Marcadores biológicos de alcoholismo comparados mediante la

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ORIGINALES
Marcadores biológicos de alcoholismo
comparados mediante la utilización
de curvas ROC
R. Olmos Espinosaa, H. Díaz Morenob y F. Bandres Moyac
aMedicina
Familiar y Comunitaria. Centro de Atención a las Drogodependencias de Hortaleza. Madrid. España.
Centro de Salud Mental de Torrejón de Ardoz. Madrid. España.
cProfesor Titular del Departamento de Toxicología y Legislación Sanitaria. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. Madrid.
España.
bPsiquiatra.
Numerosos estudios realizados en los últimos años
señalan la utilidad de la transferrina deficiente en
hidratos de carbono (CDT) como marcador biológico
de alcoholismo.
En el presente estudio se comparan la sensibilidad
y la especificidad de la CDT y de la gamma-glutamil
transpeptidasa (GGT), como marcadores biológicos
de consumo de alcohol, mediante la obtención de
curvas ROC en una muestra específica de pacientes
diagnosticados de dependencia alcohólica. El
resultado obtenido indica que la CDT presenta un
valor en la curva ROC superior al de la curva ROC
de GGT, en esta muestra.
Palabras clave:
Alcoholismo. Transferrina deficiente en hidratos de carbono.
Marcadores biológicos.
INTRODUCCIÓN
Para el diagnóstico de los problemas relacionados con
el alcohol, la historia clínica es el elemento principal.
Las pruebas biológicas nos aproximan a la certeza diagnóstica, ya que encontraremos una serie de alteraciones
enzimáticas sugestivas de alcoholismo. Los marcadores
biológicos, considerados de forma aislada, son relativamente inespecíficos, pero si se utilizan de manera conjunta con otras pruebas confirmarán un diagnóstico de
sospecha, además de ser muy útiles para controlar el
cumplimiento de la abstinencia si se realizan de forma
controlada.
Correspondencia: Dra. R. Olmos Espinosa.
CAD-7.
Minaya, 7. 28034 Madrid. España.
Correo electrónico: [email protected]
144
Psiq Biol. 2005;12(4):144-9
Comparison of biological markers of
alcoholism through the use of ROC curves
In the last few years, numerous studies have
reported the effectiveness of carbohydrate deficient
transferrin (CDT) as a biological marker for
alcoholism.
The present study compares the sensitivity and
specificity of CDT and gamma glutamyl
transpeptidase (GGT) as biological markers of
alcohol consumption, through ROC curves obtained
from a specific sample of patients with a diagnosis of
alcoholism. The results from this sample indicate a
higher value for CDT than for GGT in the ROC
curves.
Key words:
Alcoholism. Carbohydrate deficient transferrin (CDT). Biological
markers.
No hay una prueba de laboratorio específica para el
diagnóstico de dependencia alcohólica, y sólo se puede
detectar la ingesta elevada de alcohol y la repercusión
orgánica resultante. Por otro lado, las alteraciones enzimáticas no aparecen en igual proporción en todos los sujetos con historia similar de alcoholismo o ingestas de
alcohol iguales, y en algunos pacientes con grados de
dependencia severos los marcadores biológicos pueden
ser normales.
Los marcadores biológicos se clasifican como sigue:
1. Indicadores directos. Son el reflejo de una alcoholización aguda. Entre ellos se encuentran la concentración de alcohol en sangre (alcoholemia), la transferrina
sérica deficiente en hidratos de carbono ([CDT] carbohydrate deficient transferrin), la concentración de
acetato en sangre y la concentración de 5-hidroxitriptofol en orina.
20
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2. Indicadores indirectos. Son el reflejo del daño orgánico producido por el consumo de alcohol de forma
crónica. Los más utilizados son la gamma-glutamil
transpeptidasa (GGT), el volumen corpuscular medio
(VCM), las transaminasas glutamicooxalacética (GOT o
ASAT) y glutamicopirúvica (GPT o ALAT) y la beta
hexosaminidasa sérica1,2.
