Hepatotóxicos

Hepatot óxicos
Dra. Salom é Fernández
Departamento de Toxicolog ía
Año 2008
Importancia del tema
• Particular susceptibilidad hep ática a la injuria de
sustancias químicas
• Diagnóstico no siempre claro
• Escenarios de riesgo
• Patrón lesional
• Variedad de agentes hepatot óxicos
• Potencial gravedad
• Morbi - mortalidad
Mecanismo de acci ón
Xenobiótico
Fase I
Fase II
Metabolismo
Metabolito
Menos tóxico
Metabolito de
Mayor toxicidad
Metabolito de
Mayor toxicidad
Metabolismo
Excreción
Daño celular
Excreción
Patrón morfol ógico de injuria
hepática
No existe un patrón lesional patognomónico de
hepatotoxicidad
Esteatosis hepática
• Signo temprano de hepatotoxicidad
• Tetracloruro de carbono - etanol - corticoesteroides tetraciclina - ácido valproico – hidrocarburos
Necrosis
• Disrupción de homeostasis del calcio por lesión de
membrana celular y otras estructuras celulares
• Peroxidación lipídica. Tetracloruro de carbono
• Acetaminofeno
Colestasis
• Alteraciones en el flujo biliar, permeabilidad o
transporte biliar.
• Ocasionado por lesi ón de membrana, lesi ón
inmunológica por sustancia qu ímica o
metabolito.
• Detección temprana por aumento de bilirrubinas
y fosfatasa alcalina.
• Asociado a necrosis hepatocelular leve
• Hepatocanalicular: Clorpromazina - tolueno
• Canalicular: Estrógenos - esteroides anabólicos
Fibrosis - Cirrosis
• Etapa final de enfermedad hep ática
• Etanol - tetracloruro de carbono - metotrexate hepatitis crónica inducida por f ármacos solventes orgánicos - arsenicales - pesticidashidrocarburos
Carcinogénesis
• Periodo latente
• Daño estructural inicial de DNA.
• Se plantean: Aflatoxinas - otras micotoxinas alcaloides de plantas - alcaloides pirrolizidínicos
- etanol - ACO - esteroides anabólicos
Mecanismos de toxicidad hep ática
•
•
•
•
•
•
•
Peroxidación hepática
Oxidación
Unión covalente a proteínas hepáticas
Depleción del glutatión
Proliferación peoxisoma
Interferencia en la síntesis de proteínas
Daño de membrana plasmática
Clasificaci ón de hepatotoxinas por
su mecanismo de acci ón
Tipo I: Predecibles (intrínsecas)
•
•
•
Dosis y tiempo dependientes
Reproducibles en animales
Afectan región definida del hígado
•
Mecanismo directo
– Menor frecuencia
– Destrucción de membranas del hepatocito por peoxidación
– Tetracloruro de carbono - hidrocarburos halogenados acetaminofeno
Indirecto
– Unión del agente tóxico o sus productos a membranas celulares
o moléulas. Afecta fisiología o bioquímica celular
– Acetaminofeno - aflatoxina - amanita phalloides - etanol
•
Tipo II: No predecibles ( idiosincráticas)
• Ocurren en personas susceptibles
• No son reproducibles
• Adoptan forma difusa en parénquima hepático
• Se plantean dos mecanismos:
– Hipersensibilidad
– Se acompaña de efectos sistémicos (fiebre, rash,
eosinofilia) e histológicos ( infiltrado hepático
inflamatorio, granulomatoso o, rico en eosinófilos)
– Droga o metabolito actuando como hapteno
– Alteración metabólica
– Metabolito activo- citotóxico
– Fenitoína
Factores que inciden en la
hepatotoxicidad
• Inciden en el metabolismo hep ático y en la
hepatotoxicidad de las sustancias en reacciones
de Fase I.
• La actividad del sistema citocromo P-450 incide
en la metabolización de un compuesto y su
toxicidad.
• Inducción del sistema citocromo P-450 con
incremento de la producci ón de metabolito
tóxico. Ejemplo: etanol.
Otros factores que inciden:
• Estado nutricional
• Edad
• Factores genéticos
• Género
• Actividad física y condición de fumador
• Asociaciones: Etanol – tricloroetileno:
Metabolización por alcohol deshidrogenasa.
Inhibición competitiva y prolongaci ón de la vida
media de ambos.
Clasificación de acuerdo a la fuente
Escenarios de riesgo
• Ocupacional
– Exposición crónica
– Accidente – Exposición aguda
• Domiciliaria
– Exposición accidental o suicida
– Ingesta de contaminantes alimentarios
• Ambiental
– Contaminación alimentaria, agua. Pesticidas,
contaminantes industriales.
