El sistema endocanabinoide en los trastornos de la conducta

El sistema endocanabinoide
en los trastornos
de la conducta alimentaria
■ El sistema endocanabinoide (eCB) del cerebro regula la
neurotransmisión sináptica tanto de las neuronas inhibitorias como de las excitatorias. Sus efectos son relevantes
para la modulación de los mecanismos involucrados en el
dolor, las emociones, las motivaciones y la cognición. En
las últimas décadas se ha incrementado el conocimiento
en relación a cómo funciona este sistema, lo cual permite entender mejor su participación en algunos fenómenos
psicopatológicos, así como considerarlo como un posible
blanco terapéutico para el desarrollo de nuevos fármacos.
Los endocanabinoides son derivados de ácidos grasos poliinsaturados que funcionan como ligandos endógenos de
los receptores de canabinoides. A la fecha se han descrito
dos tipos de estos receptores: CB1 y CB2; ambos son receptores de tipo metabotrópico acoplados a las proteínas G.
Los CB1 están distribuidos en forma amplia en todo el cerebro, sin embargo su mayor concentración se localiza en el
hipocampo, en la neocorteza, en los ganglios basales y en el
cerebelo. Fuera de las neuronas también se han identificado
en los astrocitos, en la microglía y en los oligodendrocitos.
Con respecto a los CB2, existe mucha discrepancia sobre
su expresión en los tejidos. Inicialmente se describieron en
el tejido inmunológico periférico, en el bazo y en menores
concentraciones en músculo, hígado, intestino y testículos.
Posteriormente se observó que estos receptores se expresan
en el cerebro pero únicamente en condiciones patológicas,
como es el caso de los tumores, el dolor neuropático y en
las placas arterioesclerósicas de la enfermedad de Alzheimer. Recientemente se ha documentado su presencia en
condiciones normales en el tejido cerebeloso, en el tallo
cerebral y se considera que están presentes fisiológicamente en otras zonas del cerebro. Si bien estos dos subtipos están suficientemente caracterizados, han aparecido algunos
estudios farmacológicos que indican la posible presencia
de otros subtipos adicionales. Debido a que tienen una naturaleza lipofílica, los endocanabinoides se sintetizan y se
liberan a demanda por medio de la escisión de precursores localizados en las membranas fosfolipídicas, y como
respuesta a diversos estímulos fisiológicos y patológicos.
Los dos endocanabinoides más estudiados son el N-araquidonil-etanolamida, también llamado anandamida, y el 2araquidonil-glicocerol. Sus acciones biológicas se controlan por agentes clave que son responsables de su síntesis,
transporte y degradación. Se difunden pasivamente en las
Vol. 24, Número 11, Noviembre 2013
membranas lipídicas, si bien se postula que existe un transportador (aún no identificado) que acelera este proceso. En
la figura 1 se ilustran los sitios de localización de los receptores cannabinoides.
Cada vez hay más información que revela que el sistema eCB participa en diversos fenómenos psicopatológicos. Uno de los más investigados es el relacionado con los
trastornos de la conducta alimentaria. El consumo de alimentos en condiciones normales es un proceso en el que
los elementos nutricionales son consumidos para lograr un
balance del gasto de energía en los organismos biológicos.
Este proceso se basa en los mecanismos fisiológicos que
regulan el apetito y el impulso natural a consumir nutrientes. En ciertas condiciones anormales la forma y los hábitos de la alimentación se afecta dando lugar al desarrollo
de enfermedades que de manera global se clasifican como
trastornos de la conducta alimentaria, y que se caracterizan
por la presencia de alteraciones fisiológicas y psicológicas
del apetito y del consumo de alimentos. Los tres principales
padecimientos que pertenecen a este grupo de trastornos
son: los atracones, la bulimia nervosa (BN) y la anorexia
nervosa (AN). Estas enfermedades suelen tener un curso
crónico y generan graves problemas en torno a quienes las
padecen. Sus características comunes son la presencia de
patrones aberrantes de la conducta de alimentación y distorsiones sobre la regulación ponderal que incluyen actitudes y percepciones anormales del peso y de la figura corporal. Sus causas precisas se desconocen, pero se sabe que
tanto la BN como la AN se presentan predominantemente
Ganglios basales
Hipocampo
Cerebelo
Figura 1. Sitios de localización de receptores cannabinoides.
