" Vacunas combinadas. desarrollo Contexto internacional y perspectivas de Ramón Barberá Morales. Instituto Finlay. Centro de Investigación-Producción de Vacunas y Sueros. Ciudad de La Habana. Cuba. Este trabajo presenta la situación actual de las enfermedades infecciosas en el mundo y la política de la OMS en cuanto al mejoramiento o desarrollo de vacunas para el control de estas. Se destaca la importancia de las vacunas por su eficiente costo/beneficio de aplicación, y se exponen las regulaciones farmacéuticas actuales para la producción de vacunas y su consecuencia en los costos de investigación-desarrollo e introducción de nuevos productos. La aspiración de contar con una nueva vacuna ideal que facilite su aplicación, hace pensar en un producto multiantigénico universal, estable al calor y de uso oral. La factibilidad técnica y económica de esto para los productores aún no está demostrado. No obstante el desarrollo de vacunas combinadas sobre la base de la DTP es prometedor en este objetivo. Se exponen las consideraciones básicas a tener presente en el desarrollo de vacunas combinadas, así como las potencialidades cubanas de trabajar en el objetivo de obtener nuevos productos de interés nacional así como para la exportación. Palabras claves: vacunas, antígenos, infecciones, regulaciones. El Instituto Finlay tiene entre sus principales líneas de trabajo el desarrollo o mejoramiento de vacunas de uso humano. Debido a su prestigio nacional e internacional fue convocado para participar en la Iniciativa para la Vacuna de la Infancia, con el objetivo de obtener una vacuna ideal multiantigénica, estable al calor, preferiblemente aplicada por vía oral. Los resultados obtenidos hasta el presente en Cuba en la obtención de materias primas activas y vacunas mono o polivalentes novedosas permitirá el desarrollo de nuevas combinaciones de interés. El objetivo de este trabajo es mostrar el contexto internacional actual en relación con las enfermedades infecciosas y las perspectivas de desarrollo de las vacunas combinadas para su control. Situación de las enfermedades infecciosas en el mundo En el mundo enferman anualmente decenas de millones de personas debido a causas de origen infeccioso. La OMS reporta como causas fundamentales: dengue, sarampión, enfermedades diarreicas, fiebre tifoidea, meningitis e infecciones agudas respiratorias (1¡. Como causas principales de muertes en niños de 0-14 años de edad de países en desarrollo, se señalan las infecciones respiratorias agudas, enfermedades diarreicas, fiebre tifoidea, sarampión, malaria, tétanos, tuberculosis, pertussis, meningitis, SIDA y sífilis (Figura 1). Figura 1. Muestra la importancia relativa de estas enfermedades M:rtaIi<kI ~ ctti<ba6 , odd..lrlecciCIXB ¡0-14éñ:s) TáaIceMa1e;:89»00) . Fatlms A:iio Vacunas disponibles en el mercado no incorporadas al PAI. Ed Vacunas preventivas incluidas en el PAI. O No existen vacunas para prevención. Fig.1 Importancia relativa de las diferentes enfermedades infecciosas, como causas fundamentales de mortalidad en niños de 0-14 años de edad. El área gris representa aqueltas enfermedades donde existen vacunas que son utilizadas en el~ndo dentro de los Programas Ampliados de Inmunizaciones (PAI). El área negra representa las enfermedades que ya cuentan con vacunas en el mercado para su prevención. El área blanca representa las enfermedades donde no existen medidas profilácticas de control. 10 VacciMonitor, enero de 1998 Basado en la situación de las enfermedades infecciosas en el mundo el Programa Global de Vacunas e Inmunización (1), ha priorizado: . . Promover el desarrollo de nuevas vacunas o el mejoramiento de la eficacia inmunológica en las vacunas ya existentes, con el objetivo de controlar las enfermedades que presentan altas morbilidad y letalidad. Simplificar las formas de administración de vacunas con el uso de vacunas multiantigénicas (combinadas) . Importancia de las vacunas Las vacunas son consideradas como una herramienta fundamental de los sistemas nacionales de salud en el mundo, debido a su importancia social en la prevención de enfermedades. Está demostrado que el costo/beneficio de aplicación de vacunas, en el control de enfermedades, es muy ventajoso con relación a los obtenidos con las terapias farmacéuticas tradicionales. El Banco Mundial considera que las vacunas constituyen la intervención médica más eficiente por su costo/beneficio (2). Existen evidencias negativas que demuestran que la disminución de coberturas en el uso de vacunas, han permitido reaparecer enfermedades ya erradicadas en diferentes países. Tal es el