma mayoritaria.
La hidrogenación de alquinos en presencia de un catalizador envenenado conduce únicamente al alqueno Z,
mientras que la reducción con metales en amonÃ-aco lÃ-quido conduce al alqueno E. en consecuencia
ambos procesos son estereoselectivos.
10
E
Obsérvese en el primero de los ejemplos que además, el proceso de reducción del triple enlace es
quimioselectivo respecto a la cetona, el éster y el doble enlace del producto final. Además, el
estereoisómero que se obtiene depende de la estereoisomerÃ-a del material de partida. Todas las
reacciones estereoespecÃ-ficas son estereoselectivas pero la inversa no es cierta.
Una reacción realizada sobre un compuesto que no tiene estereoisómeros puede ser estereoselectiva
pero NO estereoespecÃ-fica. Ejemplo:
Estereoselectiva pero NO
estereoespecÃ-fica
Si los estereoisómeros resultantes son diastereómeros se habla de diastereoselectividad y si son
enantiómeros de enantioselectividad
Un ejemplo de reducción enantioselectiva muy bien estudiado es la hidrogenación en presencia de un
catalizador quiral "La sÃ-ntesis asimétrica del analgésico napoxeno implica una reducción de un doble
enlace en atmósfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador quiral
2.4.3. CONTROL
El contro| en sÃ-ntesis orgánica es una operación sintética que puede englobar o considerar
también a los aspectos de simetrÃ-a y selectividad. Sin embargo este término se ha reducido en la
quÃ-mica orgánica, más a una serie de operaciones, que demandan del quÃ-mico, ciertas habilidades
cognitivas y destrezas similares a las artÃ-sticas, para la construcción de las moléculas orgánicas.
El constructor civil, hace de sus materiales de construcción edificaciones que maravillan a la humanidad.
El quÃ-mico hace de las moléculas y los átomos (materiales de partida), moléculas (polÃ-meros,
fármacos, piezas para sustituir órganos en el cuerpo humanos, etc.) que también maravillan al
mundo, W. Rivera
11
Esta serie de operaciones de control en sÃ-ntesis, pueden clasificarse del siguiente modo:
• Protección y/o desprotección
• Activación y/o desactivación molecular
2.4.4. PROTECCIÓN
En el diseño de una sÃ-ntesis de una molécula con varios grupos funcionales, es muy común que
un reactivo que produce una transformación sobre un grupo funcional afecte también a otro grupo
en otra parte de la molécula. En los casos en que no se puede lograr una quimioselectividad
adecuada, el grupo que debe permanecer inalterado se protege convirtiéndolo temporalmente en una
funcionalidad inerte a las condiciones de la reacción.
La operación de protección, requiere del siguiente procedimiento:
• Proteger el grupo o los grupos funcionales más reactivos
• Efectuar la reacción sobre el grupo funcional requerido
• Desproteger el grupo funcional, sometido a protección
Esa protección debe satisfacer los siguientes requisitos básicos:
• La reacción debe se tener buen rendimiento y ser quimioselectiva
• El nuevo grupo funcional debe ser estable en las condiciones de la reacción del grupo que
reaccionará
• La funcionalidad introducida no debe agregar centros quirales a la molécula que puedan
generar diasterómeros
• El grupo funcional original debe poder regenerarse con buen rendimiento y sin afectar al resto
de la molécula
