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Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Capitulo 3
Síntesis de aminas
3.1.
3.2.
3.3.
3.4.
Aspectos generales en la síntesis de aminas.
3.1.1. Quimioselectividad debida al impedimento estérico.
3.1.2. Quimioselectividad debida al efecto electrónico.
3.1.3. Quimioselectividad en una reacción intramolecular
Síntesis de aminas mediante métodos reductivos
3.2.1. Síntesis de aminas por reducción de amidas.
3.2.2. Síntesis de aminas por reducción de iminas.
Aminas primarias.
3.3.1. Mediante reducción de iminas y oximas.
3.3.2. Mediante reducción de nitrilos.
3.3.3. Mediante reducción de azidas.
Síntesis de aminas mediante métodos no reductivos
3.4.1. Síntesis de Gabriel de aminas primarias.
3.4.2. Síntesis de aminas primarias mediante la reacción de Ritter.
3.1. Aspectos generales en la síntesis de aminas.
La síntesis de aminas requiere de un capitulo aparte por dos motivos: los
compuestos que contiene este grupo funcional se caracterizan por tener alguna
propiedad biológica y/o química importante y la segunda es que la desconexión
del grupo C-X como los éteres y sulfuros, no es la adecuada.
A continuación, se indica la retrosíntesis de N-alquil,N-metilamina que
conduce a un sintón nitrogenado aniónico y a un sintón carbonado catiónico (el
carbocatión metilo).
Los equivalentes sintéticos de los dos sintones que surgen en la
desconexión podrían ser la propia amina RNH2 y el yoduro de metilo CH3I. La
síntesis se debería efectuar por reacción SN2 entre el nucleófilo (la amina) y la
especie electrofílica (el yoduro de metilo). El problema de esta síntesis reside en la
falta de quimioselectividad del proceso. Cuando la amina primaria ataque al
yoduro de metilo se formará una amina secundaria, que es más nucleofílica que la
amina primaria, debido a que el nuevo grupo metilo es electrón dador, por lo tanto
la amina secundaria formada, competirá con la amina primaria en el ataque al
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yoduro de metilo y formará una amina terciaria, que a su vez atacará a otra
molécula de CH3I formando una sal de amonio cuaternario. El resultado de la
reacción será una mezcla de aminas sin interés preparativo.
Síntesis:
R
R
CH3I
NH2
NH
CH3I
CH3
amina 1a
R
N
CH3
CH3I
CH3
CH3
N
I
CH3
R
CH3
amina 2a
amina 3a
amina 4ria
La reacción de N-alquilación de las aminas con haluros de alquilo se puede
utilizar en aquellos casos en los que el producto de la reacción sea menos reactivo
que el producto de partida, ya sea por efectos estéricos, electrónicos, o porque la
reacción es intramolecular. Los tres casos que se dan a continuación son ejemplos
en los que la síntesis de la amina transcurre con éxito debido a la
quimioselectividad que provoca el impedimento estérico, la disminución de la
densidad electrónica o la reacción intramolecular.
3.1.1. Quimioselectividad debida al impedimento estérico.
La reacción entre la N-i-propil, N-fenilamina y la 1-(1-bromopropil)benceno
es quimioselectiva debida al efecto estérico que se acumula sobre el átomo de
nitrógeno, donde es poco probable que el compuesto formado reaccione de nuevo
con el compuesto bromado.
CH3
Br
CH3
H3C
N
+
H3C
N
H
Un ejemplo de este tipo de reacciones, donde la quimioselectividad juega
un papel preponderante es la síntesis del cetaben, medicamento empleado para
bajar los niveles de lípidos en la sangre. En este caso, difícilmente un segundo
grupo alquilico reaccionaria con la amina secundaria formada.
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O
OEt
R
N
H
R = n-C15H31
Retrosíntesis:
O
O
C-N
OEt
R
R
Br
OEt
+
H2N
N
H
O
O
C-O
OEt
OH
ester
+
H2N
EtOH
H2N
Síntesis:
O
O
OH
H2N
R
O
OH
Br
R
N
H
EtOH, H+
OEt
R
N
H
cetaben
3.1.2. Quimioselectividad debida al efecto electrónico.
La reacción de N-alquilación de la 2-metil-propilamina con el
2-bromobutanoato de etilo es quimioselectiva. Esto se explica por el efecto
electrón-atrayente que ejerce el carbonilo del éster. En el producto de la reacción
el átomo de nitrógeno experimenta una disminución de su densidad electrónica
debido al efecto inductivo electrón-atrayente que ejerce el grupo carbonilo. Esta
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retirada de densidad electrónica provoca una disminución de la nucleofilia del
átomo de nitrógeno, lo cual imposibilita una segunda reacción de N-alquilación.
