PSICOFARMACOLOGÍA TEMA 1: INTRODUCCION Antecedentes

PSICOFARMACOLOGÍA
TEMA 1: INTRODUCCION
Antecedentes
En la antigüedad se utilizaban plantas para curar, pudiendo ser este el comienzo de la psicofarmacología. Las
plantas también se usaban para mejorar el rendimiento, cambiar estados de ánimo, etc. estas sustancias eran
naturales obtenidas de las plantas mediante fumar, masticar, beber, etc. Algunas eran naturales y otras eran
placebo
A mediados del S.XIX, con el desarrollo de la química, se extraen los principios activos de las plantas y se
aíslan para poder inyectarlas directamente (ya se había inventado la aguja hipodérmica). En esta época se
desarrolla la química de síntesis, se crean moléculas en el laboratorio aunque no estén en la naturaleza, así se
crean nuevos fármacos con propiedades parecidas a las naturales.
La psicología animal, que empezó con Darwin, apoya la idea de que estudiando a los animales se aporta
información de la conducta humana. Paulov fue pionero en estudiar los efectos de la medicina en el
comportamiento.
En el S.XX, 1940−1955, se descubre que la Clorpromacina tiene efectos beneficiosos en la psicosis. Fue una
revolución porque los enfermos mentales no tenían tratamiento, pero a partir de aquí las investigaciones
aumentaron para otros trastornos.
Skinner lanza un nuevo enfoque de aprendizaje (observar la conducta de forma objetiva) así la psicofarm.
prueba el medicamento con pruebas operantes, controlando el medio, y viendo el efecto.
También se descubrieron las propiedades alucinógenas del LSD que representó un cambio de conducta en la
sociedad y pone de moda que hay que consumir alucinógenos para sentir placer. Se descubrió que creaban
adicción.
En el laboratorio de investigación se crean técnicas de autoadministracion para estudiar el potencial de abuso.
La psicofarm. se inicia por casualidad pero hoy día la investigación se basa en diseñar drogas en el laboratorio
en base a la información que tenemos de la química y de las alteraciones nerviosas (estrés, angustia,...).
Modifican ciertas sustancias cerebrales pero no otras.
Definición y objetivos
Es una ciencia interdisciplinar que estudia los efectos de los psicofármacos en la conducta. Tiene 3 enfoques:
EXPERIMENTAL: estudia los efectos del fármaco en la conducta animal. En función del ambiente el
fármaco actúa diferente, no depende sólo de la sustancia tb depende del ambiente en que la consumamos. No
le interesa lo que ocurre en el sistema nervioso.
CLINICA: le interesan los fármacos terapéuticamente útiles y con pocos efectos secundarios. Le interesa lo
que ocurre en el S.N. la farmacocinética estudia el efecto del fármaco en el organismo teniendo en cuenta la
absorción, distribución, metabolización y desechos. Estudia el modo más eficaz de tomarlo, la dosis,... se
interesa por las características del medicamento. La farmacodinámica se ocupa del lugar donde actúa el
fármaco a nivel molecular. Efecto del fármaco cuando actúa en los receptores. Le interesa conocer el S.N,
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donde actúa el fármaco. Puede ser más eficaz para una enfermedad que actúe en una zona específica del
cerebro. Se estudia el medicamento en animales.
NEUROPSICOFARMACOLOGÍA: usan el fármaco como instrumento para estudiar el cambio cerebral en
relación a la conducta. Comprende si la recantación de serotonina tiene efectos beneficiosos o no.
Modificaciones para ver si tienen relación con la enfermedad mental.
Definiciones
Fármaco: agente químico capaz de interactuar en el organismo. Sustancias terapéuticas.
Los fármacos tienen una amplia actividad biológica. Van a tener efectos beneficiosos y tóxicos. En la práctica
clínica hay que tener en cuenta los efectos secundarios y valorar las características del medicamento y del
sujeto. Se habla de índice terapéutico (ID): tiene en cuenta la dosis efectiva media (ED50), mejora el 50%, y
la dosis tóxica media (TD50), efecto negativo en el 50%. Relacion:
ID= TD50/ED50
El ID indica el equilibrio entre los efectos negativos y positivos. El ED indica si el fármaco es seguro, el
índice de seguridad.
Ejemplo: TD50= 1500mg/kg 1500/1.5= 1000
ED50= 1.5mg/kg hay q aumentar la dosis 1000
veces xa q sea letal
La relación es compleja, hay que tener en cuenta el cerebro, conducta y ambiente.
TEMA 2: FARMACODINAMICA
Introducción
Parte que estudia los efectos del fármaco en el organismo. Le interesa los mecanismos de acción a nivel
molecular, dónde actúa el fármaco. Para esto se tiene que dar la unión del fármaco al receptor para que éstos
produzcan sus efectos (no es la única forma), el fármaco se puede unir a la molécula del receptor.
Los psicofármacos se unen a los botones sinápticos y neuronas postsinápticas. Cuando se da la unión pueden
tener dos efectos generales: Agonista: unirse al neurotransmisor y que tenga el mismo efecto, y Antagonista:
unirse al receptor, ocuparlo sin ningún efecto impidiendo que el neurotransmisor natural se una al receptor.
El resultado va a ser una serie de efectos celulares. Los fármacos o reproducen lo que hace la célula o lo
impide, pero no hace nada que no sea natural para la neurona. Se produce la respuesta farmacológica, que no
va a ser solo un efecto terapéutico sino que tb va a tener efectos contra laterales.
Receptor: proteína de membrana de la neurona, es la forma muy generalizada de los fármacos actuales. A
través del receptor se produce un efecto biológico de una droga sobre un sistema vivo. Puede ligar con otra
molécula y/o desencadenar una respuesta celular. La capacidad del receptor dependerá de si encaja el fármaco
como una llave en una cerradura, tiene que encajar perfectamente el fármaco con el receptor: AFINIDAD.
Si tiene eficacia, tiene capacidad intrínseca. El antagonista tiene afinidad pero no, actividad intrínseca.
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Para entender como funcionan los fármacos hay que entender la comunicación neuronal: la neurotransmisión
se da en las sinápsis. Los neurotransmisores se almacenan en las vesículas neuronales. Gracias a la
transmisión del impulso nervioso se libera el neurotransmisor que está en las vesículas sinápticas. El potencial
de acción hace que entre Ca y las vesículas sinápticas expulsan el neurotransmisor que actúa sobre receptores
presinápticos y postsinápticos. El receptor es recaptado y se vuelve a almacenar en las vesículas sinápticas o
metabolizado por las enzimas. El calcio es imprescindible para producir la liberación de neurotransmisores
por la entrada de Ca: EXOCITOSIS.
Tipos de receptores
Se clasifican según el lugar donde estén en la neurona:
Postsinápticos: el neurotransmisor se libera en presináptica y se une al postináptica.
Presináptica: en la neurona presináptica. Se diferencian los autorreceptores; la neurona presináptica libera
un neurotransmisor (NT) que se une a la misma neurona, así se inhibe la liberación de NT. Da un feedback de
cantidad liberada en un equilibrio. Si no regula bien esta neurona se liberaría mucho NT pudiendo indicar una
alteración. Los heteroreceptores; hacen referencia a que los receptores de la neurona presináptica se unen a
NT liberados por otra neurona. Esto puede influir en la entrada de Ca. Si se impide la entrada de Ca no se
libera NT, si facilita la neurotransmisión, favorece la liberación de NT. Es una sinapsis axo−axonica.
Tambien pueden clasificarse según la velocidad de R:
El cambio de polaridad pasa de ser negativo a ser positivo, se despolariza. Si lo hace con suficiente fuerza se
da un potencial de acción y se logra la transmisión del potencial de acción lo que hace que se libere el NT.
Hay diferentes receptores unidos a NT:
Ionotrópico (canales iónicos rápidos): está estrechamente relacionado con los canales iónicos. Cuando un NT
se une a un canal hay un intercambio de iones produciéndose un potencial. Es un receptor de R rápida. La
estructura tiene 5 subunidades, y forman una proteína dejando un canal para el intercambio de iones. Tiene un
ligamiento de unión con diferentes sustancias endógenas, los NT. Algunos receptores ionotrópicos son:
nicotónicos; receptor de ACH que se une a la nicotina, Gaba A, Glicina, Glutamato, SHT3(muchos para la
serotonina).
Los receptores están insertados en la membrana. El NT se liga sólo en su lugar. Cada tipo de receptor puede
tener un canal asociado para cada tipo de iones. Hay un receptor para un canal. No depende del NT porque se
puede abrir en un receptor un canal de Cl y otro de K (potasio).