No existe en la práctica un grupo protector ideal para cada funcionalidad, si existe una gran baterÃ-a
de protectores posibles cada uno de los cuales cumple las condiciones anteriores en determinadas
circunstancias. Una lista muy breve se recoge en la siguiente tabla:
Grupos Protectores más comunes
Grupo
Forma de
protección
Operación
El GP
Eliminación El GP resiste a;
de sÃ-ntesis
reacciona con:
(GP)
AldehÃ-do
Bases,
nucleófilos
Acetal
R'OH/H+
Cetona
RCH(OR')2
Ãcidos
Ésteres
CH2N2
(Ar)RCOOH (Ar)RCOOMe' EtOH, H+
H2O, H+
H2O, OH−
Electrófilo,
ácidos
Oxidantes,
reductores
Ãcidos y bases Bases fuertes,
débiles
nucleófilos,
H2, o HBr
Electrófilos
(AR)RCOOEt
BnOH, H+
H+
(Ar)RCOOBn
t−BuOH, H+ H+
agentes
reductores
Nucleófilos
12
(Ar)RCOOt−Bu base
ácido
Anión:
(Ar)RCOO−
Acetales: THP
Electrófilos
DHP, H+
H2O, H+
Nucleófilos,
bases, agentes
reductores
Electrófilos,
ácidos
Ãcidos y
bases,
oxidantes
éteres:
BnBr, NaH
H2 o HBr
TrCl, base
H2O, H+
ROBn
Reductores,
nucleófilos,
ROTr
Alcohol
ROH
Sililéteres:
TESCl
F, o H2O, H+
TES
Electrófilos
débiles
Bases,
oxidantes,
Nucleófilos
HX (X=
nucleófilo)
ácidos
Ãcidos
TBDMSCl
TBDMS
TBDPSCl
TBDPS
Ésteres:
R'COOR
R'COCl,
piridina
H2O, H+ o
H2O, OH−
Electrófilos,
agentes
oxidantes
Ãcidos,
bases y
nucleófilos
Bases,
nucleófilos
Dioles
Tioles
Acetales
Oxidantes,
reductores
Electrófilos
Tioésteres
H2O, OH− o
H2O, H+
Amidas:
Aminas
R'CONHR
(Ar)RNH2
Uretanos:
R'OCONHR
Electrófilos
R'COCl,
base
R'OCOCl,
base
Si R'= Bn:
H2, cat, o
HBr
Electrófilos,
agentes
oxidantes
Base,
nucleófilos
Si R' = t−Bu:
H2O, H+
El uso de protectores debe reducirse al mÃ-nimo indispensable y su elección debe ser tal que no se
requiera reemplazarlos a lo largo de la sÃ-ntesis ya que los pasos de introducción y remoción
(desprotección) suman costo y trabajo a la sÃ-ntesis y disminuyen el rendimiento.Ejemplo.
13
Se ha protegido el grupo cetónico de la molécula transformándolo en un cetal cÃ-clico, con un
etanodiol en medio ligeramente ácido, posteriormente se ha hecho reaccionar esta molécula con dos
moles del bromuro de fenil magnesio, que actúa sobre el grupo éster, para transformarlo en alcohol.
Finalmente se hidroliza el cetal cÃ-clico para regenerar la cetona.
PROTECCIÓN DE ALDEHÃDOS Y CETONAS
Una forma de protección de las cetonas y los aldehÃ-dos es su conversión en acetales.
Los acetales se pueden desproteger en condiciones suaves mediante reacciones de hidrólisis ácida. En
la reducción de un cetoéster a cetoalcohol. La protección de la cetona en forma de acetal es muy
conveniente porque el acetal resiste las condiciones reductoras en que se emplearán en la conversión
del grupo éster en grupo hidroxilo. En el siguiente esquema se da la secuencia de sÃ-ntesis completa
que permite conseguir la reducción del éster sin afectar a la cetona:
En la primera etapa la cetona se convierte en un acetal cÃ-clico por reacción con etilenglicol en
presencia de un catalizador ácido. En la segunda etapa se reduce el éster con LiAlH4. Este reactivo
no ataca al acetal. Finalmente, en la tercera etapa el alcohol−acetal se trata en medio ácido acuoso. En
estas condiciones el acetal resulta hidrolizado regenerándose el grupo carbonilo cetónico. Cada una
de las tres etapas es quimioselectiva puesto que en cada una de ellas se consigue la reacción preferente
de un grupo funcional en presencia de otro.