Estructura de la CDT
La disialotransferrina, o CDT, fue identificada por
Stibler y Borg en 1976.
La transferrina tiene como función más importante el
transporte y la distribución del hierro, aunque puede actuar como antimicrobiano y agente estimulante del crecimiento. Se sintetiza y metaboliza en el hígado, y se
distribuye por el suero, el líquido cefalorraquídeo (LCR)
y el líquido amniótico. Cada molécula de transferrina se
combina con 2 átomos de hierro férrico.
Es una proteína globular de 679 aminoácidos y con un
peso molecular 79.750 D, que consta de 1 cadena polipeptídica que contiene hierro y 2 cadenas de polisacáridos que
se sitúan en las posiciones 413 y 611. La cadena de polisacáridos está formada por N-acetilglucosamina, manosa,
galactosa y ácido siálico. Hay diferentes isoformas de
transferrina en función de su contenido en ácido siálico,
penta-, tetra-, tri-, di-, mono- y asialotransferrina. La isoforma tetrasialo es la más abundante en sujetos normales.
La glucosilación de la molécula de transferrina ocurre
en el aparato de Golgi, de forma secuencial se añaden
N-acetilglucosamina, galactosa y ácido siálico a las dos
unidades de hidratos de carbono, utilizando al menos 5
glucosiltransferasas: las N-acetilglucosaminil transferasas I, II y IV, y las galactosil y sialil transferasas3,4.
En los extremos de las 2 cadenas de polisacáridos se
sitúa el ácido siálico, que aporta una carga negativa a la
molécula diferente para cada isoforma de transferrina;
esto hace que cada isoforma tenga una mobilidad electroforética diferente permitiendo la separación de las
distintas isoformas de transferrina5.
Se denomina CDT, de forma global, a las isoformas
de transferrina sérica con menor contenido en ácido siálico, las isoformas a-, mono-, di- y tri-sialotransferrina.
Utilidad de la CDT como marcador
biológico de abuso de alcohol
En numerosos estudios realizados en los últimos años
se señala la utilidad de la CDT como marcador biológico del alcoholismo.
Los estudios iniciales6 confirmaron la presencia de
concentraciones elevadas de CDT en alcohólicos cróni21
cos, con una sensibilidad del 82% y una especificidad
del 91,5%, utilizando valores absolutos de CDT. En estudios posteriores se señalaba la utilidad de la CDT para
diferenciar a los bebedores severos crónicos de los abstemios o de los bebedores sociales7,8.
La CDT se eleva en la mayoría de pacientes (80%)
que consumen entre 50 y 60 g de alcohol al día durante
al menos 2 semanas; la especificidad de la prueba aumenta si el consumo de alcohol es superior durante más
de 2 semanas8. La vida media de eliminación de la CDT
es de 11 a 19 días; así, tras la abstinencia, su valor se
normaliza en 2 semanas.
La eficacia de la CDT como marcador disminuye en
los bebedores con bajo consumo de alcohol, en los jóvenes y en las mujeres9,10.
La ingesta crónica de alcohol produce una disminución proporcional de las cadenas de hidratos de carbono que, por tanto, pierden moléculas de ácido siálico.
La síntesis de transferrina tiene lugar principalmente
en el hígado e incluye la adición de las moléculas
de ácido siálico al extremo terminal de los hidratos de
carbono, proceso que está regulado por sialiltransferasas específicas. La función de retirada de partículas de
hidratos de carbono de la molécula de transferrina está
catalizada por la sialidasa de la membrana plasmática.
Después de una ingesta crónica de alcohol, la sialiltransferasa hepática desciende y la sialidasa plasmática
asciende11,12. El efecto en el equilibrio metabólico normal entre los procesos de sialización/desialización se
ha sugerido como una posible razón para la formación
de la CDT.
Muchas son las enzimas que resultan afectadas por la
ingesta de etanol y, más concretamente, por el acetaldehído. Sin embargo, aunque el cambio en la actividad
enzimática pueda ser la causa del aumento de la CDT,
esta variación enzimática podría ser la consecuencia de
una alteración en el microambiente de la membrana,
resultado de las modificaciones inducidas por el etanol13,14.