Metabotrópico (ligados a proteínas G): se relaciona con una proteína G. Cuando se une el NT al receptor se
activa una proteína llamada G. Cuando la proteína G se activa pueden ocurrir dos cosas:
• ponga en marcha o active enzimas asociadas a los segundos mensajeros: adenilciclasa y fosfolipasa C.
• canales iónicos de K y Ca+ sin intervención de segundos mensajeros. Es más rápida que la anterior pero
menos que la ionotrópica.
Hay tres tipos de receptores según la velocidad de respuesta: ionotrópico; 2º mensajeros y los q abren canales
(metabotrópico). Al final todo va a parar con un cambio en la polaridad de la membrana: Potencial de acción,
inhibitorio o excitatorio, para comunicarse con la siguiente neurona.
De las 3 subunidades de la proteína G la responsable de los otros pasos, activar enzimas y abrir canal, es .
Los receptores metabotrópicos, receptores ligados a proteínas G, también pueden regular los canales iónicos
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sin la intervención de 2º mensajeros, teniendo una velocidad de respuesta intermedia. (pag 18).
La interacción de un NT con un receptor produce un intercambio de iones, regulación iónica (abrir o cerrar
canal). Regula los iones que entran y salen. Puede tener una relación génica (en los genes). Tiene capacidad
de regulación no sólo en la polaridad de la membrana, sino también a nivel genómico, cambiando el
funcionamiento de la neurona. (pag 31).
La neurona sintetiza receptores de NT por mandato del ADN, pero este puede cambiarse por la acción de
alguna proteína. Hace nuevas proteínas receptoras por mandato del ADN mediante el ARN mensajero
(ARNm). La neurona puede desactivar los receptores o puede eliminarlos con los lisosomas.
Regulación de la actividad del receptor. (pag 31)
Los receptores pueden cambiar la actividad en función del entorno bioquímico. Un receptor se desensibiliza
cuando baja la respuesta ante el agonista por la presencia continuada. Puede ser rápida ( aumento inesperado
de un neurotransmisor), bajando así la respuesta. En cuanto desaparece el estímulo, el receptor vuelve a su
estado normal. La desensibilización más lenta sería por la presencia continuada de un NT (regulación a la baja
de receptor). Este mecanismo puede servir para prevenir cambios bruscos. Pueden diferenciarse los iónicos
rápidos (nicotónicos) en los que la proteína receptora pasa de estado activo a inactivo, y que ante la presencia
masiva se cierran los canales.
En los −adregenicos se desacopla el receptor a la proteína G y no puede seguir produciendo la respuesta.
Exceso de estimulación.
Desensibilización: baja de producir respuestas.
Cuando la presencia continuada de un NT es crónica, es una regulación a la baja, sería desensibilización,
Down regulation. Disminuye la síntesis de receptores. Requiere de la presencia del NT durante mucho tiempo,
días. Puede explicar la tolerancia a algunas drogas. Las drogas producen un efecto pero al cabo del tiempo ya
no, se ha visto que hay una baja a los receptores, se da tolerancia, TOLERANCIA FARMACODINAMICA.
También se puede dar el efecto contrario, regulación a la alta. Cuando el receptor deja de recibir información
del NT sube el número de receptores. Sube el número para que haya más receptores, hipersensibilización. Los
receptores estan poco activados y estos suben, se ve en el Parkinson.
Curvas dosis− respuesta.
Para estudiar el efecto de un fármaco se dan diferentes dosis y se ve como reacciona. Se puede estudiar en el
laboratorio. Se hace una preparación y se van administrando diferentes dosis viendo las K (sistemas aislados).
Se da afinidad y actividad intrínseca (tejidos). En pacientes se da potencia y eficacia (efecto en humanos).
A K dosis, se consigue el efecto máximo.
Afinidad: capacidad del fármaco para interactuar con la molécula receptora, para hacer la unión
molécula−receptor. La respuesta de un fármaco depende de su capacidad de unión a los receptores.
Actividad intrínseca: capacidad de producir un efecto en el receptor. Si el efecto es muy diferente decimos
que tiene diferente AI.
Potencia: en función de menor dosis el fármaco tiene mayor potencia. Con menos dosis el mismo efecto.
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Eficacia: capacidad para producir un efecto terapéutico deseado.
No hay que mezclar la eficacia (organismo) con la actividad intrínseca (tejido aislado). En el tejido el fármaco
llega directamente al receptor. En el organismo vivo no sabemos los pasos que dan para llegar al receptor, se
absorbe mejor o peor.
Agonista: fármaco que tiene afinidad por un receptor y actividad intrínseca en ese receptor
Agonista total: actividad intrínseca máxima = 1
Antagonista: fármaco que presenta afinidad por el receptor, pero no, actividad intrínseca.
Antagonista total: no produce efectos. Actividad intrínseca = 0
¿Qué pasa cuando se dan dos fármacos? Cuando damos dos fármacos a la vez se producen interacciones
farmacodinámicas. En consecuencia de la interacción se da: suma o aditividad; potenciación o sinergismo y
antagonismo.
Suma: los efectos de dos fármacos son los mismos que los de la suma de sus efectos por separado.
Potenciación: los efectos de dos fármacos son mayores que sus efectos por separado. Ejp: Tiamina + IMAO.
Cuando se juntan los efectos no se suman, se potencian. También disminuye el IMAO pudiendo darse un
aumento de presión arterial. Es una interacción farmacodinámica donde los efectos no se suman, se potencian.
Los que toman IMAO tienen alimentos que no pueden consumir.
Antagonismo: los efectos de dos fármacos son menores que los efectos por separado. Hay dos tipos:
• Antagonismo fisiológico: dos fármacos producen efectos contrarios porque producen el efecto
contrario. Se originan en sitios diferentes. Ejp: Noradrenalina (sube la tensión arterial) y Acetilcolina
(baja la tensión arterial).
• Antagonismo farmacodinámico: dos fármacos que interactúan en un receptor común producen un
menor efecto total. Tienen menos efecto que si trabajasen por separado.
• Antagonismo superable: reduce la acción del agonista compitiendo por los lugares receptores.
Combinación reversible con el receptor. Es superable porque cuando das más agonistas aunque halla
antagonista, pueden llegar al efecto máximo. Interacción antagonista + agonista = menos efecto
superable con más agonista.
• Antagonismo insuperable: impide que el agonista tenga un efecto a cualquier concentración.
Combinación irreversible con el receptor. Se une más tiempo, permanece más tiempo aunque se
aumente la dosis. Sigue unido y no tiene efecto.
Agonista parcial: fármacos con actividad intrínseca entre 0 y 1. Unión entre los mismos receptores, no
consigue el efecto máximo, lo consigue por debajo. Tienen menos efectos que los agonistas totales. Se pueden
usar como antagonistas parciales.
Ejp: A= agonista total B= agonista parcial. Cuando se juntan el B hace de ANTAGONISTA porque baja el
efecto de A porque compiten por los receptores. Un agonista parcial conjuntamente con un agonista total resta
efecto: ANTAGONISTA PARCIAL.
Agonista inverso: tienen efecto contrario al de los agonistas. Se une al mismo receptor pero hace el efecto
contrario. No es antagonista porque este no hace efecto. El agonista parcial inverso tiene menos efecto que el
agonista inverso total. Tiene actividad intrínseca, pero menor y afinidad.
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Modulación alostérica.
Regulación de la actividad de un receptor desde un lugar diferente al lugar que directamente es responsable de
la respuesta celular. Mediante este mecanismo los NT pueden cooperar entre sí para funcionar mucho más
intensamente y en un rango de acción mucho mayor del que pueden hacerlo por sí solos.
Es la regulación que se puede dar en un receptor (lugar de ligamiento), hay otros lugares de ligamiento, otras
moléculas pueden hacer que la respuesta sea mayor o menor. Se regula la actividad del receptor desde un
lugar diferente al lugar que directamente es responsable de la respuesta celular. Dos lugares de la misma
molécula trabajan a la vez teniendo mayor respuesta.
En la modulación alostérica una de las dos moléculas necesita la ayuda de la otra, por sí sola no tiene la
misma eficacia. Al unirse una molécula al receptor ayuda a otra unida a su receptor a hacer su función. Ejp: el
Diazepan es capaz de mejorar el gaba desde otro lugar. El Diazepan hace que el canal de Ca esté más tiempo
abierto, el Diazepan sólo no es capaz de abrir el canal.
Cotrasmisión: por independiente son capaces de abrir el canal de Ca. Ejp: el alcohol y los barbitúricos a dosis
altas son capaces de abrir los canales de Ca ellos solos.
Modulación alostérica negativa: hace lo contrario a lo del gaba, disminuye su acción. Influye en lo que hace
el gaba disminuyéndolo. En esta modulación la molécula ocupa otro lugar y hace que, x ejp la serotonina, no
se una a su lugar.
TEMA 3: FARMACOCINÉTICA.