– Hepatotoxinas naturales
• Farmacológica
– Iatrogénica
– Automedicación
• Abuso - Dependencia
De acuerdo a su evoluci ón
Toxicidad hep ática aguda
• Síntomas inespecíficos
• Importancia de la historia clínica
– Tratamientos farmacológicos y complementarios
– Historia ambiental y laboral
– Antecedentes personales y familiares de alergia e
hipersensibilidad
• Diagnósticos diferenciales (etiología viral, médicoquirúrgico)
• Evaluación paraclínica. Alteraciones bioquímicas reflejan
el patrón histológico de injuria
Hepatotoxicidad subaguda y crónica
• Exposiciones crónicas a dosis en las cuales no se
presenta hepatotoxicidad en exposiciones agudas
• Exposiciones laborales
• Screening en poblaciones de riesgo
• Detección precoz previo a daño evidente
• Riesgo – beneficio de monitoreo
Exposición
Repetida
Subclínica
Injuria
Subaguda
Reparación
Recuperación
Cirrosis
Reparación
Fibrosis
Fibrosis
Bajo grado
Prolongada
Elevado grado
Muerte
Subagudo
Necrosis
Distorsión
lobular
Cáncer
Evaluación de hepatotoxicidad
• Clínica
• Enzimas hepáticas.
– Indicadores de daño hepatocelular
– GGT sensible indicador de injuria hepática. Específico de
hígado.
– Indicadores de enfermedad hepática aguda.
• Funcionalidad hepática
• Tests de evaluación de síntesis hepática
– Albúmina, tiempo de protrombina, colesterol, aminoáidos,
tansferrina
– Screening de toxicidad hepática precoz
– Reflejan extenso compromiso del parénquima hepático
• Estudios estructurales
– No constituyen método de screening apropiado en
grandes poblaciones. Trabajadores
– Biopsia hepática:
• Sensible y específica.
• No método de screening en grandes poblaciones
asintomáticas. Evaluar riesgos
• Indicado en anormalidades persistentes detectadas en
evaluaciones de screening
• Estudios analíticos específicos para los agentes
etiológicos planteados
Importancia del control evolutivo cl ínico
y paraclínico:
• Evaluación post suspensión de la
exposición
• Considerar nuevos agentes
potencialmente hepatotóxicos
Hepatotoxicidad en el ambiente
laboral
• Estimar riesgo de exposici ón y posible
sinergismo entre los diferentes agentes
químicos. Conocer el mecanismo de acci ón
tóxica y descartar otras posibles causas.
• Multicausalidad
• El daño hepático no es posible diferenciarlo por
la clínica del inducido por otros agentes.
• Efecto subagudo o crónico
• Hidrocarburos halogenados, gases anest ésicos,
pentaclorofenol, dimetilformamida, cloruro de
vinilo.
Principios b ásicos que deben guiar la
vigilancia del trabajador
•
•
•
•
•
Selectividad y aceptación por el trabajador.
Detección precoz de la alteración.
Indicadores válidos y confiables.
Evaluación riesgo - beneficio
Adecuado seguimiento
• Los niveles de enzimas y tiempo de protrombina tienen
baja sensibilidad para detección precoz de daño
hepático.
• Los tests de función biliares se correlacionan mejor con
la hepatotoxicidad subaguda o crónica.
• El examen físico es específico pero de baja sensibilidad
para evaluar precozmente el daño hepático. La
hepatomegalia es un signo tardío.
• Los estudios imagenológicos tienen elevado porcentaje
de falsos negativos (35 a 40%).
• Es necesario orientar sobre medidas necesarias para el
efectivo control del riesgo en el ambiente laboral
Hepatotoxicidad vinculada
a medicamentos
• Causa mas frecuente de hepatotoxicidad
• Reacciones adversas y otros problemas relacionados
con medicamentos
• Farmacovigilancia
• Importante rol en la determinaci ón de injuria hepática
• Evaluación de riesgo hepatotóxico de agentes
individuales
• Injuria aguda citotóxica (necrosis hepática, esteatosis)
colestasis o combinaciones. Enfermedad hepática
crónica
• Manifestaciones sistémicas de hipersensibilidad y
compromiso de otros órganos
Intoxicaciones
alimentarias
Hongos hepatot óxicos
Amanita phalloides
• Es la forma más grave a la que se atribuyen el 90 %
de fallecimientos
• Toxinas con marcado tropismo por el h ígado. Puede
causar necrosis hepática fulminante.
• Amatoxinas penetran en primer lugar en las c élulas del
epitelio intestinal (lo que provoca su absorci ón) y
posteriormente en los hepatocitos.
• En el interior de las células, y a nivel del núcleo, se
unen a la RNA-Polimerasa II e inhiben su acción.
