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PERFIL FARMACOLÓGICO DE LA DROGA DE DISEÑO MBDB (“EDÉN”)
Ana Teresa Muela; Mercedes Martín-López; José Francisco Navarro.
Facultad de Psicología. Universidad de Málaga.
[email protected], [email protected]
MBDB, MDMA, Análogo MDMA, Farmacología, Efectos conductuales.
RESUMEN:
El MBDB (N-metil-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-butanamina), una droga de diseño popularmente
conocida como “Edén”, es el homólogo alfa-etil del MDMA (“Éxtasis”), una sustancia sintética
recreativa ampliamente utilizada entre gente joven. El MBDB se ha propuesto como prototipo de una
nueva categoría farmacológica: los "entactógenos", que incluye a aquellos compuestos asociados a
la capacidad de producir un marcado sentido de la empatía y facilitar un estado de introspección. En
este trabajo presentamos una revisión actualizada del perfil farmacológico del MBDB.
Concretamente, se describen los aspectos farmacocinéticos y farmacodinámicos de esta droga, así
como
sus
principales
efectos
conductuales,
neurofarmacológicos,
neuroendocrinos
y
neurofisiológicos, tanto en animales de experimentación como en sujetos humanos.
1
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PERFIL FARMACOLÓGICO DE LA DROGA DE DISEÑO MBDB (“EDÉN”)
1. INTRODUCCIÓN
El consumo de drogas asociado a los espacios de ocio se ha incrementado desde la década de
los noventa. En esta época se empieza a conformar lo que se conoce como “consumo recreativo”,
apareciendo en escena un tipo de drogas denominadas “drogas de diseño”, término acuñado por
Gary Henderson (1), que se incorpora a los estilos de vida de ciertos sectores de población en su
mayoría adolescente. Lo más preocupante es que este consumo recreativo juvenil se practica en un
marco de normalización; tanto es así, que llega a considerarse como un rito de entrada en la vida
adulta y de integración en el grupo de iguales. Situación que, en general, se lleva a cabo
compatibilizándose con estilos de vida integrados, tanto en el ámbito familiar, como en el educativo
e incluso en el laboral (2). Las principales “drogas de diseño” abarcan varios grupos farmacológicos:
feniletilaminas (derivados de la anfetaminas), opiáceos (derivados de fentanilo y meperidina),
arilhexilaminas (como el PCP o “polvo de ángel” y ketamina), los derivados de la metacualona y, por
último, otras sustancias que no se incluyen en ninguno de los grupos anteriores, tales como el
gamma-hidroxi-butirato (GHB) más conocido como “éxtasis líquido”, y el éxtasis vegetal (1).
En este marco del uso recreativo de drogas, hay que prestar atención especial a las
feniletilaminas, de las cuales la 3,4-Metilenodioximetanfetamina (MDMA)
es la sustancia más
consumida, tal y como refleja la amplia terminología popular: “éxtasis”, “Adán”, “MDM”, “M&M”. “E”
o “XTC”, entre otras. Sin embargo, las pastillas que se consumen bajo este nombre muestran una
gran variabilidad en su composición y, a menudo, contienen otras sustancias psicoactivas afines al
MDMA, tales como el N-methyl-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-aminobutane (MBDB), el N-etil-3,4metilenodioxianfetamina (MDE) y el 3,4- metilenodioxianfenamina (MDA), ésta última más conocida
como “love drug” (3-6). Aunque hay un extenso cuerpo teórico en torno al MDMA, aún no se sabe
exactamente cómo funciona esta sustancia y qué riesgo entraña su uso. Además, recientemente se
ha apreciado una preocupante introducción en el
mercado ilegal de estas otras drogas
estructuralmente similares (5), que se venden en su mayoría bajo el nombre y apariencia del MDMA,
y de las que hoy día hay una escasa información sobre sus efectos en el sistema nervioso.
En este estudio, se revisa el conocimiento científico disponible acerca del MBDB, una de las
sustancias análogas al éxtasis más interesante, que constituye por sí misma un hito en la
clasificación psicofarmacológica y que, a pesar de ello, se ha visto relegada a un segundo plano en el
ámbito de la investigación. Asimismo, se expone el perfil farmacológico del MBDB tanto en animales
como
en
humanos,
comparando
sus
efectos
farmacocinéticos,
farmacodinámicos,
neurofarmacológicos y principales efectos conductuales, con los producidos por el MDMA.