PROTECCIÓN DE ÃCIDOS CARBOXÃLICOS
14
a) ésteres de etilo y metilo
La forma de protección más corriente
de los ácidos carboxÃ-licos es su
conversión en ésteres. Los ésteres
más empleados son los de etilo y metilo
que pueden obtenerse fácilmente
mediante la reacción de esterificación de
Fischer.
La desprotección se lleva a cabo mediante la
hidrólisis ácida o básica (saponificación) del
grupo éster.
b) ésteres de bencilo
La desprotección de ésteres de etilo o metilo puede ser problemática en sistemas polifuncionales
debido a la elevada acidez o basicidad que se debe emplear en el proceso de hidrólisis. Por ello se
emplean otro tipo de ésteres que permiten efectuar la etapa de desprotección en condiciones neutras
o de baja acidez,
Los ésteres de bencilo
se pueden desproteger
mediante hidrogenólisis
(ruptura de enlaces por
H2) del enlace C−O, a
temperatura ambiente y
en condiciones neutras.
c) ésteres de t−butilo
Los ésteres de t−butilo
se pueden hidrolizar
fácilmente a los
correspondientes ácidos
carboxÃ-licos, en
condiciones suaves de
acidez y temperatura
ambiente, debido a la
fácil formación del
carbocatión t−butilo.
PROTECCIÓN DE ALCOHOLES
a) como acetales
15
El DHP (dihidropirano) se
emplea para la conversión de
alcoholes en acetales mixtos.
Como el alcohol se convierte en
acetal, la desprotección se
efectúa mediante hidrólisis
ácida.
b) como éteres de bencilo
Puesto que los éteres son uno de los grupos funcionales menos reactivos no es de extrañar que
muchos de ellos se empleen como grupos protectores. Sin embargo, la inercia quÃ-mica de los éteres
es un inconveniente a la hora de utilizarlos como grupos protectores porque la etapa de desprotección
obliga, en muchos casos a la utilización de condiciones de reacción muy drásticas.
Es por ello que, en la práctica, el número de
tipos de éter que se emplean como
protectores de alcoholes se ve notablemente
reducido. Uno de los éteres más empleados
en el proceso de protección de alcoholes es el
bencil éter (ROBn). La etapa de protección
se consigue por la ionización previa del
alcohol, por ejemplo con NaH, seguida de
ataque SN2 del alcóxido generado sobre
bromuro o cloruro de bencilo.
Los bencil éteres son
muy populares entre los
quÃ-micos orgánicos de
sÃ-ntesis porque conjugan
una gran facilidad de
introducción, una gran
inercia quÃ-mica, y una
gran quimioselectividad en
la etapa de desprotección.
La desprotección se
efectúa en condiciones
neutras y a temperatura
ambiente, mediante una
reacción de
hidrogenólisis.
c) como tritil éteres
Los tritil éteres, o éteres de trifenil metano, se emplean para la protección quimioselectiva de
hidroxilos primarios. Los grupos hidroxilo secundario y terciario, al estar estéricamente más
impedidos que los primarios, no forman éteres de tritilo porque el cloruro de trifenilmetilo (cloruro
de tritilo) es un reactivo muy voluminoso.
16
Los éteres de
trifenilmetano (éteres de
tritilo) se obtienen mediante
la reacción de alcoholes
primarios con el cloruro de
tritilo en presencia de una
base nitrogenada terciaria no
nucleofÃ-lica, como la
piridina. La misión de la
base es neutralizar el HCl
que se genera en la
reacción.
La desprotección de este tipo de
éteres se consigue mediante una
hidrólisis ácida suave. Los productos
son dos alcoholes
c) como silil éteres
Los silil éteres se obtienen
por reacción de los alcoholes
con cloruros de sililo. Como el
cloruro de trietilsililo (Et3SiCl),
el cloruro de t−butildimetilsililo
(t−BuMe2SiCl) o el cloruro de
t−butildifenilsililo
(t−BuPh2SiCl). La sÃ-ntesis de
estos éteres se efectúa en
presencia de una base no
nucleofÃ-lica para neutralizar
el HCl que genera la reacción
Los silil éteres se
pueden desproteger
de forma altamente
quimioselectiva
mediante la
reacción con sales
que contengan el
anión fluoruro.