O
O
EtO
+
H2N
EtO
Br
HN
3.1.3. Quimioselectividad en una reacción intramolecular.
La reacción que se indica a continuación es un ejemplo típico de síntesis de
anillos heterocíclicos y se dan por una reacción de N-alquilación intramolecular.
Por ejemplo en síntesis de piperidina:
SN2
MsO
H2N
intramolecular
+ MsOH
N
H
Otra posible ruta sintética es una reducción de la piridina catalizada por
rodio, aunque los costos del catalizador la harían muy poco competitiva:
H2, Rh/C 10 %
AcOEt
N
N
H
Las reacciones intramoleculares que generan ciclos de cinco o seis
eslabones son más rápidas que las correspondientes reacciones intermoleculares.
El carbono electrofílico, que soporta al grupo saliente mesilato en la reacción
anterior (MsO-), resulta atacado rápidamente por el grupo amino desde dentro de
la estructura (ataque intramolecular) sin que el ataque del grupo amino de otra
molécula externa tenga tiempo de producirse.
Los anteriores casos son la excepción en la síntesis de aminas, por lo que
se han desarrollado otro tipo de estrategias que detallo a continuación:
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3.2. Síntesis de aminas mediante métodos reductivos
3.2.1. Síntesis de aminas por reducción de amidas.
El problema de quimioselectividad que se presenta en la síntesis de aminas
se resuelve empleando reactivos electrofílicos que, al contrario que los haluros de
alquilo, originen productos que no reaccionen con las aminas. Los electrófilos
alternativos a los haluros de alquilo son los haluros de acilo, los aldehídos y las
cetonas.
Cuando una amina reacciona con un cloruro de ácido se obtiene una amida.
Tema que se ha explorado previamente (capitulo 1, pag. 14).
O
H
R2
N
Cl
H
H
base
R2
R1
amina
R1
N
amida
O
Al contrario que una amina, una amida no es nucleofílica en el átomo de
nitrógeno debido a la resonancia con el grupo carbonilo.
H
H
R2
N
amida O
R1
R2
N
R1
O
Por tanto, la reacción de N-acilación no presenta problemas de
quimioselectividad porque, al contrario que la N-alquilación, la N-acilación origina
un producto que es menos reactivo que la amina de partida. La amida obtenida en
el proceso de N-acilación se reduce con LiAlH4 para convertirla en amina:
El mecanismo por el cual se obtiene aminas a partir de amidas empleando
LiAlH4 o BH3 se explico en el capitulo 2 (pag. 30).
Otro método para la reducción de amidas es el que emplea hidruro de
dimetil fenil silano (PhMe2SiH):
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O
H
H
PhMe2SiH
rt, 75 min
NMe2
NMe2
3.2.2. Síntesis de aminas por reducción de iminas.
Las iminas son el producto de condensación entre un carbonilo de un
aldehído o cetona con una amina.
H
R2
O
H
R1
H
H
R1
H
R2
H
N
O
OH
H+
H
aldehído o cetona
OH2
H
N
R1
amina
N
H
+
N
R2
R2
R2
N
R1
H
R1
H
R2
H
N
R1
H
imina
Las iminas se pueden reducir a aminas por reacción con dadores de hidruro
del tipo NaBH3CN (capitulo 2, pag 33-34), este reactivo tiene la ventaja de ser un
dador de hidruro que es relativamente estable en medio ácido acuoso. En estas
condiciones la imina se encuentra parcialmente protonada en el átomo de
nitrógeno en forma de sal de imonio. La adición de hidruro al doble enlace C=N de
la sal de imonio es mucho más rápida que al doble enlace C=N de una imina
debido a la mayor polarización del enlace.
Es importante resaltar que en términos generales, las iminas son
compuestos inestables, por lo que una vez formadas, es necesario que se les
transforme a la respectiva amina antes de intentar otra modificación en la
estructura.