Estudia el efecto de los fármacos teniendo en cuenta la absorción, distribución, metabolización
(biotransformación) y excreción de la droga.
Absorción: cuando la droga alcanza la corriente sanguínea desde su lugar de aplicación.
Distribución: movimiento de la droga a través de la sangre hasta su lugar de acción.
Biotransformación: cambio de la molécula del fármaco de tal forma que se convierte en otra molécula con
diferente acción: Metabolito. Se hace mediante una reacción química. El metabolito puede ser activo( + ó =
efecto que la molécula original) o inactivo( menos acción que la molécula original)
Excreción: eliminación del fármaco del cuerpo.
Absorción.
Para que la droga alcance la sangre, tiene que atravesar las membranas celulares. En esto intervienen:
• Difusión pasiva: a diferente gradiente de concentración más fácil pasa de mayor a menor
concentración.
• Liposolubilidad: las moléculas solubles pasan mejor la membrana.
• Tamaño moléculas: las moléculas pequeñas tienen más facilidad para atravesar la barrera.
• Ionización: cuando las moléculas tienen carga eléctrica pasan peor.
Las moléculas sin estas características necesitan unirse a moléculas de energía para pasar: TRANSPORTE
ACTIVO. En este transporte se utiliza energía ATP. Con este mecanismo también pasan los componentes
endógenos propios del organismo, no sólo los fármacos.
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Vía de administración.
Para que se de la absorción tiene que administrarse al organismo. La ruta de administración va a influir en el
efecto, tiempo y duración del efecto. En función de la vía de administración el efecto deseado ocurre antes o
después, tb mayor o menor efecto. Tb es importante la cantidad de fármaco, a mayor cantidad, más efecto. En
el efecto de un fármaco hay muchas variables a considerar, hasta la función de la rapidez en la que se
metaboliza un fármaco.
RAPIDEZ DEL EFECTO:
Oral: va a pasar al sistema digestivo, tb se denomina Vía Enteral. Mediante esta forma lleva mucho tiempo en
producir efecto. La cantidad en sangre es menor que con otras administraciones. El fármaco va al estomago.
Se puede absorber ahí pero es más rápida la absorción en el intestino. La absorción depende de las enzimas
del estomago.
Hay factores que afectan a la absorción: características del estomago; comida en el estomago (puede retrasar
la absorción) y las características básicas (liposolubilidad, tamaño, ionización y concentración).
En el estomago o intestino los fármacos sufren el 1º PASO que se da en el hígado donde se someten a
metabolización. Después pasa a la circulación. Hay fármacos que en el hígado son metabolizados de tal
manera que no llegan a la circulación sanguínea. Esos fármacos se administran de diferente manera. Es el
método más conveniente en humanos.
Parental: no implica al sistema digestivo, aparte de las inyecciones sublengual y esnifar. Según la vía de
administración, la concentración en sangre puede ser mayor o menor. Esta vía es más precisa que la oral. El
grado de absorción varía según el flujo sanguíneo local (fármaco se suele mezclar con suero fisiológico), el
vehículo es el liquido donde se disuelve el fármaco, que es el suero fisiológico. Se introduce más fármaco del
que llega a la sangre. Cuanto más volumen en la inyección, más cantidad tiene que ser absorbida.
• Intravenosa: no hay absorción porque pasa directamente a la sangre, pasa el 100% de la
concentración. No se usa en el laboratorio
• Intramuscular:
• Subcutánea: mayor concentración que la oral pero menos que la intramuscular.
• Intraperitoneal: se administra en el abdomen, es para crónicos
• Depot: tb es útil para tratamientos crónicos. Se disuelve el líquido en líquido aceitoso y se inyecta en
un músculo. Se mete la dosis para 10 días pero al estar con líquido aceitoso, una vez administrado se
absorbe poco a poco al organismo. Cada día se libera la cantidad necesaria diaria.
Distribución.
Una vez absorbida la droga es distribuida por medio de la circulación sanguínea a las zonas del organismo.
Llega más fármaco donde más irrigación sanguínea hay: corazón; hígado; cerebro (mayor dificultad por la
barrera hematoencefálica) y riñones. Llega menos a los músculos y tejido graso. Hay fármacos que tienen
preferencia en quedarse en algún sitio, cada uno puede tener sus preferencias. El fármaco tiene que pasar
muchos sitios y atravesar barreras para ir al tejido.
Pequeñas capilares vasos liquido célula
Arterias capilares extracelu.
La facilidad para salir del sistema sanguíneo depende de los mismo factores que para la absorción.
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Biotransformación y excreción.
Metabolización a metabolito inactivo − excreción.
Los fármacos son metabolizados en el hígado y se convierte en otra molécula a través de las enzimas. Algunos
metabolitos son más eficaces que la molécula (Valium). Algunos fármacos se excretan directamente a través
del riñon (principalmente mediante la orina); pulmones (aire expirado, etilómetro); piel (sudor) e intestinos.
Algunos fármacos se excretan sin ser metabolizados, pero pocos.
Características que favorecen la excreción:
Las moléculas hidrosolubles ionizadas son más fáciles de expulsar. Los factores a considerar son:
• pH orina: según el pH se ioniza más o menos, si hay mucho H+ libre se ioniza más fácil.
• Enfermedades del hígado y del riñón: no se metaboliza igual, por lo que el efecto es diferente.
• Edad del sujeto: al principio de la vida los órganos todavía no están totalmente formados. Hay que
tener en cuenta que no todas las personas metabolizamos y excretamos igual.
Vida media de una droga.
Es importante para el efecto del fármaco. La magnitud va a depender del nivel de fármaco en sangre. Según
esto va a cambiando, se va eliminando, cambia el nivel en sangre y su efecto. Es el tiempo que requiere el
organismo para eliminar la mitad de un determinado nivel de droga en sangre.
La mayoría de los fármacos se excretan en un tiempo constante (la nicotina llega al 50% en 30´. En una hora
llega al 25%, y así todos los fármacos, cada cual con su constante). Esto se debe a que al principio el riñón
puede excretar más, pero al bajar la concentración el riñón trabaja menos.
El alcohol no tiene vida media, la cantidad excretada es constante (15mg/100ml/h). El alcohol no tiene vida
media porque lo que baja no es la concentración, sino la cantidad.
Es útil para saber el tiempo que dura el fármaco en sangre.
El riñón excreta más a mayor cantidad de droga en sangre. El efecto puede desaparecer mucho antes de que el
fármaco desaparezca de la sangre.
Factores que alteran el metabolismo de las drogas.
Dependiendo de la experiencia previa, la edad y la especie se metaboliza diferente. Cuando se tiene contacto
con una determinada droga puede pasar que la acción de la enzima de ese fármaco sea menor (para la misma
eficacia, mayor consumo). La enzima ha aumentado su acción y su efecto es menor, se metaboliza más
TOLERANCIA METABÓLICA. Se metaboliza más, hay más enzima.
Depresión de sistemas enzimáticos: cuando dos fármacos simultáneamente utilizan la misma enzima para
metabolizar, los dos fármacos se metabolizan menos, siendo los efectos más duraderos. Ejp: alcohol +
antabuse (tratamiento alcoholismo). Si al etanol le das disulfiram (antabuse), la cantidad de etanol se
metaboliza menos porque tambien metaboliza el antabuse la misma enzima. Al aumentar el acetaldehído en el
organismo se dan sensaciones desagradables y se da un refuerzo negativo.
Edad: en recién nacidos la teofilina antes de excretarse se convierte en cafeína, y ésta se excreta despacio.
Especie: las cobayas tienen más enzimas para el alcohol que los humanos.
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Barrera hematoencefálica.
Los fármacos, puede que no atraviesen fácilmente la barrera hematoencefálica y que no lleguen al cerebro
porque las características de los capilares y las células gliales son diferentes. El sistema sanguíneo del cerebro
tiene las células endoteriales más unidas que en el resto del cuerpo, además tiene astrositos unidos a ellos. Hay
menos canales de paso para cualquier célula. Al tener astrositos rodeando los capilares hace más difícil el paso
de moléculas al cerebro, pasan más fácilmente las liposolubles.
Hay una serie de mecanismos que favorecen el paso:
Difusión: H2O, O2, CO2, sustancias liposolubles.
Difusión facilitada: mediada por transportador aminoácidos esenciales, glucosa, vitaminas.
Endocitosis mediada por receptor: unirse a un receptor para que pase. La molécula se une a un receptor de
la membrana provocando la apertura.
Endocitosis mediada por absorción: la molécula se une a un receptor, pero se forma una especie de saco que
hace que pase (parecido a la fagocitosis).
No todo el cerebro tiene esta barrera hematoencefálica. Se piensa que son zonas de conductas que necesitan
saber cómo está el cuerpo. Ejp: área posterma (si tomas veneno enseguida vomitas).