caso en algunos países de Europa del Este, donde se reportan evidencias de difteria, sarampión y tuberculosis en años recientes (3). La presencia tarde o temprano de resistencia antimicrobiana, en la mayoría de los patógenos es otra razón importante para promover la inmunización. Regulaciones vacunas fundamentales para la producción de Inicialmente las vacunas fueron excluidas de las legislaciones farmacéuticas, en la década de los ochenta se amplió el alcance de estas legislaciones, con la introducción de los inmunobiológicos. Como consecuencia de esto se introdujeron los criterios de calidad, seguridad y eficacia para autorizar la comercialización de vacunas. También se incorporaron las licencias de manufacturas, bajo el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Producción (4). En este sentido la política de la OMS, ha sido fortalecer las autoridades nacionales regulatorias para garantizar lo anterior. Otra línea de trabajo de la OMS es la armonización de los requisitos mínimos de producción y control de vacunas, mediante la preparación de estándares escritos y materiales de referencia (5, 6, 7). La investigación-desarrollo (1+ D) de vacunas, genera altos costos en la introducción d_e-1astécnicas modernas de producción y control, así como para la realización de evaluaciones en poblaciones humanas, donde se VacciMonitor, Año 7 No. 1 demuestre ensayo. la seguridad y eficacia del producto en Las Buenas Prácticas de Producción exigen que antes de introducirse un producto al mercado, debe demostrarse la consistencia funcional de la instalación productiva, los procesos y el personal que garantizará la producción y el control de las vacunas. El cumplimiento de todo lo anterior genera altos costos de operación, lo que no siempre está en correspondencia con los precios de las vacunas, sobre todo los que se emplean en el Programa Ampliado de Inmunización (PAI). Esta situación ha favorecido el sentimiento mercantilista en los grandes productores de vacunas y la concentración de capitales en pocas firmas reconocidas. De las veinte compañías importantes que existían en el mundo en las décadas de los sesenta y setenta, solamente 10 se mantienen activas (3). Estas se encuentran ubicadas en las regiones económicas más importantes como los Estados Unidos, Japón y Europa. Estos países a través de conferencias internacionales de armonización han establecido pautas que pudieran llegar a incluirse en las legislaciones farmacéuticas (8). Como consecuencia de la política anterior en los países en desarrollo prácticamente la producción de vacunas ha desaparecido. Situación actual combinadas y perspectivas de las vacunas La obtención de una vacuna ideal que contenga antígenos protectores contra todas las enfermedades y se utilice por vía oral, lograría una inmunización universal, que simplificaría la implementación, incrementaría la aceptación y disminuiría los costos de aplicación. Si además estos antígenos son resistentes al calor se evitarían los inconvenientes y gastos de las cadenas de frío empleadas en la actualidad. Los objetivos anteriores constituyen el fundamento de la Iniciativa para la Vacuna de la Infancia, cuya secretaría facilita la comunicación y participación de productores públicos y privados, académicos, agencias internacionales, instituciones nacionales y otros interesados en la temática (2). Aún no es predecible el día en que estos objetivos puedan materializarse y si resultaría factible técnica y económicamente para los productores ofrecer la vacuna ideal. No obstante desde hace varias décadas se realizan intentos con el objetivo de lograr vacunas combinadas, sobre todo las que se emplean en el Programa Ampliado de Inmunización (PAI) de la OMS. Las enfermedades que se controlan por el PAI, son: tétanos, difteria, pertussis, sarampión, tuberculosis, poliomielitis y más recientemente la hepatitis B . 11 hace mucho tiempo se han empleado vacunas Desde inactivadas combinadas como la DTP (Difteria, Tétanos y Pertussisl y las polivalentes contra neumococos (23 polisacáridos de diferentes serotipos) y meningococos (polisacáridos de diferentes serogruposl respectivamente. Otras vacunas combinadas usadas desde hace algún tiempo son las vacunas vivas como las trivalentes contra la poliomelitis y la vacuna contra sarampión, rubéola y parotiditis (91. Para el desarrollo presente . . . de vacunas las consideraciones combinadas se deben tener siguientes: Debido al alto costo de investigación-desarrollo e introducción de las vacunas combinadas, solo se obtendrán los candidatos cuyos componentes sean recomendados de acuerdo con