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mecanismo de reduccion de iminas con NaCNBH4
R2
H
N
R1
H+
R2
H
H
N
R1
R2
H
R1
H
imina
NC
N
H
H
amina
B H
H
El doble enlace C=N de las iminas también se puede reducir mediante un
proceso de hidrogenación análogo al de la reduccion de los enlaces dobles C=C.
A menudo, la conversión se efectúa mezclando la amina y el compuesto
carbonílico en una atmósfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador de
hidrogenación, usualmente Pd/C . En estas condiciones de reacción, la imina que
se va generando resulta hidrogenada in situ a la amina.
mecanismo de reduccion de iminas con H2
H
H
amina
H
N
R2
H2, Pd/C
N
+
N
R2
R2
O
R1
R1
H
H
AcOEt
R1
imina
aldehído o cetona
H
H
amina
A continuación se indican ejemplos de síntesis de aminas mediante la
aplicación de los métodos acabados de comentar. El primero de ellos es la
síntesis de la isopropil-bencil-amina, cuya retrosíntesis se indica a continuación:
Retrosíntesis de una amina secundaria
O
N
H
IGF
C-N
+
N
imina
H
NH2
La retrosíntesis de una amina implica, casi siempre, una etapa previa del
tipo IGF (interconversión de grupo funcional). En este paso la amina se
interconvierte en otro grupo funcional que ya se puede desconectar en el enlace
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C-N sin problemas de quimioselectividad. En el caso anterior la amina secundaria
objetivo de la síntesis se convierte en una imina y ésta se desconecta a una amina
primaria y a un aldehído.
Síntesis
O
+
H2, Pd/C
N
H
N
H
NH2
La amina secundaria anterior también se podría haber analizado del
siguiente modo:
Retrosintesis de una amina secundaria
O
IGF
N
H
O
C-N
N
H
+
amida
Cl
NH2
Según el análisis anterior la síntesis sería:
En el siguiente esquema se reúnen cuatro desconexiones alternativas que
se pueden plantear para la síntesis de otra amina secundaria, la N-etil-2metilbutan-1-amina.
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La ruta a seleccionarse dependerá de la disposición y el costo de los reactivos.
3.3. Síntesis de aminas primarias
3.3.1. Mediante reducción de iminas y oximas.
Las aminas primarias (RNH2) constituyen un caso particular de aminas.
Uno de los métodos que se acaban de explicar, el de la reducción de iminas,
también se puede aplicar en la síntesis de aminas primarias. La amina que hay
que emplear en estos casos es el amoníaco (NH3). Como las iminas de amoníaco
son inestables, las aminas primarias se obtienen mediante el método de reducción
in situ de las correspondientes iminas:
Obtención de aminas primarias a partir de iminas de amoniaco
O
+
R1
R2
aldehído o cetona
NH
NH3
R1
NH2
H2, Pd/C
R2
o NaBH3CN
R1
R2
amina primaria
Las aminas primarias ramificadas también se pueden obtener mediante la
reducción de oximas.
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Obtención de aminas primarias por reduccion de oximas
OH
O
R1
R2
aldehído o cetona
N
+
NH2OH
R1
hidroxilamina
NH2
H2, Pd/C
R2
o NaBH3CN
R1
R2
amina primaria
Por ejemplo en la síntesis del intermedio del producto natural bayereno (J.
Am. Chem. Soc, vol 129, 12453-12460, 2007) se utilizo hidroxilamina en medio
básico (piridina):
OH
O
NH2OH
N
pyr, 92%
Por otra parte, el método de reducción de amidas, que permite la síntesis
de aminas secundarias, no es aplicable en la preparación de aminas primarias
porque la reducción da bajos rendimientos:
3.3.2. Mediante reducción de nitrilos.
La hidrogenación del triple enlace de los nitrilos conduce a aminas
primarias. Este es un método muy empleado en síntesis orgánica porque los
nitrilos se pueden obtener fácilmente mediante la SN2 entre un haluro de alquilo y
una sal de cianuro. Note que este método presenta elongación de la cadena en un
carbono.
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3.3.3. Mediante reducción de azidas.