Los órganos circunventriculares ( órgano subcomisural y órgano subfornical) se encargan del nivel de agua
que hay en el organismo, y si es baja provoca la sensación de sed.
Pituitaria posterior (neurohipófisis) regulación de la sed.
Glándula pineal: ritmo circadiano.
Cresta supraóptica: no se conoce su función.
Hay métodos que facilitan que el fármaco llegue al cerebro:
Administración de precursores: moléculas previas que atraviesan la barrera hematoencefálica y en las
neuronas se convierten en la molécula deseada.
Inyección directa al cerebro o LCR (SNC)
Aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica: administrar una solución muy concentrada
(mucha molécula en poco liquido). Esto hace que las células endoteriales extraigan el liquido extracelular para
equilibrar la concentración. Aumenta los espacios entre las células edoteriales (Tratamiento cáncer)
Diseño de drogas
TEMA 4: DEPENDENCIA Y TOLERANCIA.
Adicción: dependencia psicológica con o sin dependencia física (necesidad fisiológica) obtener la droga es
una preocupación diaria.
Abuso de drogas: término relacionado con legalidad, de costumbres o sociedad. Lo que consumes te produce
mal físico y mental. Es el uso de una sustancia ilegal, una legal en cantidades excesivas, una sustancia legal en
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cualquier cantidad: tabaco.
Abuso tiene que ver con el hecho de que te dañe física, social o a nivel de relaciones sociales.
Tolerancia: cuando se da una menor respuesta a la droga tras una exposición previa. El efecto de la droga
disminuye y hay que subir la dosis para lograr el mismo efecto.
Dependencia física: necesidad de consumir una droga para que el organismo funcione normalmente. Efectos
en el organismo, si dejamos de tomarla hay alteraciones en el organismo síndrome de abstinencia
Dependencia psíquica: necesidad que tiene el individuo de las sensaciones agradables o placenteras que tiene
la droga. Dependencia psicológica para experimentar sensaciones agradables.
Puede ser un reforzador +: sensaciones agradables q hacen que volvamos a consumir, o reforzador −:
displacentero. Nos hace evitar las sensaciones desagradables para evitar el disconfor que produce se toma la
droga.
No tiene que darse dependencia física. Se puede ser drogodependiente sin dependencia física pero sí
psicológica.
Síndrome de abstinencia: reacciones adversas, y fisiológicas tras la irrupción brusca de un fármaco que
produce dependencia. Se expresa mediante síntomas opuestos a los que produce la droga. Puede darse por la
retirada brusca de la droga o por la aplicación de un antagonista.
Efecto rebote: no es síndrome de abstinencia. Cuando retiras la droga sientes lo mismo a más escala para lo
que lo tomabas, esto es, si retiras benzodiazepinas vuelven a aparecer los síntomas de ansiedad más intensos.
Es mismo trastorno de manera exagerada, los síntomas que curaba la droga. Se manifiestan de forma
exagerada los síntomas originales y no un nuevo conjunto de síntomas. Se da tras la irrupción brusca de un
fármaco que produce dependencia.
Clases de tolerancia.
Tolerancia metabólica: disminución del efecto de la droga debido a que disminuye la disponibilidad de la
droga en su lugar de acción. Llega menor cantidad al lugar de acción. Ejp: alcohol. Inducción enzimática
(esk+ pag 51). La tolerancia puede hacer que aumentemos la cantidad para que haga efecto y puede que nos
acerquemos a la dosis letal. El barbitúrico hace dormir pero si aumentamos la dosis puede llegar a la dosis
letal. Para que esto no ocurra hay que administrar varias dosis y no una grande.
Tolerancia funcional, celular: la cantidad de droga que llega al lugar de acción es la misma pero ha habido
cambio en los receptores. Los cambios adaptativos en receptores hacen que el efecto de la droga sea menor.
Ejp: alcohol. Se da una regulación a la baja por lo que la droga llega en la misma cantidad al receptor pero el
efecto es menor. El fármaco bloquea la enzima de degradación (acetilcolinesterasa), por lo que la acetilcolina
no se destruye y hay un aumento de la actividad. Tras un bloqueo crónico de la enzima degradadora el
receptor se regula a la baja. El exceso de activación hace que se regule a la baja, hay menos receptores.
Una célula recibe simultáneamente excitaciones e inhibiciones. Si hay un bloqueo de los receptores la
actividad de la neurona será menor. Se disminuye la actividad de la neurona por el efecto de la droga.
Los mecanismos de regulación son: liberar más neurotransmisor, regulación a la alza en excitatorios y/o
regulación a la baja en inhibitorios.
Tolerancia conductual: Disminuye el efecto de la droga por un aprendizaje de la situación ambiental. Es un
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ritual, por eso puede explicarse que la misma dosis puede producir efecto tóxico por cambio de lugar. Siempre
en el mismo lugar. Relación tolerancia−efecto, cuando cambian de lugar hay sobredosis.
Tolerancia cruzada: si se desarrolla tolerancia para una droga, también hay tolerancia para otra droga del
mismo grupo, de los que trabajan en el mismo receptor. Tolerancia alcohol = tolerancia benzodiacepinas.
Todas las tolerancias disminuyen el efecto de la droga. Pueden darse varias tolerancias simultáneamente.
Tolerancia fisiológica: mecanismo que hace llegar reducida la cantidad. Es igual a la metabólica.
Tolerancia farmacocinética: es como la fisiológica. El mecanismo puede que se absorba, distribuya,
metabolice y/o excrete.
La tolerancia fisiológica, metabólica y farmacocinética son pasos que reducen la disponibilidad del fármaco
en su lugar de acción.
TEMA 6: ANTIPSICÓTICOS.
Antipsicóticos clásicos.
Se utilizan para la psicosis; pérdida de contacto con la realidad. Para cualquier enfermedad que trate de
psicosis (que conlleve sintomatología psicótica) se pueden dar Antipsicóticos.
El primer antipsicótico fue la Clorpromarcina (1950), era tranquilizante pero también se usaba con pacientes
psicóticos, fue un boom para tratar enfermos mentales. En 1952 se vio que no es que relajase, es que tenía
efecto antipsicótico.
Características de los Antipsicóticos: bloquean el receptor D2 (dopaminérgico), son antagonistas de la
dopamina, mediante lo cual produce su efecto terapéutico. Tb tiene efectos secundarios, efectos
extrapiramidales (son inmediatos) y distinesia tardía (efecto motor que aparece tarde, después de mucho
tiempo tomando el fármaco). Otros efectos secundarios son el bloqueo de los receptores histamínico alfa
adrenérgico (receptor de la adrenalina), del muscarínico de la acetilcolina. Tb se dan alteraciones cognitivas,
tensión, efectos motores, etc.
Todos los antipsicóticos tienen la misma eficacia, mejoran la sintomatología psicótica, pero no la misma
potencia (puede darse a mayor dosis).
Esquizofrenia.
Dentro de la esquizofrenia se han diferenciado grupos de síntomas:
Síntomas positivos: exceso de síntomas normales:
• Delirios (creencia errónea de la realidad)
• Alucinaciones (percepciones sin objeto)
• Lenguaje desorganizado, desestructurado, difícil de comprender, etc.
• Conducta catatónica, inmovilidad.
• Agitación, exceso de agitación.
Síntomas negativos: déficit de funciones normales:
• Aplatanamiento afectivo, incapacidad de expresar emociones
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• Alogía, falta de producción de lenguaje y pensamiento.
• Abulia (disminución de la conducta), falta de iniciativa.
• Anhedonia, incapacidad de experimentar experiencias placenteras.
• Atención deteriorada, déficit de la capacidad de concentración.
Síntomas agresivos.
Síntomas ansiosos.
Síntomas cognitivos:
• Alteración del pensamiento.
• Incoherencia en lenguaje, pérdida de asociaciones y neologismos.
• Deterioro fluidez verbal.
• Deterioro de la atención, concentración.
• Deterioro del procesamiento de la información.
Se ha demostrado que los antipsicóticos clásicos son muy eficaces para mejorar los síntomas positivos, pero a
la vez perjudica a los síntomas negativos, ya que no desaparecían. Por el contrario, los Antipsicóticos atípicos
producen mejoras en ambos síntomas.
Efecto de los antipsicóticos clásicos actuando sobre vías dopaminérgicas: en todas ellas se bloquean los
receptores D2 de dopamina.
• Vía Nigroestriada: axones de la sustancia negra (mesencéfalo) proyecta en el núcleo estriado
(ganglios basales). El bloqueo de los D2 provoca los ya mencionados REP reacciones
extrapiramidales (alteraciones del movimiento).