• La interrupción subsiguiente de la síntesis de
proteínas es responsable de la muerte celular.
• Ante fracaso de tratamiento de rescate,
reposición y específico (silibinina o
penicilina) se plantea el transplante
hepático
Hepatotoxicidad vinculada a
hierbas
• El CIAT recibe más de 10 000 consultas
anuales.
• En el 1 % el diagn óstico etiológico se vinculó a
plantas.
• Involucra poblaciones especialmente
vulnerables: niños, la mujer joven en edad
genital activa y pacientes con patolog ías previas
o tratamientos farmacol ógicos asociados.
• Dentro de los casos sintom áticos registrados, el
síndrome hepatotóxico es junto al neurotóxico
uno de los de mayor morbimortalidad
• De acuerdo a la OMS : 80% de la poblaci ón
mundial utiliza hierbas medicinales para abordar
sus problemas primarios de salud dentro de
estrategias de cobertura sanitaria implementada
por los diferentes gobiernos o por la tradici ón
popular.
• Desconocimiento popular del riesgo
• Importancia de inclusi ón en el interrogatorio
medico
• Presentacion clínica
– Síndrome hepatotóxico aislado o como parte de
falla multisistémica.
• Factores dependientes del agente
– Se relacionan a principios activos con reconocida
hepatotoxicidad.
– Caso índice
– Dosis ingerida difícil de definir
– Asociaciones frecuentes
– Preparado utilizado (infusión, cocción, etc.,).
• Aceites esenciales: incluyen principios
activos potencialmente hepatot óxicos
Plantas m ás frecuentemente referidas
como agente hepatot óxico
– Petroselinum crispum – “Perejil” (medicinal)
– Marrubium vulgare – “Marrubio” (medicinal)
– Menta pulegium L. – “Menta”
(abortiva)
– Senecio spp.- “María amores”, “ Yerba
primavera” (contaminación)
– Ruta chalepensis – “Ruda” (abortiva)
Menta pulegium L. – “Menta”
Senecio spp
Petroselinum crispum – “Perejil ”
Ruta chalepensis – “Ruda”
Marrubium vulgare – “Marrubio ”
Lesiones hep áticas frecuentes
•
•
•
•
•
•
Citotóxicas
Vasculares: enfermedad veno-oclusiva hepática: Alcaloides
pirrolizidinicos
Necrosis hepática
– Senecio sp. Marrubio vulgare: Alcaloides pirrolizidinicos
(zona 3)
– Menta pulegium: pulegona y mentofuran (metabolito
principal)
– Petroselinum hortense: apiol y miristicina
Colestasis
– Se acompaña de inflamación portal prominente
– Petroselinum hortense
Mixtas. Necrosis y colestasis
– Petroselinum hortense
Esteatosis
– Alcaloides pirrolizidinicos
– Menta pulegium
Hepatotoxicidad por drogas
psicoactivas
Patrones morfológicos
Alcohol etílico
•
Esteatosis
•
Fibrosis
•
Hepatitis alcohólica
•
Cirrosis
•
Cáncer
Cocaína
Necrosis intracinar
Éxtasis
Necrosis
Solventes
•
Esteatosis
•
Colestasis
Hepatotoxicidad por coca ína
• La hepatotoxicidad por coca ína aislada es poco
frecuente
• Elevación de TGO y TGP con afecci ón
cardiovascular y/o hipertermia
Mecanismo de hepatotoxicidad
• Peroxidación lipídica
• Unión covalente a macromol éculas celulares
(aductos)
• Disminución del glutation
• Aumento del Calcio citosólico
Tipo de Lesión Hepática
• Dosis dependiente
• Necrosis
–
–
–
área perivenosa
mediozonal
periportal
• Agravan lesión hepática: inductores citocromo
P450(fenobarbital, etanol)
• Protegen: inhibidores cit. P 450 (cimetidina,
cloranfenicol)
Cocaína y etanol
Abuso combinado :
• concentraciones más elevadas
•
prolongación de la vida media
•
potencia efecto tóxico y farmacológico
•
•
incrementa la severidad de la lesi ón
hepática asociada a alcohol y cocaína
•
formación de metabolito: cocaetileno
Cocaetileno
• Hepatotoxicidad mayor que coca ína
• Lesión hepática por estrés oxidativo (radicales
libres acumulados en el metabolismo de
ambas sustancias)
• Exposición crónica al etanol retrasa la
eliminación de cocaína y cocaetileno
Conclusiones
• Tener presente la causa toxica en el
diagnostico etiológico
• Historia clínica que incluya antecedentes
laborales, ambientales, farmacol ógicos,
medicinas complementarias – alternativas
y sustancias de abuso
• Paraclínica solicitada orientada por la
clínica