2. HISTORIA Y CLASIFICACIÓN
El MDMA se desarrolló originalmente en el año 1914 con la finalidad de ser empleado como
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supresor del apetito; sin embargo, estos inicios terapéuticos se vieron truncados y nunca se llegó a
comercializar dados los problemas de toxicidad asociados al consumo de compuestos anfetamínicos.
Tras un largo periodo de letargo, fue redescubierto en la década de los setenta por la psiquiatría
norteamericana y, dadas sus propiedades empatógenas y desinhibidoras, se empezó a usar como
psicofármaco coadyuvante en psicoterapia (7). En este contexto, Leo J. Zeff fue el psicólogo pionero
del movimiento de la terapia psicodélica con éxtasis. Pero el auge del MDMA en la psicoterapia duró
poco, ya que el 1 de julio de 1985 fue incluido por las autoridades estadounidenses en la categoría
“tipo I” de sustancias prohibidas, siendo considerado un producto objeto de abuso, con capacidad
para producir dependencia, y sin finalidad terapéutica (8). A pesar de su toxicidad, serían sus raras
propiedades como facilitador de la comunicación empática y desinhibida, así como su capacidad para
inducir un nuevo estado de conciencia que intensifica la percepción de las emociones y la
sensualidad; las que eclipsan la curiosidad de la población, convirtiéndose en la droga “icono” de la
cultura rave o música disco y continuándose su consumo como droga de diseño en ambientes
recreativos hasta la actualidad.
El Metilbenzodioxolbutanamine (MBDB), cuya nomenclatura IUPAC se corresponde con (RS)1-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-N-methylbutan-2-amine, es una sustancia conocida popularmente como
“Edén” o “Mhetil-J”, y fue sintetizada por primera vez por Dave Nichols en la Universidad de Purdue
y, más tarde, Alexander Shuguin la incluyó en su libro “Phikal”. El comité experto en
drogodependencias de la Organización Mundial de la Salud (WHO Expert Committee on Drug
Dependence) (9), recomendó no incluir a esta droga en las listas de sustancias prohibidas.
En
consecuencia, el MBDB no es una sustancia controlada actualmente en España, a diferencia de otros
países en los que está prohibido explícitamente su uso (Austria, Suecia y Japón), o bien, en los que
puede aplicarse la “ley de análogos” (EEUU y Noruega).
Nichols (10) observó en esta molécula unas propiedades singulares que la situaban
claramente fuera de la categoría de los alucinógenos y las anfetaminas; por ello propuso una nueva
categoría farmacológica a la que denominó Entactógenos. Este término proviene de la raíz griega
“tact” o el latín “tactus” que hace referencia a la comunicación de información de una forma sensible
y cuidadosa, junto con las raíces griegas “en” (interior) y “gen” (producir), por lo que la palabra
entactógeno tendría etimológicamente la connotación de “producir un toque interior”. Con esta
nueva categoría farmacológica, Nichols quería referirse a aquellos fármacos con la capacidad de
producir un marcado sentido de la empatía y facilitar un estado de introspección, que hace posible la
comunicación de eventos emocionalmente dolorosos sin que se produzca aparentemente vergüenza
o inhibición.
En este sentido, el MBDB y MDMA son muy semejantes. Estas dos sustancias empatógenas o
entactógenas tienen un efecto similar debido fundamentalmente a la semejanza entre sus
estructuras químicas, ya que el MBDB es el homólogo α-etil del MDMA (ver Figuras 1 y 2) (4).
Sin embargo, también existen diferencias ya que el MBDB tiene un inicio de acción más lento y
suave que el éxtasis, produce menos euforia y tiene menos propiedades estimulantes (10,11). Es
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decir, tanto el MDMA como el MBDB son similares en muchos aspectos y ambas sustancias se
incluyen en dicha categoría. No obstante, el MDMA es un entactógeno con algunas propiedades
estimulantes y alucinatorias; de hecho, a mediados de la década de 1980, el MDMA fue clasificado
como una “anfetamina alucinógena” lo que constituyó la base para el inicio de un control legalizado;
mientras que el MBDB es considerado un entactógeno puro (11). Nichols, diseñó el MBDB con la
intención específica de encontrar un componente que no pudiera ser clasificado como alucinógeno.