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en mujeres, se inician en el periodo de la adolescencia y su
incidencia y prevalencia están directamente influidas por la
presión cultural sobre el mantener un cuerpo delgado, sin
descartar la participación de factores genéticos. De hecho,
la mayoría de los estudios de gemelos en sujetos con BN
y AN encuentran que en estas enfermedades hay un factor
hereditario entre el 50% y 80% de los casos. Sin embargo,
el problema es que se sabe poco sobre cuál es la conexión
entre los síntomas psicológicos y la neuropatología de estos
padecimientos, y cómo la vulnerabilidad genética altera las
vías neurales implicadas en su desarrollo. En estas enfermedades los sistemas de transmisión cerebral monoaminérgica (serotonina, dopamina y noradrenalina) se han explorado abundantemente. Entre ellos, al menos en la AN, el
sistema más afectado es el de la serotonina, sin embargo
los medicamentos que modifican su actividad, tales como
los inhibidores de su recaptura generan entre los pacientes
respuestas muy variables y su eficacia ha sido cuestionada
debido a que no previenen las recaídas. La investigación
neurobiológica de estos trastornos también se ha dirigido
a explorar las fallas en la regulación de los circuitos neurales involucrados en el consumo de alimentos, incluyendo
aquellos relacionados con las vías emocionales y de recompensa que se asocian a la conducta de la alimentación. De
manera particular se han identificado alteraciones en los
sistemas de señalización de la leptina tanto en la BN como
en la AN. Se considera que en estos padecimientos existe
un desajuste funcional de los sistemas cerebrales de recompensa que llevan al desarrollo de estados disfóricos cuando se ingieren alimentos. Por consecuencia, los pacientes
evitan estos estados desagradables reduciendo o limitando
la ingesta de comida. En este sentido los sistemas de recompensa tienen un papel importante en el desarrollo de
estos cuadros patológicos ya que son los que integran las
conductas de “gusto” (placer/paladeo de la comida) y de
“deseo” (apetito/motivación por comer).
El sistema eCB participa en todos los elementos básicos
relacionados con el consumo de alimentos y con el gasto
energético, tanto a nivel central como periférico. Se le considera como uno de los pocos sistemas que puede coordinar a
todos los elementos involucrados en el balance energético. El
sistema tiene entonces influencia en la conducta alimentaria
al actuar sobre los circuitos localizados en el hipotálamo, el
sistema de recompensa y en el tallo cerebral. Está claramente comprobado que el hipotálamo participa en la regulación
homeostásica del balance energético del cuerpo. Por medio
de sus receptores localizados en esta estructura, el sistema
eCB influye notoriamente en la regulación del consumo de
alimentos y también se relaciona con los efectos anorexigénicos que produce la leptina, ya que esta hormona inhibe la
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producción de eCB en el hipotálamo. Por ejemplo, se ha demostrado que en las cepas de roedores que se manipulan por
genética para eliminar a los receptores de leptina, los eCB
del hipotálamo están aumentados. El sistema de recompensa
del cerebro está conformado por un grupo de estructuras que
regulan y controlan la conducta al inducir efectos placenteros. La vía de recompensa principal es la que va del área
tegmental ventral al núcleo accumbens, en donde se libera
la dopamina que es el principal neurotransmisor relacionado
con los sistemas placenteros. Los receptores CB1 se expresan en las terminales nerviosas presinápticas de glutamato
y de GABA localizadas en el área tegmental ventral, por
lo que los eCB se sintetizan en las neuronas dopaminérgicas, dando lugar a una regulación fina de la actividad de
estas células. También hay estudios que demuestran que
la presencia de eCB en el núcleo accumbens modulan el
paladeo de los alimentos y esto, en combinación con la
participación del tallo cerebral en donde se reciben las señales provenientes del estómago y el duodeno, determina
el grado de saciedad.