Las aminas primarias también se pueden obtener por reducción de azidas
de alquilo, que a su vez se obtienen mediante la reacción SN2 entre haluros de
alquilo y azida sódica (NaN3). Al contrario del método anterior, no hay elongación
de la cadena.
Síntesis de aminas primarias mediante reduccion de azidas de alquilo
Na
N
N
N
SN 2
R
N
N
H2, Pd/C
N
+
Br
NaBr
azida de sodio
R
o LiAlH4
R
NH2
amina 1aria
azida de alquilo
3.4. Síntesis de aminas mediante métodos no reductivos
3.4.1. Síntesis de Gabriel de aminas primarias. Reactivos para el sintón NH2La desconexión de una amina primaria en el enlace C-N conduce a dos
sintones, uno de los cuales es el anión amiduro (NH2 -).
Desconexión directa de una amina primaria
H
R
N
H
C-N
H
amina 1a
R
+
N
H
amiduro
El anión amiduro tiene existencia real en forma de sales metálicas, como en
el NaNH2 (amiduro de sodio). Sin embargo, el anión amiduro no se emplea como
equivalente sintético en la síntesis de aminas por dos motivos. Uno de ellos es el
ya comentado de la falta de quimioselectividad del proceso. El otro inconveniente
del anión amiduro es su elevada basicidad que le hace participar muy a menudo
en reacciones de eliminación y no en reacciones de sustitución.
La síntesis de Gabriel es una metodología empleada en la síntesis de
aminas primarias que emplea la ftalimida de sodio o potasio como equivalente
sintético del anión amiduro. Este anión se genera fácilmente por reacción de la
ftalimida con hidróxido sódico o potásico. El anión ftalimida se hace reaccionar con
un haluro de alquilo en una reacción SN2. El producto de la reacción es una Nalquilftalimida. La reacción se detiene en el proceso de monoalquilación porque la
N-alquilftalimida resultante es muy poco nucleofílica y no puede atacar a un
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segundo equivalente de haluro de alquilo. Finalmente se hace reaccionar con
hidrazina generándose la amina primaria.
Síntesis de Gabriel de aminas primarias
3.4.2. Síntesis de aminas primarias mediante la reacción de Ritter.
Las aminas del tipo t-alquilNH2 no se pueden sintetizar mediante ninguno de
los métodos descritos anteriormente. El análisis de este tipo de aminas se inicia
con una etapa de IGF que conduce a una amida. Esta amida se puede obtener
mediante la reacción de Ritter entre un alcohol terciario y acetonitrilo (CH3CN) en
presencia de una cantidad catalítica de ácido.
El mecanismo de la reacción de Ritter se inicia con la protonación del
alcohol y la subsiguiente deshidratación, lo que genera un carbocatión terciario.
El carbocatión reacciona con el acetonitrilo y forma un intermedio que resulta
atacado por el agua. El compuesto resultante es la forma azaenólica de una
acetamida que se tautomeriza a la forma carbonílica más estable.
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Mecanismo de la reaccion de Ritter
R1
R2
R1
H+
R2
OH
R1
OH2
+
R2
R3
R3
CH3
R1
R2
H2O
R3
C N
R1
N
C
CH3
R2
R3
R1
N
C
CH3
R2
R3
O
H
azaenol
H2O
H
N
R3
CH3
O
amida
La amina se obtiene finalmente por hidrólisis de la amida formada en la
reacción de Ritter:
R1
H
N
R2
R3
R1
CH3
LiOH
R2
O
NH2
+
CH3COOLi
R3
amina 1aria
amida
Por ejemplo en la síntesis de intermedios fluorados bioactivos (Acc. Chem.
Res. 2007, 40, 921–930):
OH
NHAc
CH3CN, H2SO4
R1
CF2H
R2
reflujo
R1
CF2H
R2
OH
NHAc
CH3CN, H2SO4
R1
R2
CF2SO2Ph
reflujo
R1
R2
CF2SO2Ph
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Síntesis orgánica
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La reacción de Ritter no esta limitada a alcoholes terciarios, igualmente se
presenta sobre sustratos que pueden formar carbocationes. Por ejemplo
(Chemical Reviews, 2007, Vol. 107, No. 9, 3835):
O
N
O
OH
O
NHPI (N-HidroxiPhtalimida)
N
O
O
PINO (Phtalimida N-Oxido)
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