• Vía Mesolímbica: axones del área tegmental ventral (mesencéfalo) proyectan en el núcleo
Acumbes (sistema límbico). Es aquí donde el bloqueo de esos D2 produciría los beneficios al
reducir los síntomas positivos.
• Vía Mesocortical: axones del área tegmental (mesencéfalo) proyectan en la corteza cerebral. Los
esquizofrénicos presentan precisamente en la corteza cerebral una disminución de dopamina,
por lo tanto, y si además los antipsicóticos clásicos tb bloquean los receptores D2, ocurre que los
síntomas negativos, ya existentes antes de la medicación, aumentan. Éste es el principal
inconveniente de los antipsicóticos clásicos.
• Vía Hipotalámica−Hipofisiária: axones procedentes de un núcleo del hipotálamo proyectan en
la hipófisis y, más concretamente, en la glándula pituitaria. La G. Pituitaria se encarga de
inhibir la secreción de prolactina, pero los A. Clásicos, al bloquear los receptores
dopaminérgicos D2 en esta zona, lo que hacen es justo lo contrario, estimularían la producción
de prolactina. Como consecuencia se produce un aumento en la producción de leche, ya que la
prolactina se encarga de secretar leche. (Pag. 70)
Los A. Clásicos además de bloquear los D2, bloquean los receptores M1 (Muscarínicos), H1
(Histamínicos) y los −1 (adrenérgicos). El bloqueo de estos receptores ocasiona:
H1: Obesidad (ganancia peso) y somnolencia.
M1: Somnolencia, sequedad de boca, visión borrosa y estreñimiento.
: Mareo, disminución de la tensión arterial.
Los A. Clásicos producen REP (reacciones extrapiramidales). Son alteraciones motoras que se
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producen por actuar por vía nigroestrial.
Ésta vía, nigroestrial, en los esquizofrénicos no presenta problema alguno, pero como los A. Clásicos no
son selectivos, bloquean los receptores D2 tb en esta vía.
En la vía nigroestrial (Pág. 71) tenemos una actuación recíproca de neuronas dopaminérgicas que
liberan sus NT, dopamina, en receptores que poseen neuronas colinérgicas (ACh). Al ligarse la
dopamina a los receptores colinérgicos producen su inhibición y, por tanto, suprimen la liberación de
ACh (situación normal, no hay REP).
Pág.72: Al medicar al esquizofrénico con A. Clásicos, se observa que este bloquea los receptores D2 de
la neurona colinérgica, y por lo tanto, la dopamina liberada por la neurona dopaminérgica no puede
hacer su efecto, es decir, no podrá inhibir la actividad de la neurona colinérgica, por lo que, la neurona
colinérgica libera ACh libremente, lo que ocasiona los REP. Para controlar la liberación de ACh se
pueden usar antagonistas de la ACh que actúe en esta vía y que bloquee los receptores de ACh, con lo
que se restablecería la situación inicial. Por esto se dice que MENOR REP= +propiedades
anticolinérgicas.
Trastornos del movimiento.
Éstos fármacos producen una gama variada de alteraciones motoras:
• Parkinson iatrogénico: bradipquinesia (relentecimiento del movimiento corporal)
• Distonía: se producen movimientos involuntarios del tronco, el sujeto no puede controlarlos.
• Acatasia: incapacidad de quedarse quieto, inmóvil, el sujeto no para de moverse.
• Síndrome neuroléptico maligno: causa con hipertermia (aumento de la temperatura corporal) y
con rigidez muscular, hipertonía muscular.
El responsable son los efectos de la dopamina al ser bloqueados los D2 en el núcleo estriado situado en
los ganglios basales.
Discinesia tardía.
Es otro efecto secundario del A. Clásico debido al bloqueo del receptor D2 en la vía nigroestrial. A
diferencia de la REP (q se produciría al administrar el fármaco) la discinesia tardía tarda más tiempo
en aparecer. Se manifestará una vez se haya cronificado el ttmto de los A. Clásicos.
La discinesia tardía es un trastorno dl movimiento por ttmto crónico. El mecanismo que lo ocasiona se
debe a la excesiva síntesis del receptor dopaminérgico en los ganglios basales (núcleo estriado). Por lo
tanto habrá en la vía nigroestrial un predominio de sinapsis dopaminérgica sobre la colinérgica. Es el
exceso de dopamina, lo q produciría espasmos y contracciones.
La discinesia tardía produciría entre otras alteraciones, las de la zona ORO FACIAL (el sujeto no es
capaz de controlar la musculatura de la boca y órganos bucales). Como consecuencia se produce el
movimiento incontrolable y desagradable de sacar y meter la lengua en la boca constantemente.
¿Qué mecanismo dispararía por accion de los A. Clásicos el exceso de dopamina? Pag.73.
Como el A. Clásico bloquea los receptores D2 de la neurona colinérgica en el núcleo estriado, se
produciría con el paso del tiempo (crónico) una regulación a la alza de esta neurona colinérgica y, por
lo tanto, se dispararía la síntesis de nuevos receptores D2. Por lo tanto habrá muchos receptores de
dopamina disponibles para este NT. Este exceso de dopamina es el que acaba ocasionando la discinesia
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tardía.
En conclusión los antipsicóticos clásicos ocasionan de manera inmediata a si administración REP y a
largo plazo producirían tb discinesia tardía (por la regulación a la alza) por exceso de dopamina al
bloquearse los D2 de la vía nigroestrial. Los A. Clásicos actúan en la vía dopaminérgica para mejorar
los síntomas positivos.
Antipsicótico atípico.
Tienen alguna ventaja frente a los clásicos:
• Eficacia sobre síntomas positivos y negativos.
• Reducen síntomas afectivos y cognitivos.
• Baja incidencia de efectos extrapiramidales.
• No inducen discinesia tardía.
• No aumentan prolactina.
• Menos efectos secundarios, (sedativos, disfunción sexual, ganancia peso, etc)
Los efectos secundarios no son tan intensos como con los A. Clásicos, por lo que el paciente tiene un
mayor seguimiento del ttmto. Fármacos atípicos como la Dozarpina que sólo producen un bloqueo del
30−40% tiene una mayor eficacia clínica y menos efectos secundarios.
Un receptor muy importante para mejorar la esquizofrenia es el 5HT2A y tiene menos efectos
secundarios. Esto muestra q el bloqueo d los receptores D2 y 5HTA2 aportan beneficios para el
mejoramiento de la esquizofrenia. Todos los antipsicóticos son antagonistas mixtos de estos 2
receptores: Ketiapina, Olanzapina, Clozapina, Risperidona. Estas interaciones
dopanimérgicas−serotoninérgicas son importantes para explicar:
• Vía nigroestriatal: serotonina desde Núcleo de Rafe (tronco encéfalo) hasta los ganglios basales. En
estos lugares hay conexiones sinápticas axo−axónicas entre las neuronas serotoninérgicas y las
dopaminérgicas. Cuando la serotonina no es liberada ni se unen a los receptores 5HT2A de la
neurona dopaminérgica, se libera dopamina, pero cuando sí se unen la dopamina disminuye su
liberación. Esto es, la serotonina produce inhibición en la liberación de dopamina. La sinapsis en la
dendrita (tronco del encéfalo) puede inhibir la liberación de dopamina en los ganglios basales.
ESQUEMA PAG.78: Cuando damos un antipsicótico se une al D2 y al 5HT2A por lo q la serotonina no
puede ejercer su inhibición dopaminérgica, liberándose más. Estos Antipsicóticos no bloquean el D2
como los clásicos dejando receptores libres para q se pueda unir más dopamina. El fármaco tb hace q se
libere más dopamina para una conducta motora normal. Los efectos extrapiramidales son menores o
inexistentes. En principio no va a haber regulaciones porq se compensan entre ellos. En la esquizofrenia
esta vía es normal.
• Vía dopaminérgica mesocortical: en la esquizofrenia la dopamina es deficitaria, está reducida.
Tronco del encéfalo − corteza cerebral. Puede darse por poca liberación de dopamina o q se libere
mucha serotonina, disminuyendo la de dopamina. En esta vía predomina el bloqueo de los 5HT2A y
se bloquea menos el D2 por lo q hay un aumento de liberación dopaminérgica. Con los clásicos
pueden empeorarse los procesos cognitivos, pero los atípicos aumentan la liberación mejorando los
síntomas negativos. (esk+ pag79)
• Vía mesolimbica: antagonista del 5HT2A y falla en revertir el antagonismo D2. Mejora los síntomas
positivos. Hay un exceso de liberación dopaminérgica en el Núcleo Acumbes.
No hay dos atípicos iguales en el mecanismo de acción. Todos tienen cosas en común pero varía el
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bloqueo de cada mecanismo de acción. Inicialmente los antipsicóticos (Clopormazina) tenían un
mecanismo de acción antagonista del D2 y de otros receptores q hacían q hubiese efectos secundarios
(esk+ pag80).