Por estas razones, varios grupos de investigación se han
orientado a identificar si algunos defectos de la señalización del sistema eCB se relacionan con el origen de los
trastornos de la conducta alimentaria. Hay varios estudios
que apoyan la hipótesis de que en la AN hay una irregularidad del funcionamiento del sistema eCB: algunos han
mostrado que los pacientes con AN tienen niveles bajos
de leptina en sangre, y también se han encontrado en este
mismo tipo de pacientes una sobreexpresión del ARNm de
receptores CB1. Por otra parte, se han estudiado los genes
responsables de la codificación de los receptores del sistema eCB así como los que codifican a la enzima responsable
de la degradación de los sustratos que interactúan con ellos
y se han identificado varios polimorfismos de estos genes
en pacientes con trastornos alimentarios. En conjunto, los
resultados de estos estudios muestran que existe una asociación entre la genética de este sistema y los trastornos de
la conducta alimentaria, si bien aún se requiere más información para definirla con mayor precisión.
Como resultado de estos hallazgos y avances en el campo se ha propuesto el uso de compuestos cannabinoides con
fines terapéuticos en los trastornos de la conducta alimentaria. Las preparaciones a partir de la cannabis se han utilizado
desde hace siglos con fines medicinales y recreativos, sobre
todo para aminorar el dolor y promover el apetito. Aunque
en las culturas occidentales su uso se ha excluido, esto tiende a cambiar en los últimos años en la medida en que se han
descubierto sus mecanismos de acción y sus efectos moleculares. Un ejemplo de esto es la aparición del dronabinol,
una preparación sintética derivada de los tetrahidrocanabi-
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noles, que se ha utilizado en muchos países para el control
de la náusea y el vómito secundarios a los tratamientos con
quimioterapia. Posteriormente el compuesto se autorizó
para mejorar el apetito en pacientes portadores de VIH. Un
avance posterior que generó discrepancias fue el uso del
rimonabant, un antagonista/agonista inverso del receptor
CB1, para el manejo de la obesidad complicada. Después
de permanecer por dos años en uso fue finalmente retirado por la presencia de efectos adversos. Estas experiencias han dado lugar a que varios centros de investigación
empiezan a valorar la posible eficacia del dronabinol para
el tratamiento de la AN, un padecimiento que tiene pocas
alternativas de tratamiento en cuanto al aspecto farmacológico. En este sentido, un artículo recientemente publicado
muestra los resultados del uso de este compuesto adicionado al tratamiento habitual en un grupo de pacientes con AN
grave y persistente. Su objetivo fue determinar el efecto
que genera sobre el peso corporal y sobre la conducta de
restricción alimentaria característica de este padecimiento.
El estudio fue efectuado con una metodología doble-ciego,
con asignación aleatoria, comparado con placebo y con un
diseño de entrecruzamiento entre las dos alternativas de tratamiento. Los pacientes participantes recibieron 2.5 mg de
dronabinol dos veces al día durante cuatro semanas, o bien
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cápsulas similares con placebo. Después de este periodo y
con un intervalo de cuatro semanas de lavado se efectuó
la maniobra de entrecruzamiento para que los sujetos recibieran el tratamiento alterno al que tomaron en la primera
fase del estudio. La principal medida de desenlace fue el
cambio en el peso corporal y como medidas secundarias
se determinaron los cambios en una escala que evaluaba el
comportamiento alimentario de manera global. Los resultados de este trabajo mostraron que comparativamente con
el placebo, el dronabinol generó un incremento leve pero
significativo de peso, sin causar efectos secundarios importantes. Si bien los resultados son limitados y la muestra insuficiente, este tipo de estudios abre el camino para buscar
otras alternativas farmacológicas de un padecimiento de
por sí difícil de tratar. Los resultados también indican que
los cannabinoides tienen indudablemente una participación
en los procesos metabólicos que controlan el peso corporal.
Habrá que esperar a que aparezcan estudios similares que
puedan definir mejor esta participación.
Bibliografía
ANDRIES A, FRYSTYK J, FLYVBJERG A y cols.: Dronabinol in severe, enduring anorexia nervosa: a randomized controlled trial. Int J Eating
Disord, 10.1002/eat.22173, 2013.
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