Se necesitan más estudios para identificar las enzimas
específicas sensibles al alcohol y aclarar el papel del
acetaldehído en la actividad biológica de éstas.
Se han descrito varias circunstancias en las que los
valores de CDT pueden estar elevados sin relación con
el abuso de alcohol, o disminuidos a pesar del consumo:
1. Variantes genéticas de la transferrina. Hay 3 variantes genéticas, las tipos B, C y D, de los cuales la C
es el más frecuente15. Los resultados falsos positivos se
dan con el fenotipo D, que tiene un punto isoeléctrico
más alto que la transferrina C. Esta variante es rara en la
población de raza blanca y es más frecuente en población negra, asiática y sudamericana. Este fenotipo afecta
a menos del 1% de la población.
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También se han encontrado falsos negativos en la rarísima variante B de la transferrina, que se caracteriza
por un punto isoeléctrico anormalmente bajo en comparación con la variante C.
2. Errores congénitos del metabolismo de las glucoproteínas. Es el caso del síndrome de glucoproteínas deficiente en hidratos de carbono (CDG), grupo de enfermedades autosómico recesivas cuya característica definitoria es un defecto de los hidratos de carbono en la
molécula de transferrina. Se han descrito unos 70 casos
en todo el mundo16.
3. Enfermedad hepática no alcohólica grave. Enfermedades como la cirrosis biliar primaria, el carcinoma hepatocelular o las hepatitis de origen viral pueden dar falsos positivos por mecanismos no suficientemente aclarados. En algunos estudios, sin embargo, se ha observado que la CDT es
un buen marcador de alcoholismo y está menos influido por
enfermedades hepáticas que los marcadores habitualmente
utilizados17.
4. Variaciones en el estado hormonal femenino. La
transferrina es una proteína sensible a los esteroides.
Los valores medios de CDT son significativamente más
altos en el tercer trimestre de embarazo comparados con
los valores del primer y segundo trimestre de gestación.
De igual manera, la semana de gestación se correlaciona
con los valores totales de transferrina.
El uso de anticonceptivos orales y la terapia hormonal
sustitutiva también se han asociado con la alteración de
los valores normales de CDT. Las mujeres premenopáusicas producen valores de CDT significativamente más
bajos que las mujeres menopáusicas18,19.
Estas variaciones pueden contribuir a la disminución
de la sensibilidad de la CDT como marcador de abuso de alcohol en las mujeres. En los estudios en los que
se han investigado las diferencias entre sexos se han
encontrado sensibilidades más bajas de los marcadores biológicos en las mujeres que en los varones20,21.
La sensibilidad de la CDT se sitúa en las mujeres en
torno al 40-50% en la mayoría de los estudios. La baja
sensibilidad para mujeres dependientes de alcohol se
da en marcadores como la CDT, GGT y VCM, aunque algunos estudios señalan que el VCM es el mejor
marcador biológico en mujeres22,23. Las razones de estas diferencias por sexos están todavía por aclarar.
5. Homeostasis del hierro y la transferrina. Parece ser
que el factor que más influye en el proceso bioquímico que incrementa la CDT sérica es la intensidad de la
movilización del hierro desde el hígado, más que la reducción del hierro total del organismo. Se ha propuesto
una relación entre la CDT sérica y la concentración de
hierro. De Feo et al demostraron que los valores de CDT
estaban claramente afectados por las concentraciones de
hierro.
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OBJETIVO
En el presente estudio se pretende valorar los siguientes aspectos:
– Comparar la sensibilidad y especificidad de la CDT y
de la GGT como marcadores biológicos de consumo de
alcohol en una población específica, es decir, pacientes
con diagnóstico de dependencia alcohólica. La comparación se realiza mediante la obtención de curvas ROC.
– Evaluar si la CDT, con los resultados obtenidos, es
un marcador adecuado para controlar la abstinencia en
pacientes en tratamiento ambulatorio de deshabituación
alcohólica.