El bloqueo va en función de la dosis, así, con un fármaco de mayor eficacia habrá q dar menos dosis
para el mismo bloqueo teniendo, así, menos efectos secundarios. Son múltiples mecanismos los que
benefician para tratar la psicosis.
Pag82: los antipsicóticos tienen efectos en más trastornos q la esquizofrenia. Estos sirven para tratar los
síntomas positivos (en el trastorno bipolar en la fase aguda, alzehimer, etc.). Para los síntomas afectivos
hay un solo tipo de fármaco, los q pueden bajar el riesgo de suicidio.
Ansiolíticos serotoninérgicos.(Pág. 136)
Buspirona: agonista parcial de los receptores 5HT1A, hace su efecto al unirse al mismo receptor q la
serotonina. La ansiedad se relaciona con la hiperactividad de la serotonina, si hay poco autorreceptor la
neurona no ejerce suficiente inhibición por lo q hay más serotonina con lo cual tb hay más ansiedad.
Ttmo de la ansiedad crónica y persistente. Una desventaja es que tiene mucho retraso en el comienzo de
la acción. En el ttmo crónico la neurona hace una regulación a la alza, así, al haber más autorreceptores
disponibles la inhibición de la serotonina aumenta.
Para la ansiedad generalizada y depresión se trata con antidepresivos (ISRS). Para el TOC el primer
ttmo, como para el trastorno de pánico, fobia social y estrés postraumático, son los ISRS.
TEMA 7: ANTIDEPRESIVOS Y ESTABILIZADORES DEL ESTADO DE ÁNIMO.
Se clasifican según se mecanismo de acción. El primer efecto de un antidepresivo es aumentar los
niveles de NT. Otro efecto es respecto a los receptores de los NT, que al aumentar, con el tiempo se da
una regulación a la baja, y éste efecto coincide con el clínico (mejoría de los síntomas)
HIPÓTESIS DE REGULACIÓN A LA BAJA DE MONOAMINAS.
Hipótesis monoaminérgica: en estados depresivos los niveles de Noradrenalina y Serotonina en el
cerebro son bajos. En consecuencia es estado de los receptores han hecho una regulación a la alta.
Para bloquear la enzima que sintetiza un NT concreto se dan antidepresivos IMAO, mejorando la
depresión a las 2−3 semanas. Es el efecto inmediato, paso previo a otros tratamientos. Producen un
aumento del número de NT, produciendo una regulación a la baja.
Los triciclícos bloquean la bomba de recaptación, no dejan que los NT vuelvan a entrar en la neurona
presináptica. El fármaco se une a la molécula transportadora, cambiando su conformación, y hace que
ya no sea afín al receptor (modulación alostérica negativa). Esto hace que halla más NT produciendo
una regulación a la baja de los receptores. Esta regulación coincide con una mejoría sintomatológica.
IMAO
Primeros antidepresivos (1950/60). Las primeras moléculas eran los IMAO clásicos irreversibles
(impedían para siempre la metabolización de las MAO) y no eran selectivos. Hay dos tipos de MAO: A
que sintetiza monoaminas y B que es una enzima que convierte las sustancias aminérgicas en toxinas. A
niveles normales de toxinas puede que no afecte al cerebro, pero a niveles mayores puede ser
perjudicial a nivel celular.
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Más tarde se consiguen inhibidores selectivos del MAO−A y fármacos inhibidores reversibles de la
MAO−A (IRMA). Con esto se consigue que no se esté inhibiendo crónicamente a la MAO teniendo, así,
menos efectos secundarios.
Al bloquear el MAO aumentan los niveles de noradrenalina. El problema aparece en personas con
problemas cardíacos, porque tb aumenta la presión arterial. Aumentarlo a nivel cerebral está bien,
pero a nivel del S.N Periférico puede causar la ruptura de venas. Si la MAO funciona normal no hay
problema por tomar alimentos con tiramina, pero si bloqueamos la MAO puede crear hipertensión.
Los fármacos inhibidores reversibles son menos peligrosos, porque tomar tiramina puede alejar el
fármaco de la molécula transportadora.
Los fármacos inhibidores selectivos de la MAO−B sirven para frenar síntomas degenerativos
(Parkinson)
TRICÍCLICOS
Su mecanismo es inhibir la recaptación de serotonina, dopamina y noradrenalina. El mecanismo más
potente es inhibir la recaptación de 5−HT y noradrenalina. Los efectos secundarios se producen porque
no se da sólo éste bloqueo, sino que tb se bloquean los colinérgicos muscarínicos; histamínicos (H1) y
adrenérgicos (ALFA1). En dosis altas pueden generar ataques cardíacos.
El bloqueo del receptor histaminérgico produce aumento de peso y somnolencia, el del receptor
muscarínico produce estreñimiento, sequedad de boca y somnolencia, y el alfa produce mareos y
disminución de la presión sanguínea.
ISRS
Son tan eficaces como los tricíclicos pero al no bloquear tantos receptores, no tienen tantos efectos
secundarios. Generan agitación, acatisia (dificultad para desplazarse) y disfunciones sexuales. Su efecto
terapéutico se ha atribuido a inhibir selectivamente la recaptación de serotonina.
Hipótesis de la acción antidepresiva: hay datos de que estos fármacos inician sus acciones en los
autorreceptores somatodendríticos. Partiendo del estado depresivo, las neuronas tendrían déficit de
serotonina (Núcleo del Rafe). Si damos un ISRS, se uniría el fármaco a la molécula recaptadora,
impidiendo la recaptación y posibilitando la serotonina en el espacio. Se comprueba que estos fármacos
inhiben más a las proteínas de las dendritas en lugar de las terminales. Debido a esto al comienzo del
ttmo el efecto es mayor en las dendritas, por lo que no coincide con el efecto terapéutico.
Si continuamos dando el fármaco de forma crónica los autorreceptores de serotonina de las dendritas
son sobreestimulados haciendo que los autorreceptores hagan una regulación a la baja. En
consecuencia aumenta la liberación de serotonina por parte de la neurona. Se cree que esto es el
responsable de que mejoren los síntomas depresivos. Los autorreceptores al estimularse pueden inhibir
la liberación y la síntesis.
En la terminal sináptica los receptores están regulados a la alta (en el estado depresivo), pero con los
ISRS hay una regulación a la baja de los receptores postsinápticos.
Se cree que al dar el fármaco, al principio los receptores están regulados a la alta, pero con el
medicamento aumenta el nivel de serotonina, produciendo efectos secundarios pero no mejoría
terapéutica. Con el tiempo se libera más serotonina, activando los receptores postsinápticos y
mejorando los síntomas. Con el tiempo desaparecen los síntomas secundarios, en la mayoría de los
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casos. Al final con el aumento del nivel de serotonina hay una regulación a la baja de los receptores.
INHIBIDOR SELECTIVO DE RECAPTACIÓN DE NORADRENALINA.
Inhibe selectivamente la recaptación de noradrenalina. Pág. 101.
INHIBIDORES RECAPTACIÓN DE NORADRENALINA Y DOPAMINA IRND.
Es un fármaco con dos acciones: noradrenalina y dopamina. Es un metabolito activo del Bupropion, no
es la molécula en sí lo que produce el efecto, sino un metabolito que es más eficaz que la molécula
inicial. Es muy efectivo y no causa disfunciones sexuales.
El problema que hay al desarrollar fármacos que mejoran la dopamina, es que entonces tb se activa el
sistema de refuerzo causando dependencia psicológica.
INHIBIDORES RECAPTACIÓN 5−HT Y NA (IRSN)
Venlafaxina: inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina. La ventaja es que no bloquean los
receptores alfa−1, colinérgicos ni histamínicos como los tricíclicos. Tb inhibe un poco de recaptación de
dopamina.
Pág. 105: actualmente hay cambios en lo referente a lo que es mejor para la depresión. Los tricíclicos
causaban muchos efectos secundarios debido a sus múltiples acciones. Por esto se pasó a los ISRS, que
son mejores pero tb tienen efectos secundarios. Hoy día con, todos los nuevos fármacos, se cree que los
efectos terapéuticos múltiples concretos (noradrenalina y serotonina) son beneficiosos.
Efectos sinérgicos potenciadores: mejor acción que por separado.
Pág. 106: NASSA (ANTIDEPRESIVO SELECTIVO DE LA SEROTONINA Y LA
NORADRENALINA. Tiene efectos de aumento de los niveles de serotonina y noradrenalina. Su
mecanismo es antagonista de los receptores adrenérgicos alfa−2. Si bloqueamos el autorreceptor alfa−2,
se liberará más noradrenalina (es una sinápsis noradrenérgica).