las políticas nacionales de salud. La posibilidad de incompatibilidades o la interferencia mutua entre antígenos, excipientes, preservativos o adyuvantes en cualquier vacuna en desarrollo, hace necesario que cada candidato sea evaluado en cuanto a calidad, estabilidad, eficacia y seguridad. Las pruebas clínicas incluirán la evaluación de la tolerancia local y sistémica, así como la inmunogenicidad. Los estudios serán bien controlados, y se comparará la combinación en ensayo con su componente ya licenciado como vacuna. Estas evaluaciones se harán al inicio y al final de la fecha de expiración del producto que se evalúa (101. Los resultados prácticos más importantes en el desarrollo de vacunas combinadas. Se pueden resumir como sigue: ha sido administrada a niños pequeños desde hace cinco décadas, constituye un bloque central para muchas futuras combinaciones. La DTP puede presentarse en su forma tradicional con el componente pertussis celular (DTPw), o en presentaciones menos reactogénicas con el componente pertussis acelular (DTPa). Están disponibles en el mercado combinaciones que incluye: . . . necesario completa tres virus los virus inmunizar En el caso de la vacuna triple viral (sarampión, rubéola y parotiditisl existe interferencia para el virus del sarampión, por el de la parotiditis. En esta combinación es necesario aumentar significativamente la concentración viral de virus del sarampión, con relación a la vacuna monovalente para lograr un ciento por ciento de seroconversión (11 l. Vacunas combinadas ¡nactivadas Las vacunas combinadas basadas en mezclas de antígenos inactivados son más promisorias. La vacuna inactivada contra difteria, tétanos y pertussis (OTPI que 12 B (HBI Vacuna polio inactivada (lPVI OTP-HB OTP-IPV Vacuna Haemophilus influenzae tipo B(Hib) DTP-Hib Eventualmente se han utilizado combinaciones de todas estas: DTP-HB-IPV-Hib. Existen otras combinaciones en desarrollo como las vacunas: hepatitis A y hepatitis B (HAV-HBV), hepatitis B y Haemophilus influenzae tipo B (HBV + Hibl (91. Las combinaciones anteriores podrían seguir aumentando en la medida que se obtengan nuevas vacunas inactivadas monovalentes. Con las ya existentes se podrían contar con decenas de posibles combinaciones. Existen diferentes vías de obtención de vacunas combinadas que facilitarán su disponibilidad, estas son: . · . Vacunas vivas combinadas La vacuna trivalente contra la poliomelitis es aplicarla tres o más veces para lograr una inmunización debido a la interferencia entre los en la vacuna viva atenuada; a diferencia de atenuado~ que por separado logran efectivamente con una sola aplicación (91. Antígeno hepatitis Por mezcla de los componentes durante la fabricación y presentación en un frasco como producto terminado. Por llenado de las diferentes vacunas en cámaras separadas de una jeringuilla con compartimento, lo que permite la mezcla en la aplicación. Mezclar las vacunas desde frascos separados por el personal que la aplica, en el momento de la administración. Obtener nuevas tecnologías de vacunas posibilitan otras estrategias para el desarrollo de vacunas combinadas (101. Las más importantes son: · · · · El desarrollo de nuevos adyuvantes la respuesta inmune. para potencializar La encapsulación de antígenos vacunales para lograr su liberación controlada. Vacunas basadas multiexpresión genética. Vacunas en antigénica de Polinucleótidos vectores vivos con lograda por ingeniería que permitan la síntesis de proteínas antigénicas en los sitios de aplicación, sin incorporación al genoméL!:Wlas células del hospedero. La obtención de vacunas combinadas a partir de estas nuevas tecnologías requerirán de evaluaciones más VacciMonitor, enero de 1998 severas y extensivas para demostrar su seguridad y eficacia, antes de ser aceptado en uso masivo. Estrategia cubana para el combinadas de uso humano desarrollo de vacunas MBCV-PMAV: Por su novedad en el control de los tres tipos fundamentales de meningitis meningocócica. Esta combinación es solicitada por algunos países africanos. Otras posibles combinaciones a desarrollar serían: En Cuba la situación de salud luego del triunfo revolucionario no es dramática como en otros países en desarrollo. Las campañas de vacunación se realizan con amplias coberturas y en la actualidad se inmuniza contra 12 enfermedades, lo que ha posibilitado que la mayoría de las enfermedades infecciosas que nos afectaban se hayan controlado o erradicado. DTP-MBCV: Por su novedad en el control de la meningitis BC en niños pequeños con una vacuna básica del PAlo La obtención de novedosas tecnologías de vacunas, dentro