Para ello colocó un grupo alfa-etil en el extremo de la cadena que impide completamente la
actividad alucinógena (12). Esto se demuestra a partir de estudios de discriminación de drogas (ver
tabla 1), pues la S-anfetamina y LSD llegan a sustituir parcialmente el efecto del MDMA, pero no
sucede lo mismo con el MBDB (13-15).
3. EFECTOS FARMACOLÓGICOS DEL MBDB EN COMPARACIÓN CON EL MDMA
3.1. Aspectos farmacocinéticos del MBDB
A partir de los estudios de biodistribución del MBDB en ratas mediante un marcador
radiactivo de C11 (16), se concluye que esta sustancia es extraída rápidamente del torrente
sanguíneo hacia los tejidos resultando en un bajo nivel de MBDB en sangre a los cinco minutos de su
administración, siendo los órganos que registran una mayor absorción del MBDB los pulmones y el
cerebro, en concreto 2.5 % y 0.59% de la dosis inyectada por gramo de tejido (ID/g),
respectivamente. Debido a la baja actividad sanguínea, el ratio entre cerebro y sangre es de casi 12,
e incluso pasados 30 minutos aún es de 7,3. No obstante, el hígado sigue un curso de radioactividad
distinto, claramente ascendente. Por lo que aunque una considerable cantidad del MBDB se excreta
rápidamente a través de los riñones y la orina (16% ID/g a los 5 minutos), casi el 21% ID/g se
acumula en el hígado indicando que el MBDB sigue una doble ruta metabólica.
El metabolismo in vivo del MBDB es comparable al del MDMA/MDEA. En la fase I, se produce
una reacción oxidativa mediante N-desalquilación que da lugar a un metabolito activo, el 3.4methylenedioxybutanamin (BDB). Posteriormente, éste metabolito continúa su transformación en la
fase II, en la cual una reacción de conjugación mediante N-metilación resulta en un segundo
metabolito denominado dihidroxi 1,2-dihydroxy-4-[2(methylamino)butyl]benzene (DHMBB) (17,18),
Desde que se mostró que el metabolismo in vivo e in vitro de algunas anfetaminas de anillo
sustituido (“ring substituted amphetamines” o RSA) es más o menos enantioselectivo (19-21), se
pensó que este fenómeno podía ser importante desde el punto de vista farmacológico y toxicológico.
Se ha mostrado en distintos estudios que existe una preferencia metabólica por el
enantiómero S-MDMA
(22,23) y que esta diferencia es atribuible, al menos parcialmente, a las
isoenzimas del citocromo P450. En comparación con el MDMA y el MDEA, los datos actualmente
disponibles del metabolismo del MBDB y su toxicidad son limitados. En relación a las diferencias
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existentes entre sus enantiómeros, se ha obtenido que el levoisómero (S-MBDB) es más activo y
más potente que la misma dosis oral de R-MBDB (11,24). Recientemente, Meyer y col. (18) han
identificado por primera vez cuales son las isoenzimas del citocromo P450 implicadas en el
metabolismo estereoselectivo del MBDB, pues hasta ese momento tan sólo se había estudiado el
metabolismo del MBDB en su forma racémica (17). Las isoenzimas más abundantes tras una
correlación in vitro-in vivo usando el factor de actividad relativa son el CYP2B6 para la Ndesalquilación y el CYP2D6 para la N-metilación, siendo ésta segunda la más relevante. Además, los
estudios de inhibición de la biotransformación del MBDB usando quinidina (inhibidor selectivo del
CYP2D6) confirman el rol dominante de esta isoenzima polimórfica en el metabolismo total del
MBDB, mientras que por lo general, la baja concentración del S-enantiómero se metaboliza en
mayor proporción por el CYP2C19. Por lo que, en conclusión, la enzima principalmente responsable
del metabolismo del MBDB tras una correlación in vitro-in vivo es el CYP2D6, mientras que el
CYP2C19 es el más enantioselectivo (18).