MATERIAL Y MÉTODO
Para realizar este estudio se eligió a los pacientes con diagnóstico de dependencia alcohólica, según criterios del DSMIV, que habían acudido al Centro de Atención a las Drogodependencias Sector VII (CAD-VII) del Ayuntamiento de Madrid solicitando tratamiento.
El estudio se ha realizado en 23 pacientes, 19 varones
(82,6%) y 4 mujeres (17,4%), que acudían a tratamiento al
CAD-VII. En total se han obtenido 70 muestras de sangre para
estudio de CDT y GGT. El número de extracciones de sangre
por paciente varía entre 1 y 7, con una media de 3 extracciones por paciente.
La edad de los sujetos oscila entre los 28 y 65 años, con una
media de 41,65 años. Según las características sociodemográficas, el 60,8% de los componentes del estudio estaba soltero o
separado y el 39,2% casado; en situación de paro laboral se
encontraba el 21,7% y el resto tenía trabajo o cobraba pensión
por jubilación.
En cuanto al nivel de estudios, había un 13% de licenciados
superiores, un 30,5% con BUP y COU, un 21,7% con estudios
de FP-1 y un 34,8% con graduado escolar y/o estudios primarios.
El procesamiento de las muestras de sangre se realizó en el
Departamento de Toxicología y Legislación Sanitaria de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid.
El método utilizado para analizar las muestras es el test Tina-quant % CDT. Éste es un test inmunoturbidimétrico para la
cuantificación de la transferrina deficiente en hidratos de carbono en suero humano con analizadores automáticos de química clínica. El test determina asialo-, mono-, di- y 50% de trisialotransferrina como porcentaje de transferrina total. La inclusión de trisialotransferrina mejora el rendimiento de la
prueba.
El test mide el porcentaje de CDT respecto de la concentracción de transferrina total.
Una vez comprobados los valores de CDT y de transferrina
total, se puede determinar el porcentaje de CDT empleando la
formula siguiente:
% CDT =
CDT(mg/l)
6,7 × – 1,0
TT(mg/l)
TT = transferrina total
Se consideran positivos los valores de CDT ≥ 6%
22
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800
700
GGT (U)
600
500
400
300
200
100
0
Fig. 1. Valores de gamma-glutamil transpeptidasa (GGT) en la muestra.
0
10
20
30
40
50
60
40
50
60
70
80
20
18
16
14
CDT (%)
12
10
8
6
4
2
Fig. 2. Valores de transferrina deficiente en hidratos de carbono (CDT)
en la muestra.
0
0
10
20
Con los datos se han obtenido curvas ROC (Receiver Operating Characteristic), denominadas en el ámbito clínico curva de rendimiento diagnóstico24.
Para construir la curva ROC es necesario calcular la sensibilidad y especificidad para todos los puntos de corte. De esta
forma es posible, además, comparar dos pruebas diagnósticas
dibujando sobre el mismo gráfico sus curvas ROC. La mejor
23
30
70
80
prueba será la que deje debajo de la curva un área mayor, es
decir, la curva ROC que se acerque más a los lados izquierdo
y superior del gráfico.
Los datos se han procesado con el Programa Informático
SPSS, versión 7.5.2S (1997).
Se han obtenido curvas ROC para CDT y GGT y se han
comparado los resultados.
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1,00
0,90
0,80
Sensibilidad
0,70
0,60
0,50
0,40
CDT
GGT
0,30
0,20
0,10
0,00
0,00
0,10
0,20
0,30
0,40
0,50
0,60
0,70
0,80
0,90
1,00
1–Especificidad
Fig. 3. Curva ROC.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Se han obtenido 70 muestras de sangre, en las cuales
se han analizado la CDT y la GGT, con los resultados
que aparecen en las figuras 1 y 2.
La sensibilidad y especificidad de la CDT que se ha
obtenido es del 84 y el 88,9%, respectivamente, para un
punto de corte del 6%. Estos datos concuerdan con los
publicados6-8.