del desarrollo integral de la Biotecnología cubana ha permitido establecer un programa de desarrollo priorizado, con el objetivo de completar el arsenal de vacunas contra los principales agentes infecciosos que afectan a Cuba y sobre todo al mundo en desarrollo para satisfacer la demanda nacional y exportar vacunas como fuente importante de entrada de divisas a la economía nacional. DTP-MBCV-HibV: MBCV-HibV: Por meningitis . . . . . El desarrollo garantizado . . . Polisacáridos Lo que permitirá contar en el futuro con un potencial alto de antígenos para el desarrollo de vacunas combinadas. DTP-HBV: Por el incremento de uso en el mundo. MBCV-HBV: Por su novedad, ya que MBCV es la única comercializada contra el meningococo B. Es demandada por las autoridades cubanas de salud para incorporar en el programa de inmunización. VacciMonitor, Año 7 No. 1 combinadas en Cuba está por: El grado de organización de las ciencias estrategia biotecnológica nacional priorizada. y la La existencia de un Programa Nacional de Vacunas, La existencia (PN). combinaciones: de vacunas . Haemophilusinfluenzae tipo B (Hib). actual priorizó las siguientes de meningitis en niños pequeños Las estrechas coordinaciones que existen con las Autoridades Nacionales Regulatorias y de Salud, así como con la OMS y su Organización Regional para las Américas (OPS) facilitan el intercambio. Pertussis (P) La estrategia Por su novedad en el control de las . PolisacáridoVi de Salmonellatyphi (Pvi). de neumococos de las organizado por el Ministerio de Ciencia Tecnología y Medio Ambiente, coordinado por el Instituto Finlay, que garantiza la participación de amplios sectores científicos del país, los que de forma integrada trabajan en el desarrollo acelerado de los objetivos este Programa. En el programa (1+ D) participan de investigación y conjuntamente centros producción, facultades universitarias y centros hospitalarios. Recombinantecontra la hepatitis B (HBV). Difteria (D) control en combinación con una vacuna básica del PAI. Antileptospirósicatrivalente . . . . el BC y Hib. causas fundamentales Antitetánica (TI Polisacáridode meningococoA (PMA). en causas fundamentales de meningitis. AntimeningocócicaBC (MBCV) Se trabaja intensamente en la investigación o el desarrollode las siguientes Materias PrimasActivas: novedad MBCV-PMAV- HibV: Por su novedad en el control de las Ya se cuenta con tecnologías para producir las siguientes vacunas: .' su . de una infraestructura de Investigación, Desarrollo y Producción que cuenta con unidades de investigación en diferentes centros, plantas de desarrollo de tecnologías, así como una planta flexible para la producción de vacunas bacterianas inactivadas, la que está en constante perfeccionamiento con el objetivo de cumplir con las BPP más exigentes. Se cuenta con personal técnico calificado para llevar la investigación, desarrollo y el control de calidad de los productos. eficientemente . El seguimiento post-licenciamiento nacional e internacional de los productos mediante un trabajo estructurado de asistencia a este objetivo. científico técnica aplicada 13 Referencias Sustances 1. Lambert PH. 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Organization. of Simultaneous Administration on the "Take Rate" 01 Live Mumps 1986; 65:101-107. Combined Vaccines. International Context and Development Perspectives Abstraet This study shows the current situation of infectious diseases in the world and WHO policies for the improvement or development of vaccines for their control. Emphasis is made on the importance of efficient cost/benefit applications of vaccines. Current pharmaceutical regulations for the production of vaccines are included, as well as the cost consequences of research and development and the introduction of new products. The desire of having a new ideal vaccine that would ease its application, makes us think of an oral and thermal-stable universal multi-antigenic producto Its technical and economic feasibility has yet to be proven to manufacturers. However, the development of DPT based combined vaccines are promising for this goal. The paper includes basic considerations to bear in mind for the development of combined vaccines and the Cuban potentials to work towards the aim of attaining new products of national and export interest. Key Words~ Vaccines, antigens. inlections, regulations. Recibido: 21-10-97 .............................................................................................................................................................................................. Aprobado: 8-11-97