3.2. Aspectos farmacodinámicos del MBDB
Van Aerts y col. (2000) realizaron una revisión sobre las propiedades y riesgo del MBDB,
señalando las propiedades farmacodinámicas y efectos neurofarmacológicos más graves de esta
sustancia en la rata (11). Sus principales conclusiones fueron las siguientes:
1) El MBDB incrementa la liberación de la serotonina en el cerebro y produce una inhibición de
la recaptación de serotonina. Los efectos, en general, son comparables a los del MDMA,
aunque éste último es más potente. El incremento de la liberación de serotonina se ha
constatado en muestras de células nerviosas del hipocampo mediante técnica in vivo (25) y
la inhibición de la recaptación de serotonina se muestra en tejidos del hipocampo, del córtex
y del núcleo caudado (24) ,siendo el MBDB la mitad de potente que su homólogo (26).
Además, se ha evidenciadoque transcurridas unas horas la administración, tanto el MBDB
como el MDMA reducen el nivel de serotonina y su metabolito 5-HIAA en el córtex frontal
(27) . Esta disminución puede prevenirse con el pretratamiento con fluoxetina (28,29).
2) A diferencia del MDMA, el MBDB no interfiere en la liberación de dopamina (25), ni tampoco
inhibe su recaptación (24). Es cierto que el MBDB puede producir un ligero incremento en la
liberación de dopamina extracelular pero con una potencia muchísimo menor que el MDMA y
que en ningún caso resulta significativa (30). El hecho de esta ausencia de relación con el
sistema dopaminérgico es muy importante ya que la dopamina ha sido implicada en la
neurotoxicidad serotoninérgica del MDMA y en las cualidades reforzadoras de sustancias
como la cocaína y las anfetaminas.
3) En cuanto a si el MBDB inhibe la recaptación de noradrenalina en la rata encontramos
resultados mixtos. Si el análisis se realiza por técnica
de la recaptación de noradrenalina en el hipocampo
in vitro sí que se halla una inhibición
(24) y en muestras mixtas de la
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corteza, hipocampo y núcleo caudado, pero en menor medida que el MDMA (26). Por otro
lado, mediante técnica
in vivo ni el MDMA ni el MBDB reducen el nivel de noradrenalina en
el córtex de la rata (11,27).
3.3. Aspectos neuroendocrinos del MBDB
Los efectos neuroendocrinos del MBDB (5-10 mg/kg, i.p.) en la rata son muy similares a los
del MDMA. Las dos sustancias elevan en plasma el nivel de hormona adrenocorticotrópica (ACTH), la
corticosterona, la prolactina y la renina. La administración de MBDB (5 mg/kg, i.p.) muestra que 10
minutos después de la inyección se produce un pico de ACTH y renina plasmática, mientras que la
prolactina llega a su pico máximo después de 30 minutos.
Por
otra
parte,
hay
diferencias
sutiles
entre
ambas
sustancias
pues
los
efectos
neuroendocrinos del MBDB pueden ser bloqueados por la fluoxetina (ISRS), mientras que la
secreción hormonal inducida por MDMA no se bloquea con este fármaco. Esto sugiere que el MBDB
influye en la secreción de estas hormonas a través de la interacción de la serotonina con el
transportador de serotonina (TRS), encargado de mediar en su recaptación. Además, el MBDB (5
mg/kg) no eleva la concentración de oxitocina plasmática, al contrario de lo que ocurre con otros
agentes liberadores de serotonina, tales como el MMAI y MTA. Otros efectos que se observan tras la
administración del MBDB en la rat, son la disminución de la presión arterial (a los 15 minutos tras la
inyección) y la frecuencia cardiaca (a los 5 minutos) (31).
En el ser humano se han demostrado igualmente los efectos del MDMA sobre el ACTH,
cortisol, prolactina, la presión arterial y la frecuencia cardiaca (32,33), hallándose que en
consumidores habituales, la abstinencia de esta sustancia durante tres semanas induce una
disminución de la respuesta de cortisol y prolactina frente a la fenfluramina (34). Esta respuesta
también se observa en ratas pretratadas con MDMA (35). Además, se ha hallado que el MDMA
afecta a la liberación de vasopresina en humanos (36); sin embargo, los datos disponibles del MBDB
en ratas no revelan cambios significativos en la concentración de esta hormona (31).