Esta desprotección
se basa en la
fortaleza del enlace
Si−F, uno de los
enlaces covalentes
más fuertes que
existen, que impulsa
la reacción hacia la
formación del
17
correspondiente
fluorosilano.
El otro producto de esta reacción es una sal del anión alcóxido (RO−M+). Para obtener el alcohol se
procede a efectuar una etapa de hidrólisis para provocar la protonación del anión alcóxido.
El tamaño de los tres reactivos de sililación , aumenta en el siguiente orden:
Et3SiCl < t−Bu(CH3)2SuCl < t−Bu(Ph2)SiCl
Aumenta el tamaño del reactivo de sililación
d) protección como ésteres
Los alcoholes también se
pueden proteger mediante
su conversión en ésteres.
Uno de los ésteres más
comunes en la estrategia de
protección−desprotección
de alcoholes es el éster de
ácido acético (acetatos)
PROTECCIÓN DE AMINAS
El par electrónico libre situado sobre el átomo de nitrógeno de las aminas es el responsable de la
nucleofilia y de la basicidad de éstas. La forma evidente de ocultar las propiedades básicas y
nucleofÃ-licas de las aminas es su conversión en compuestos en os que el par electrónico del
nitrógeno esté conjugado con un grupo electrón−atrayente.
La conversión de
aminas en amidas
puede ser una
buena solución
para la
protección de los
grupos amino
porque la
deslocalización
de la densidad
electrónica
asociada al
átomo de
nitrógeno
disminuye la
basicidad y la
nucleofilia de este
par electrónico.
Esta protección tiene un inconveniente: la etapa de desprotección. Las amidas son poco reactivas y la
hidrólisis del grupo amida hay que efectuarla en condiciones de alta basicidad (o acidez) y
temperatura que puede afectar a otros grupos funcionales presentes en la estructura.
18
Por ello, las aminas se suelen proteger en forma de uretanos y no de amidas. En los uretanos la
densidad electrónica del átomo de nitrógeno también está disminuida por conjugación con un
grupo carbonilo. La ventaja de estos protectores es que pueden eliminarse en condiciones suaves y muy
quimioselectivas.
Uno de los reactivos empleados en la protección de aminas en forma de uretanos es el cloruro de
t−butiloxicarbonilo. Los uretanos obtenidos con este reactivo se abrevian como RNHBoc
La reacción de los RNHBoc con ácidos acuosos, en condiciones suaves de acidez y temperatura,
genera un ácido carbámico que es inestable y se descarboxila in situ dando lugar a la amina libre.
Otro tipo de uretanos empleados en la protección de aminas son los que se obtienen en la reacción
con cloruro de benciloxicarbonilo.
Las aminas (RNH2) protegidas como uretanos de benciloxicarbonilo se abrevian como RNHCBz
Estos uretanos se desprotegen en condiciones neutras mediante una reacción de hidrogenólisis.
Desprotección de N−CBz derivados:
1º. Generación del
ácido carbámico por
hidrogenólisis
2º. Descarboxilación espontánea del
ácido carbámico
2.4.5. ACTIVACIÓN DESACTIVACIÓN
Muchas veces es necesario activar una parte de una molécula para que la reacción ocurra
preferentemente en ese lugar o sencillamente es necesario desactivar un grupo activante, para
disminuir la reactividad de la molécula. Esto puede observarse en los siguientes ejemplos.
• Cuando se pretende obtener la orto nitroanilina a partir de la anilina, una nitración directa de la
misma, proporcionarÃ-a una mezcla de isómeros orto y para anilinas, debido a que el grupo −NH2
es activante de la molécula de benceno para las sustituciones electrofÃ-licas. De manera que la
estrategia debe contemplar una necesaria disminución del poder activante del grupo amino, lo que
se consigue transformándolo en un grupo amida, con la ácido acético o anhÃ-drido acético..