En las neuronas serotoninérgicas, el heterorreceptor cuando lo bloquea la droga, aumenta el nivel de
serotonina. Aunque es una molécula serotoninérgica se une a un receptor de noradrenalina.
Antagonista alfa−2. las neuronas no tiene receptores sólo para la molécula que liberan.
Pág. 107: desde el Locus Coeruleus (noradrenalina) se mandan axones al Núcleo de Rafe (serotonina).
Cuando antagonizamos el receptor alfa−2, se libera más noradrenalina. Esta noradrenalina se puede
unir al receptor alfa−1 de la neurona serotoninérgica. Cuando se aumenta la liberación de
noradrenalina, al unirse al alfa−1 produce que se libere más serotonina.
La neurona del Locus Coeruleus proyecta al Núcleo de Rafe pero tb puede proyectar a otros lugares del
cerebro, o a la terminal de la neurona serotoninérgica que proyecta a otro lugar del cerebro.
Cuando damos un antagonista de la noradrenalina alfa−2, aumenta la noradrenalina y la serotonina.
Un fármaco muy utilizado (1º línea de ttmo) en depresión, q tb se usa en la ansiedad generalizada, es la
Mirtazapina. Éste fármaco bloquea algunos receptores de serotonina, 5−HT2A; 5−HT2C; 5−HT3, no
creando alteraciones sexuales. Lo que no bloquea es el 5−HT1A mejorando la depresión y la ansiedad.
Con esta molécula desaparecerían algunos efectos secundarios, pero quedaría la ganancia de peso y la
somnolencia. Los efectos secundarios mencionados se producirían por el bloqueo histaminérgico.
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Existe otro grupo INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN ANTAGONISTA DE 5−HT (ASIR). Este
fármaco consigue que halla más serotonina. No da los efectos secundarios de los ISRS.
TRASTORNO BIPOLAR
Se caracteriza por periodos de hiperactividad y periodos de depresión. Para que sea T.B tiene que
haber presencia de algún síntoma hipomaniaco o maníaco, sino sería depresión. Puede haber:
• T.B tipo I: Manía.
• T.B tipo II: Trastorno depresivo + hipomanía.
• Ciclotímico: Periodos de manía y depresión subsindrómicos.
En estas situaciones se receta litio (Li). Es un fármaco antimaníaco q tiene efectos preventivos de la
depresión. Se caracteriza por ser estabilizador del estado de ánimo. No se puede decir q es un fármaco
para la depresión, pero tiene efectos preventivos en sujetos con T.B. Los efectos secundarios, mareos,
vómitos, caída pelo, etc. pueden desaparecer. Es muy tóxico si se pasan en la dosis, requiere un gran
control.
Mecanismo de acción.
No se sabe cómo produce los efectos antimaniacos y antidepresivos. Disminuyen la trasmisión de
noradrenalina y dopamina.
Hay datos que hablan sobre sistemas de segundos mensajeros (temas anteriores). Los segundos
mensajeros quedarían inhibidos, cambiando la excitabilidad de la neurona. No hay datos concluyentes.
Hay datos de que el Li puede bloquear la proteína G o su enzima. Repercute a nivel intracelular.
El Li estabiliza la excitación de la neurona: hiper = manía; hipo = depre. El Li fue el primer fármaco.
Otros fármacos son los anticonvulsionantes (para la epilepsia) q se vio q mejoraban el estado de ánimo
de los pacientes, por lo que empezaron a utilizarlos con los T.B.
Para el ttmo bipolar está aprobado el Valproic acid (ácido Valproico). Tiene efecto en los canales de
Na+ y Ca++. Con la entrada de estos iones la polarización se inhibe. Tb inhibe la neurotrasmisión de
Gaba (inhibidor), favoreciendo su función. Cuando el glutamato (excitador) se une a su receptor
despolariza la neurona. El Ácido Valproico impide q el glutamato haga su acción, se dedica a impedir la
excitabilidad. Hay que impedir la despolarización.
Anticonvulsionantes.
Ácido Valproico Depakote:
♦ Ttmo de primera línea del T.B.
♦ Combinado con Li en pacientes refractarios a la monoterapia.
♦ Especialmente útil en cicladores rápidos (pacientes con cambios muy rápidos) y
episodios mixtos (sin episodio definido).
♦ Efectos secundarios: caída pelo, aumento peso, sedación, menstruales, etc.
Pág. 122: en segunda línea de ttmo están los antipsicóticos clásicos, pero todavía se están recopilando
datos.
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Los de 3º línea no están clasificados como Antipsicóticos pero se usan porq funcionan.
En la fase aguda se da la 1º y 2 línea a la vez para tranquilizarle. Otra forma es darle medicamentos de
1º línea + benzodiacepinas o neurolépticos ( más efecto sedante, son los clásicos).
Para el mantenimiento se pueden dar más de 2 estabilizadores. Hay casos que mejora la manía pero se
mantiene la depresión. En estos casos se pueden dar antidepresivos pero puede crear un brote maníaco.
El Li parece que regula esto, pero también se da antidepresivo.
TEMA 9: ANSIOLÍTICOS.
Ansiedad: Estado normal ante situaciones de peligro. Nos prepara para las situaciones de peligro. Se
convierte en problema cuando se está todo el día ansioso. La sintomatología ansiosa es algo que no se da
sólo en el T.A.G (trastorno de ansiedad generalizada), los depresivos tb tienen ansiedad, por lo q hay q
clasificar:
♦ Ansiedad − depresión mixta.
♦ Depresión ansiosa: depresión mayor con síntomas subsindrómicos de ansiedad.
♦ Ansiedad − depresión mixta subsindrómica: los síntomas son menores.
♦ T.A.G con rasgos depresivos.
Un sujeto no tiene que estar todo el tiempo ansioso para q tenga T.A.G, puede estar pasando de un
estado ansioso a uno normal.
Benzodiacepinas.
(Pág. 132 características y cuadro.)
El efecto más importante de una persona con ansiedad es el último de todos los ansiolíticos,
Existe una pequeña amnesia interfiere con la capacidad de crear nuevas memorias cuando se
administran benzodiacepinas. Las benzodiacepinas en general tienen los siguientes efectos:
• Ansiolítico
• Antiepiléptico
• Hipnótico
• Amnesia
• Miorelajante
• Sedante.
Las benzodiacepinas no se pueden tomar con alcohol porque se potencian ambos efectos y puede ser
muy peligroso.
¿Cómo se consiguen los efectos de las benzodiacepinas?
Con una ocupación pequeña del numero de receptores conseguimos el efecto ansiolítico pero con mayor
ocupación del número de receptores su efecto aumenta peligrosamente, a más números de receptores
libres más efecto ansiolítico, no conseguimos con la benzodiacepinas q tenga un efecto ansiolítico no se
ha conseguido llegar a una benzodiacepinas solamente ansiolítica, sino q va unido a los efectos
mencionados. Lo q se esta buscando es un agonista parcial, un fármaco q haga lo mismo q la
benzodiacepinas pero en menor medida.
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Las benzodiacepinas tienen un lugar de ligamiento de moléculas del receptor Gaba A. Son moduladores
alostéricos. El receptor Gaba A posee un canal por el q entra el Cl (ionotrópico). Al entrar el Cl la
membrana se hiperpolariza, el Cl entrará cuando se una al Gaba A. La benzodiacepinas se unirá a otra
parte de la molécula receptora modulando alostericamente, lo q el Gaba solo no puede hacer, es decir,
aumenta la posibilidad de q los NT ejerzan efecto en la neurona, entonces las benzodiacepinas son
moduladores alostéricos positivos ya q favorecen q el Gaba se una a parte dela molécula receptora.
Otra característica es q no tienen efecto directo sobre el canal de Cl.
El alcohol y barbitúricos tb son moduladores alostéricos positivos pero desde otro lugar. Si damos
barbitúricos + benzodiacepinas + alcohol aumenta la inhibición en el cerebro (pag133 cuadro de arriba)
Sus acciones no implican al receptor Gaba B la benzodiacepinas solo se une al Gaba A
EFECTOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS...
Las benzodiacepinas son agonistas de los receptores benzodiacepínicos. Estamos hablando de los
ansiolíticos con efectos antiepilépticos, hipnóticos, amnésicos y de dependencia, dichos efectos
dependerán de la dosis y de la cantidad.
Lo interesante sería conseguir un agonista parcial q se uniese a una parte concreta del receptor y ejerza
un efecto ansiolítico. Los receptores para las benzodiacepinas se han llamado , , . las
benzodiacepinas se unen a estos receptores lo q se esta investigando es si está más implicado en los
efectos ansiolíticos. En este caso interesaría una molécula q se uniera a los receptores y no a los otros
2. esto sería un agonista parcial.
Antagonista benzodiacepínico.