3.4. Aspectos fisiológicos y neurofisiológicos del MBDB
Debido a la naturaleza electroquímica del cerebro, se puede dilucidar que hay una relación
muy estrecha entre la actividad neurotransmisora y los potenciales evocados. Los potenciales
evocados son registros de la actividad eléctrica del cerebro, en respuesta a un estímulo específico
que puede ser de índole auditiva, somatosensorial o visual. Se presentan como oscilaciones
enmascaradas por la señal de electroencefalografía (EEG) y se describen, por lo general, en
términos de sus magnitudes máximas y mínimas (amplitudes pico) y de su duración relativa
respecto al estímulo (latencia).
En la década de los 80, Dimpfel utilizó la radioelectroencefalografía cuantitativa (tele-stereo-612º Congreso Virtual de Psiquiatría. Interpsiquis 2011
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EEG) en la rata, para extraer una huella electroencefalográfica tanto de anfetaminas alucinógenas,
como del MDMA y MBDB. En esta técnica, se implantan permanentemente cuatro electrodos de
acero inoxidable, cada uno en cuatro regiones cerebrales específicas: la corteza frontal, el
hipocampo, el estriado y la formación reticular (14,37).
Los efectos neurofisiológicos del MBDB y MDMA se diferencian claramente de las anfetaminas
alucinógenas (DOM, DOB, DOI), en que no producen en el estriado un incremento de larga duración
ni de la frecuencia alfa-1 (37), ni de la alfa-2 y delta, es más, la potencia de estas dos últimas ondas
se encuentra disminuida notablemente tras la administración de MDMA o MBDB (38). Sin embargo,
la actividad de la onda theta en el córtex frontal constituye una diferencia entre estas dos
sustancias, pues con el MBDB se aprecia una disminución progresiva de esta onda, mientras que el
MDMA incrementa la actividad theta en el córtex frontal (38).
Entre los efectos fisiológicos principales del MDMA se encuentra el incremento de
la
frecuencia cardiaca (73±20 pm) y la presión sanguínea (8,4±11 diastólica y 14,1±20 sistólica).
Recientemente se ha demostrado que el consumo de MDMA se asocia con problemas de toxicidad
cardiaca, concretamente con valvulopatías, tanto en ratas como en seres humanos. Además, el
metabolito de esta sustancia, el 3,4-methylenedioxyamphetamine (MDA), es un agonista potente del
receptor 5-HT2B, lo cual aumenta el riesgo de valvulopatías en consumidores habituales de éxtasis
(39). En esta línea, ya se están investigando ciertas sustancias como el pindolol, un β-bloqueante no
selectivo, que previene el incremento de la tasa cardiaca inducido por MDMA (40).
También se describen una serie de efectos secundarios que ordenados de mayor a menor incidencia
son: bruxismo, sed y sequedad de boca, pérdida de apetito, dificultad de concentración, alteración
del equilibrio y la marcha, fatiga, inquietud, palpitaciones, vértigo, temblores, tensión interna y
disminución del umbral de dolor (41,42).
4. EFECTOS CONDUCTUALES DEL MDBD EN ANIMALES DE EXPERIMENTACIÓN, EN
COMPARACIÓN CON EL MDMA
Desde la farmacología de la conducta se ha realizado un importante esfuerzo por investigar
los efectos conductuales del MDMA mediante numerosos modelos animales; sin embargo, hasta la
fecha, son escasos los estudios conductuales disponibles sobre el MBDB.
4.1. Efectos locomotores
Cuando se administra MBDB racémico en ratas (5 o 10 mg/kg, s.c.), se produce un
incremento de la actividad locomotora que dura alrededor de una hora, así como una supresión de la
conducta exploratoria (28). Estos efectos son muy similares a los provocados por el MDMA (43,44).