Los valores altos de sensibilidad y especificidad obtenidos en este estudio son debidos posiblemente a varias
causas:
1. La población utilizada para el estudio es específica:
pacientes dependientes del alcohol, con consumos por encima de los 80 g/día. En estas condiciones, la determinación de CDT es bastante significativa. Los estudios que se
han realizado en la población en general han mostrado
sensibilidades muy bajas, incluso menores del 20%9,25.
2. La muestra presenta un 82,6% de varones y, como
se ha descrito con anterioridad, la CDT presenta sensibi-
lidades más bajas en mujeres que en varones. Por otro
lado, las mujeres que han participado en este estudio
presentaban una dependencia al alcohol grave.
3. La edad de los pacientes integrantes del estudio supera en todos los casos los 28 años y, como se ha señalado en algunos estudios, la sensibilidad de la CDT en
pacientes jóvenes entre los 21 y los 35 años de edad
también es más baja20.
En cuanto a los resultados obtenidos con la GGT, ésta presenta una sensibilidad del 72% y una especificidad del 62,2%, para un valos de GGT de 50 U, que es
el límite superior normal con los autoanalizadores utilizados.
Los datos indican que, en este estudio, la CDT es un
marcador biológico con mejor sensibilidad y especificidad que la GGT. Los datos concuerdan con los publicado en estudios realizados en pacientes con abuso de alcohol, con sensibilidades que oscilan entre el 40 y el
62% y especificidades entre el 76 y el 86% para la
GGT, frente a datos de sensibilidad del 65-82% y especificidad del 88-97% para la CDT26.
TABLA 1. Tabla de valores que definen la curva ROC
CDT
3
5
6
7
9
11
148
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1–Especifidad
Sensibilidad
GGT
1–Especifidad
Sensibilidad
0,60
0,14
0,11
0,09
0,05
0,02
0,96
0,88
0,84
0,76
0,40
0,28
30
50
70
100
130
200
300
400
0,67
0,38
0,25
0,23
0,20
0,16
0,13
0,11
0,80
0,72
0,72
0,68
0,64
0,60
0,40
0,28
24
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Con los resultados se han obtenido las curvas ROC
correspondientes a CDT, GGT y el gráfico que compara
ambas.
Como se puede observar en la tabla 1 y en la figura 3,
la curva que corresponde a la CDT presenta mejores resultados.
Cuando estudiamos los datos obtenidos encontramos
que un 17,4% de los pacientes con recaída en el consumo
de alcohol tenía elevaciones de la CDT por encima del 6%
y, sin embargo, los valores de GGT eran normales. Las recaídas son detectadas por la CDT de forma más precoz
que con marcadores habituales, como GGT y VCM27.
Cuando se realizan determinaciones seriadas de CDT
para el seguimiento de un paciente en tratamiento de
deshabituación, las elevaciones en los valores de CDT en
un 30-40% por encima de los valores basales que presenta el individuo, incluso por debajo del valor de corte de
CDT, significarían un aumento en el consumo habitual
de alcohol por parte del paciente. De la misma manera,
descensos de más del 30% del valor inicial de CDT significarían una reducción en el consumo de alcohol27.
El hecho de poder disponer de este marcador en la
práctica clínica puede hacer variar las medidas de tratamiento en casos concretos y permite tomar decisiones
terapéuticas más acertadas, en unos casos orientadas hacia el control de la recaída y en otros hacia la valoración
correcta del descenso en el consumo de alcohol por parte del paciente.
En general, los estudios van dirigidos a mejorar el
diagnóstico de consumo de alcohol y poder distinguir a
los posibles consumidores de riesgo. En esta línea, en la
actualidad se tiende a utilizar los marcadores biológicos
de forma conjunta para elevar la sensibilidad y la especificidad de las pruebas, sobre todo la combinación de
GGT y CDT en la población en general, y se ha encontrado una mejora de sensibilidad y especificidad cuando
se utilizan ambos marcadores de forma combinada19.
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