El fármaco se une a los receptores e impide q se una el agonista, reduciendo así el efecto del agonista. Es
interesante en los casos de sobredosis donde interesa disminuir rápidamente sus efectos tóxicos.
Agonista inverso.
Produce el efecto contrario a las benzodiacepinas e impide q entre el Cl al unirse a la misma molécula q
los receptores, genera el efecto contrario, ansiedad pero los agonistas inversos producen la mejora de
memoria, luego se utiliza en problemas q tengan q ver con estas cuestiones. Se está investigando a partir
de q mecanismos se puede mejorar la memoria sin producir ansiedad.
Agonista inverso total.
Mejora la memoria pero los efectos ansiógenos son mayores (convulsiones).
Con los fármacos podemos trabajar bien favoreciendo la inhibición o la excitación.
Clasificación y características de las benzodiacepinas.
Se diferencian por su vida media, tiempo q el organismo necesita para metabolizar o reducir a la mitad
el fármaco del organismo.
Acción prolongada: vida media mas de 24 h. Metabolitos activos y una sola toma diaria.
Acción corta: vida media 6−12 h. La mayoría no poseen metabolitos activos, sin acumulación.
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Acción intermedia: vida media 12−24 h. Menor acumulación menos metabolitos activos y dosis diaria
en varias tomas.
Acción ultracorta: vida media menos de 6 h. Principal indicación: hipnótica. No metabolitos activos y
no acumulación.
Tolerancia dependencia y supresión.
Tolerancia: efecto sedante y miorrelajante
Dependencia: física y psicológica.
Supresión: efecto recaída: se están retirando las benzodiacepinas porq parece q el paciente ya esta bien
pero si la sintomatología es igual q antes de tomar el ttmo hablamos de recaída.
• Síntomas más intensos q los originales: EFECTO REBOTE
• Síntomas nuevos de intensidad variable: FENÓMENO DE SUPRESIÓN.
Efecto recaída y rebote: relativamente normal al retirar las benzodiacepinas.
Síndrome de abstinencia: se produce cuando se dan benzodiacepinas crónicamente. El cerebro ya ha
hecho cambios de regulación de receptores tras suprimir el ttmo hay muchos receptores y poco NT,
luego aumenta muchísimo la ansiedad. El síndrome de abstinencia ésta producido por una gran
dependencia física. Los síntomas son: (pag135).
Ansiolíticos serotoninérgicos.(Pág. 136)
Buspirona: agonista parcial de los receptores 5HT1A, hace su efecto al unirse al mismo receptor q la
serotonina. La ansiedad se relaciona con la hiperactividad de la serotonina, si hay poco autorreceptor la
neurona no ejerce suficiente inhibición por lo q hay más serotonina con lo cual tb hay más ansiedad.
Ttmo de la ansiedad crónica y persistente. Una desventaja es que tiene mucho retraso en el comienzo de
la acción. En el ttmo crónico la neurona hace una regulación a la alza, así, al haber más autorreceptores
disponibles la inhibición de la serotonina aumenta.
Para la ansiedad generalizada y depresión se trata con antidepresivos (ISRS). Para el TOC el primer
ttmo, como para el trastorno de pánico, fobia social y estrés postraumático, son los ISRS.
TEMA 12: ENFERMEDAD DE ALZHEIMER.
El diagnóstico se define por una serie de estructuras neurovegetativas degeneradas. Se caracteriza por
la alteración de la memoria, de juicio, de pensamiento abstracto y trastornos conductuales (violencia,
etc.). Hay varias hipótesis para este trastorno:
• Hipótesis alteración de la proteína −amiloide.
• Teorías colinérgicas: déficit de acetilcolina en el cerebro.
• Hipótesis excitotóxica: neurotrasmisión glutamatérgica.
Hipótesis de la proteína − amiloide.
En las neuronas nos encontramos la presencia de estructuras degeneradas, placas de deposito de −
amiloide. Esta − amiloide no se destruye y se acumula formando placas. Tb hay ovillos llenos de
proteínas TAU. En lugar de llenar los microtúbulos se van enrollando formando ovillos neurofibrilares.
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Con estas evidencias de hace el diagnóstico de alzheimer post mortem.
Hipótesis de la cascada amiloide: el ADN q codifica la proteína percusora de − amiloide puede estar
alterada, por lo q forma mal la proteína percusora q da lugar a una proteína − amiloide deformada
(nivel genético).
El resultado de la formación es que la neurona se valla degenerando y deje de ejercer su función
normal hasta llegar a la muerte neuronal.
En las neuronas existe una proteína cuya función es eliminar la − amiloide, por lo q el alzheimer tb
puede deberse a q esta esté alterada, acumulándose la proteína, lo q genera la neurodeformación. Ante
esto podría impedirse la síntesis de la neurona percusora, o impedir la síntesis de la − amiloide.
A nivel genómico tb se están haciendo pruebas. A nivel de metabolización (de la neurona percusora)
tendría q metabolizar más.
La propia acumulación repercute en la formación de los ovillos. Una cosa repercute en la otra.
Hipótesis de la deficiencia colinérgica Pág. 159.
Parece q la ACh en los enfermos de alzheimer está degenerada. El daño está más presente en estas
neuronas dando lugar a la falta de memoria. El Núcleo Basal de Meiner sufre neurodegeneración en
esta enfermedad. Los Núcleos Septales tb tienen mucha ACh.
Otros datos dicen que la enzima de síntesis de ACh está reducida, q se genera poca ACh. Una posible
actuación muy útil actualmente, es un fármaco inhibidor de la enzima acetilcolinesterasa (Donepezilo).
Una posibilidad es q si hay poca ACh, no se metabolice estando más tiempo en la neurona.
colinacetiltransferasa acetilcolinesterasa (1º línea ttmo, Donepezilo)
Si las neuronas están muertas, el fármaco no sirve, necesita ACh para ser útil. Ayuda a q la fase de
degeneración sea más lenta. Parece ser q este tipo de ttmo tb impiden el proceso degenerativo, lo hace
más lento. Impide la formación de − amiloide y reduce el proceso de crecimiento, porq proporciona
moléculas y q necesita la neurona para mantenerse viva.
El Donepezilo no es selectivo e influye sobre otras enzimas, pero no produce daños en el hígado.
La Tacrina es menos selectiva para la ACh q el Donepezilo y crea hepatotoxicidad, por lo q no es ttmo
de 1º línea.
Los fumadores tienen menos probabilidades de sufrir alzheimer.
Pág. 162: la mejor respuesta posible: Núcleo Basal de Meiner. El problema es q los primeros síntomas
son muy ligeros, por lo q no se detecta. Cuando se diagnostica clínicamente, los inhibidores de la ACh
ya están y si no se trata caerían en picado, en cambio, los fármacos endentecen y mejora a algunos
pacientes. En la mayoría de los pacientes hay una menor degeneración. El fármaco tiene q ser continuo.
Otro ttmo serían los agonistas colinérgicos del M1 porq hay poca ACh.
Otro abordaje serían los agonistas colinérgicos nicotínicos. Esto interesa por los datos de q los
fumadores tengan menos probabilidades de sufrir alzheimer.
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Hipótesis excitotóxica.
Se relaciona con el glutamato. Éste se une a diferentes tipos de receptores, entre otros es NMDA
(receptor ionotrópico). Es una estructura con un canal en medio q puede estar abierto o cerrado. El ión
para este receptor es el Ca+. Al entrar el Ca se despolariza la neurona.
Ésta hipótesis dice q el alzheimer podría deberse a una gran actividad de glutamato, así, al ser la
excitación muy alta dañaría la neurona y la mataría.
Habría un EXCESO DE TOXICIDAD. Esto produce radicales libres q van produciendo daños
neuronales.
El glutamato se une a su lugar de acción permitiendo la entrada de Ca. Entonces la neurona se
despolariza creando radicales libres. Ante esto una probabilidad es un ttmo con antagonistas
glutamatérgicos q impidan q se una el glutamato, con lo cual hay menos excitación (neuroprotectores).
Protegen a la neurona del exceso de excitación q es lo q daña la neurona.
La glicina (agonista del glutamato) al unirse a su receptor modula la acción de forma positiva, creando
más excitación. Para evitar esto basta con un antagonista de la glicina.
En esta hipótesis hay q evitar el exceso de excitación. Tb se pueden localizar moduladores alostéricos
negativos q reducen el número de unión de glutamato impidiendo la entrada de Ca.
Todos estos agentes son neuroprotectores.
Otra posibilidad es la vitamina E q elimina los radicales libres q influyen en la vejez. Su efecto es muy
débil. Se están probando moléculas para esto, Lazaroides.
Si la MAO− B produce en exceso toxinas, puede provocar muerte neuronal, por lo tanto inhibidores de
la MAO B pueden ser útiles para el Parkinson y el Alzheimer.
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