El patrón locomotor inducido por el MBDB es relativamente rígido, y se caracteriza por una
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locomoción continua alrededor de la periferia del recinto con frecuentes cambios de sentido para
bordearlo (28),
de forma similar a lo que se observa tras la administración de MDMA (43). Esta
impresión visual de que el MBDB produce una menor variedad del patrón locomotor, se apoya en la
reducción del estadístico descriptivo d (10 mg/kg de MBDB), basado en el concepto de geometría
fractal y descrito con detalle por Paulus y Geyer (45).
La hiperactividad inducida por el MBDB se puede bloquear mediante un pretratamiento con
fluoxetina (2,5 o 10 mg/kg), un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, lo cual sugiere
que el MBDB produce dichos efectos conductuales a través del transportador de la serotonina, que
media la recaptación de este neurotransmisor. De forma similar, el pretratamiento con fluoxetina
bloquea la hiperactividad locomotora producida por S-MDA (3 mg/kg) o la p-cloroamfetamina(PCA)
(2,5 mg/kg), lo cual apoya la base serotoninérgica que subyace a la acción de estas drogas (28) .
Inicialmente se pensó que la hiperactividad inducida por los compuestos anfetamínicos
estaba relacionada con la liberación dopaminérgica en el núcleo accumbens. En esta línea, Callaway
y cols. (29) demostraron que la administración de S-MDMA en el núcleo accumbens,produce
hiperactividad locomotora. Además, la administración de S-anfetamina, un potente liberador
catecolaminérgico, produce una incremento similar, lo cual sugiere que la liberación de dopamina o
noradrenalina media los efectos conductuales del S-MDMA.
Por el contrario, la administración directa de MBDB en el núcleo accumbens no llega a tener
efectos sobre la locomoción por lo que, quizá, el MBDB influye en la locomoción indirectamente a
través de los receptores de serotonina (11,46). Estos datos sugieren que los efectos conductuales
del S-MDMA en el núcleo accumbens son propiciados por su acción liberadora de catecolaminas
(propiedad que comparte con la S-amphetamine) y no por su acción liberadora de serotonina
(propiedad que comparte con el MBDB).
El BDB, uno de los metabolitos del MBDB, ha desmostrado tener importantes efectos
motores. Es común observar en varias especies la pérdida del reflejo compensatorio enderezamiento
cuando se administran dosis elevadas de BDB, al igual que ocurre con dosis elevadas de danfetamina. Además de estos efectos simpático-estimulantes, la administración de BDB en pollos
recién nacidos provoca una postura corporal anormal, movimientos bruscos hacia adelante,
problemas para extender las alas, temblores y vocalizaciones de distrés (las crías no son capaces de
realizar distintos ruidos guturales para llamar a la madre) (47). El MBDB, sin embargo, no produce
pérdida del reflejo compensatorio, movimientos bruscos hacia adelante ni temblores, y es menos
potente que el BDB en cuanto al resto de efectos descritos (11,47).
4.2. Efectos sobre el refuerzo
El refuerzo inducido por las drogas puede ser evaluado directamente en animales de
laboratorio mediante paradigmas como el condicionamiento de preferencia de lugar (CLP). Este
modelo animal evalúa la capacidad apetitiva de las drogas de abuso, asociando señales contextuales
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con la experiencia producida por la droga. En ratas, el MBDB (10 mg/kg) produce condicionamiento
de preferencia de lugar, pero la capacidad del MBDB para inducir preferencia de lugar es claramente
inferior que la del MDMA (2,5 veces más débil)
(48). Además, en este mismo experimento se
observó mediante una microdiálisis in vivo, que después de la administración de MBDB el nivel
extracelular de dopamina y su metabolito DOPAC se elevó ligeramente pero sin llegar a ser una
respuesta tan robusta como la producida por el MDMA. Estos datos son consistentes con los
obtenidos en el test de PCC, si se relaciona el fenómeno de la recompensa con el nivel de actividad
dopaminérgica en el núcleo accumbens, se puede plantear la hipótesis de que un incremento ligero
del flujo de dopamina en esta área podría ser suficiente para inducir condicionamiento del lugar de
preferencia (48). Esta hipótesis de que pequeños cambios en el flujo dopaminérgico puede producir
grandes incrementos en el refuerzo es consistente con estudios recientes con MDMA que inducen la
reinstauración de la preferencia de lugar mediante una dosis de” priming” con dosis inferiores a las
empleadas durante la fase de condicionamiento (49).