Se forma la acetanilida.
El nuevo grupo sigue siendo orientador orto para, preferentemente para, debido a que por ser
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voluminoso el grupo amida, se origina un efecto estérico, que impide a que cualquier electrófilo
pueda aproximarse exitosamente a la posición orto del anillo bencénico, estando libre la posición
para.
Esto se puede aprovechar para sulfonar la acetanilida, obtener el isómero mayoritario
para−sulfo−acetanilida, que luego es sometida a nitración, que luego por hidrólisis ácida del grupo
amida y del grupo sulfónico, se libera la orto nitro anilina solicitada.
• Frecuentemente se requiere que los carbono alfa de un compuesto carbonÃ-lico, por ejemplo una
cetona, se transformen en buen nucleófilo, para participar de reacciones con altos rendimientos,
esto se puede lograr de las dos maneras siguientes:
2.5. SÃNTESIS DE MOLÉCULAS POLIFUNCIONALES
Para la sÃ-ntesis de moléculas polifuncionales, es necesario la aplicación de los principios generales
y fundamentalmente los tres principios que se acaban de explicar (simetrÃ-a, selectividad y control), de
acuerdo a las caracterÃ-sticas la molécula objetivo que se desee sintetizar.
MOb. 07. Proponer un plan de sÃ-ntesis para el
2−metil−3−etil−2,6−hexanodiol.
Solución. LA MOb 7 es bifuncional y los grupos son hidroxÃ-licos: uno terciario y otro primario. El
esqueleto carbonado presenta dos ramificaciones: un metilo y un etilo. Puesto que la molécula posee
poca simetrÃ-a, es improbable que ambos grupos puedan introducirse simultáneamente.
20
Para empezar por el final, considérese cómo se podrÃ-a intentar la introducción de una función,
en presencia de la otra. En forma arbitraria, inténtese introducir un grupo oxhidrilo primario en una
molécula precursora que tenga el OH terciario. Para esto se tiene dos posibilidades:
Hidroboración/oxidación de una olefina terminal y adición de un reactivo de Grignard al
formaldehÃ-do.
Si se analiza con detenimiento, la
segunda ruta es improbable, puesto
que es imposible formar un compuesto
de Grignard del mismo ya que el OH
terciario es suficientemente ácido
como para descomponer el Grignard
que estuviera formándose.
La reacción de
hidroboración/oxidación del primer
camino resulta ser un proceso
selectivo: no afecta el grupo hidroxilo
ya existente en una molécula.
Se debe considerar ahora cómo formar el alcohol olefÃ-nico terciario requerido para la reacción de
hidroboración. Puesto que este alcohol también contiene dos funciones; nuevamente se debe
considerar la introducción de un grupo funcional en presencia de otro.
Los alcoholes
terciarios se
forman
comúnmente
por adición
de un reactivo
de Grignard
una cetona y
el doble enlace
no altera la
reacción,
siendo por lo
tanto
también
selectiva. De
este modo,
puede
prepararse el
alcohol
partiendo de
un precursor
cetónico no
saturado.
Ahora se puede
centrar la atención en
la construcción del
esqueleto carbonado.
21
Se puede recurrir para
ello nuevamente a una
sÃ-ntesis de Grignard;
sin embargo se puede
observar que el
último precursor
está estructuralmente
relacionado con el
éster acetoacético
ya que la estructura
tÃ-picamente se puede
obtener a partir del
éster acetoacético
o es una metil cetona o
es un producto de
transformación de
ella.
En consecuencia, se puede obtener el compuesto intermedio por alquilización del acetoacetato de etilo:
primero con bromuro de etilo y luego con bromuro de alilo, luego, se hidroliza y descarboxila el
producto, para generar la MOb 7.