4.3. Efectos sobre la conducta agonística
En estudios con modelos animales de agresión, el MDMA produce en ratones un perfil
conductual caracterizado por una disminución de la agresión (amenazas y ataques) sin que se
aprecie afectación locomotora (50,51). En ratas, incluso tres semanas después de una sola dosis de
MDMA se siguen observando estos efectos antiagresivos (52). Sin embargo, un trabajo más reciente
parece indicar que el MDMA induce un aumento de la agresión, pero sólo en aquellas ratas que
presentan previamente un nivel de agresividad rasgo bajo, por lo que el rasgo de agresividad
individual puede constituir un factor de vulnerabilidad a largo plazo (53). Asimismo, se ha
comprobado que la administración subcrónica o intermitente de MDMA en ratones, produce los
mismos efectos sin que se aprecie tolerancia ni sensibilización al fármaco (54).
A diferencia de lo que sucede con el MDMA, no se han publicado estudios hasta la fecha a
cerca de los efectos en la agresión del MBDB. Sin embargo, según datos de un reciente estudio
realizado en nuestro laboratorio, se muestra que en general, el MBDB exhibe un perfil
etofarmacológico complejo, que se caracteriza por una reducción de la frecuencia y el tiempo
empleado en conductas ofensivas (amenaza y ataques), cuidado corporal y escarbar, sin que se
aprecien una afectación motora, y acompañado por un ligero incremento de las conductas de
defensa. Además, el tiempo y frecuencia empleados en las conductas de investigación social se
incrementa en todas las dosis de MBDB (2, 4 y 8 mg/kg), pero no con el MDMA (8 mg/kg) ; si bien,
hay estudios previos en los que el MDMA también muestra una disminución de las conductas de
investigación social (55), hay otros autores que indican lo contrario con una dosis menor (5 mg/kg)
(56). Asimismo, los animales tratados con MDMA
presentan una reducción
notable de las
conductas ofensivas, tal y como se recoge en estudios anteriores. En general, el incremento de las
conductas de investigación social y la disminución de conductas relacionadas con la agresión en
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ratas, está en consonancia con el carácter entactogénico y prosocial de estas dos sustancias
observada en humanos (10).
4.4. Efectos sobre la Ansiedad
Se han utilizado diversos modelos animales para evaluar el nivel de ansiedad producido el
MDMA. Esta sustancia presenta un perfil conductual principalmente anxiogénico en el test de
preferencia luz/oscuridad (57), test de laberinto elevado en cruz (56) (58) (59), test de emergencia
(56) (58) (55) (60), y test de interacción social (58) (61). Los efectos ansiogénicos producidos por
la administración de MDMA, se pueden observar a largo plazo, incluso transcurridos 2 ó 3 meses,
tanto si la administración es aguda (58) (62), como subcrónica (55). Pasado este tiempo hay
constancia de una pérdida significativa de serotonina y su metabolito, 5-HIAA, en la amígdala,
hipocampo, estriado y córtex, junto con una disminución del transportador de la serotonina SERT en
hipocampo, tálamo e hipotálamo (63). Siendo estos resultados consistentes con los estudios
realizados en humanos, que sugieren que la exposición a dosis elevadas de MDMA puede constituir
un factor de vulnerabilidad a largo plazo para el desarrollo de problemas psicológicos relacionados
con la ansiedad (62).
Aunque los estudios sugieren principalmente una actividad ansiogénica del MDMA en
diferentes modelos animales de ansiedad, también hay evidencias que apoyan los efectos
ansiolíticos de esta sustancia (56) (59) (64). Se ha observado que tras la administración subcrónica
de dosis elevadas de MDMA (15mg/kg) los ratones exhiben un perfil de tipo ansiolítico en el
laberinto elevado en cruz, (mayor tiempo en brazos abiertos y una reducción del tiempo empleado
en brazos cerrados) (59). En la misma línea, en otro estudio realizado bajo el mismo paradigma, la
administración de una dosis relativamente baja de MDMA (7,5 mg/kg) conduce a un perfil de tipo
anxiogénico, mientras que la dosis elevada (15 mg/kg) conduce a un perfil ansiolítico (64). Al
respecto, en un estudio reciente se concluye que una dosis única de MDMA causa una serie de
cambios notables en la conducta social que pueden interpretarse tanto como una disminución como
un incremento en la ansiedad (65). En cualquier caso, el hecho de que el nivel de ansiedad basal o
rasgo sea elevado o bajo, parece que no influye en el perfil de ansiedad que se muestra tras la
administración de MDMA. (64).
Además, también hay que tener en cuenta la etapa en la cual se administra el fármaco. Se ha
comprobado que el consumo de MDMA (10 mg/kg) de forma periódica (dos veces al día con un
intervalo de cuatro horas) en ratas adolescentes, da lugar a un perfil ansiolítico en el comienzo de la
etapa adulta y a un déficit en la memoria de reconocimiento de objetos. Lo cual sugiere que el
consumo intermitente de MDMA en la adolescencia puede tener consecuencias aversivas para el
funcionamiento cognitivo y afectivo (66).
Una vez más, a diferencia de lo que sucede con el MDMA, son escasos los datos disponibles
hasta la fecha a cerca de los efectos en la ansiedad producidos por la exposición al MBDB. Según un
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PERFIL FARMACOLÓGICO DE LA DROGA DE DISEÑO MBDB (“EDÉN”)
reciente estudio realizado en nuestro laboratorio (67), el MBDB (4 y 8 mg/kg) reduce de una forma
significativa el tiempo en brazo abierto en comparación con el grupo control, sin que por ello la
locomoción se vea afectada. Este perfil conductual, que clásicamente se ha identificado con un
patrón anxiogénico, también se observa en los animales tratados con MDMA (8 mg/kg), tal y como
se puede apreciar en estudios anteriores (55-61). Por lo que estos hallazgos sugieren que el MBDB
podría exhibir una actividad de tipo ansiogénica en ratones machos, pero serían necesarios estudios
con dosis más altas de MBDB para confirmar los resultados obtenidos y contrastar si con dosis
mayores se altera de forma distinta el patrón de ansiedad producido por el MBDB, tal y como se
observa en diversos estudios con MDMA (56,59,64,65).
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Tabla 1. Resultados de los tests de discriminación de drogas en ratas entrenadas con LSD, (+)-AMP, (±)MDMA o (+)-MBDB
Droga de
Entrenamiento
(DDE)
Droga de
sustitución
LSD
(0,08 mg/kg)
± MDMA
- MDMA
+MDMA
± MBDB
- MBDB
+MBDB
± MDMA
- MDMA
+ MDMA
± MBDB
- MBDB
+ MBDB
+ AMP
LSD
+ AMP
(1 mg/kg)
± MDMA
(1,75 mg/kg)
+MBDB
- MBDB
ED50
(µM/kg)
Selección
de
palanca
de la DDE
(% máx.)
38
50
50
14
38
50
25
13
37
13
25
83
78
Dosis
Tipo de
sustitución
Referencia
1.84(mg/kg)
3.44(mg/kg)
1.72(mg/kg)
1.95(mg/kg)
2.92(mg/kg)
2.56(mg/kg)
7.63(µM/kg)
4.78(µM/kg)
8.99(µM/kg)
3.59(µM/kg)
7.19(µM/kg)
6.52(µM/kg)
0.37(µM/kg)
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
NS
PS
PS
Nichols,
1986
CS
CS
Nichols y
Oberlender,
1989
Nichols y
Oberlender,
1989,1990
3.67
6.71
+ MBDB
(7.19 µM/kg)
LSD
DOM
+ AMP
+MDMA
1.67
- MDMA
3.09
NS= No sustitución, PS= Sustitución parcial, CS=
57
50
50
0.186(µM/kg)
2.03(µM/kg)
5.40(µM/kg)
PS
NS
NS
CS
CS
Oberlender,
1988
Oberlender,
1988
Sustitución completa
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PERFIL FARMACOLÓGICO DE LA DROGA DE DISEÑO MBDB (“EDÉN”)
Figura 1. Estructura química de la
molécula MBDB
Figura 2. Estructura química de la molécula
MDMA
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