El bromuro de alilo se
prepara de la siguiente
manera:
MOb 08. Las feromonas, son agentes
quÃ-micos que utilizan los insectos para sus
comunicaciones. El atrayente sexual de la
polilla tiene la siguiente estructura:
Proponer un plan de sÃ-ntesis para la misma
Solución:
El grupo funcional de la molécula a)
es un epóxido, su esqueleto
carbonado tiene una sola
ramificación: un grupo metilo. El
epóxido es un isómero
geométrico del tipo cis.
b)
Con estas consideraciones se puede
mencionar a continuación, que para
la preparación de un grupo
epóxido se dispone de los métodos
de la reacción de un alqueno con un
perecido y un alqueno con
22
hipodromito seguido de la acción de
una base hidróxilica .
Por otra parte, el isómero
geométrico epóxido tiene que
obtenerse de su similar alqueno cis.
Entonces el alqueno precursor debe
ser:
La
deshidratación
de un alcohol,
normalmente
genera el alqueno
trans, por lo que
el precursor no
será un alcohol y
por lo tanto debe
desecharse esta
posibilidad, por
tal razón el
método más
adecuado para la
formación del
alqueno será una
reducción
parcial de un
compuesto
acetilénico
sustituido, es
decir, un acetileno
interno.
El plan de
sÃ-ntesis que se
propone a
continuación se
basa en las
consideraciones
anteriormente
descritas.
Los compuestos
(A) y (B), deben
ser todavÃ-a
sintetizados a
23
partir de
moléculas más
simples.
Las aplicaciones
en los siguientes
capÃ-tulos
estarán centradas
en las
interrogantes:
¿cómo se
justifica la
siguiente
transformación?.
¿Cómo se
sintetiza la
siguiente
molécula?. En
la solución de
ellos se irán
ampliando más
aspectos de la
sÃ-ntesis
orgánica.
MOb 09. (1E,4E)−hepta−1,4−dienilcyclopentano
Proponer un plan de sÃ-ntesis, a
partir de materiales simples y los
reactivos necesarios, para la siguiente
molécula:
Solución.
Una adecuada combinación de la
sÃ-ntesis acetilénica y de Grignard,
permite elaborar un plan de sÃ-ntesis
factible a partir del ciclopentanol y el
acetaldehÃ-do.
Es necesario hacer notar que a esta
altura de los conocimientos de las
reacciones, no permite aún
plantearse la preparación del anillo
de cinco miembros.
Es necesario tener cuidado que el
haluro que reacciona con el ión
acetiluro deba ser necesariamente
primario, con los haluros secundarios
y terciarios, la reacción que
predomina es la de eliminación y no
24
ocurre la sustitución.
Se aprovecha adecuadamente la
bromación del sistema alÃ-lico que se
forma con la succinimida,
Los acetiluros también son
nucleófilos que pueden atacar un
epóxido formando, luego de la
hidrólisis ácida un alcohol.
MOb. 10.
¿Cómo se efectúa la transformación
siguiente?.
Utilice todos los reactivos necesarios con la finalidad
de justificar la transformación indicada.
Solución:
La MOb 10, incrementa en un grupo
metilo la cadena alquÃ-lica del
compuesto aromático. El punto de
instauración sugiere que el mismo puede
prepararse a partir de la deshidratación
de un alcohol. Esto permite pensar que el
grupo metilo proviene de un compuesto
de Grignard, que a su vez forma
simultáneamente el alcohol. Esta
reacción sólo podrá ocurrir si la
molécula precursora es un aldehÃ-do,
el cual a su vez es formado por la
oxidación de un alcohol, con PCC. El
alcohol requerido puede formarse por
hidroboración de la molécula de
partida que es el estireno
2.6. PROBLEMAS PROPUESTOS. Proponer un plan de sÃ-ntesis para las moléculas que se indican:
d)
b)
a)
c)
25
e)
i)
f)
j)
g)
k)
h)
l)
SERRATORA F. HEURISKÓ. Introducción a la SÃ-ntesis Orgánica. Pág. 37
QuÃ-mica Orgánica II W. Rivera M. 2008
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