Inflamación, Inmunidad y Cáncer

INFLAMACIÓN, INMUNIDAD Y CÁNCER
EL IMPACTO PRONÓSTICO DE LA RESPUESTA INMUNE ANTI CÁNCER
DRA. MARIANA MACCIONI
 Cáncer e inflamación
 Cáncer e inmunidad
 Inmunovigilancia
 La teoría de las tres “E”
 Infiltrado inmunológico y prónostico
LA COMPLEJA RELACIÓN ENTRE SISTEMA INMUNE Y CÁNCER
Inmunidad
Inmunovigilancia
Memoria Inmunológica
Células Th1
Células T CD8+ citotóxicas
Inflamación
Evasión del Sistema Inmune
Inflamación crónica
Macrófagos Tipo 2
Células mieloides supresoras
Granzimas B
Células T regulatorias
Macrófagos tipo 1
Destrucción del tumor
Promoción del tumor
Noxa
Inmunidad
innata
Inmunidad
adaptativa
INMUNIDAD INNATA E INFLAMACIÓN
Kuby
INFLAMACIÓN, INMUNIDAD Y CÁNCER
EL IMPACTO PRONÓSTICO DE LA RESPUESTA INMUNE ANTI CÁNCER
DRA. MARIANA MACCIONI
 Inflamación vs Inmunidad
Cáncer e inflamación




Cáncer e inmunidad
Inmunovigilancia
La teoría de las tres “E”
Infiltrado inmunológico y prónostico
INFLAMACIÓN Y CÁNCER
 Sólo un 5-10% de los casos de cáncer están asociados a defectos hereditarios
 La gran mayoría de los casos (90%) está causada por mutaciones somáticas asociadas a factores de riesgo
(radiaciones uv, asbestos, aflatoxinas, tabaco, alcoholismo, infecciones, obesidad)
 Estos carcinogénos no sólo son capaces de dañar per se el ADN celular sino que también son fuertes
promotores de inflamación
 20% cánceres están asociados a infecciones virales crónicas
 30% pueden ser atribuidos a la exposición a tabaco e inhalación de sílice y asbestos
 35% puede ser atribuido a factores dietarios (un 20% del desarrollo del cáncer está asociado a
obesidad
(Aggarwal y col., 2009; Mantovani y col., 2008; Coussens y col., 2002).
INFLAMACIÓN: UNA CARACTERÍSTICA PERMISIVA DEL CÁNCER
Adaptado de
INFLAMACIÓN y
CÁNCER
INFLAMACIÓN
damps





Infiltrado inmunológico
Angiogénesis
Proliferación de fibroblastos
Activación de enzimas involucradas en la cicatrización
Aumentada expresión de citoquinas proinflamatorias
Los tumores… son heridas que no sanan?
Dvorak, 1986
INMUNIDAD INNATA E INFLAMACIÓN
Sólo los estímulos
infecciosos son capaces
de producir inflamación?
Kuby
LA INFLAMACIÓN NO ES SÓLO CAUSADA POR INFECCIONES
CÁNCER
ENFERMEDADES
PULMONARES
ENFERMEDADES
CARDIOVASCULARES
ALZHEIMER
ENFERMEDADES
NEUROLÓGICAS
INFLAMACIÓN
DIABETES II
ENFERMEDADES
AUTOINMUNES
ARTRITIS
INFLAMACIÓN ESTÉRIL ~ INFLAMACIÓN INFECCIOSA
 RECEPTORES DE LA INMUNIDAD INNATA (receptores de reconocimiento de patrones o
PRRs)…………………………………………PAMPs (pathogen associated moelcular patterns) y DAMPS (danger
associated molecular patterns)
 ESPECIES REACTIVAS DEL OXÍGENOS E INTERMEDIARIOS REACTIVOS DEL NITRÓGENO (ROS Y RIN)
 CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS
 CÉLULAS INFLAMATORIAS
 QUIMEOCINAS
 METALOPROTEÍNASAS
 NFKB-STAT3
Infección
Inflamacion esteril
Moléculas conservadas entre un grupo
de patógenos
Moléculas derivadas de células propias
o de la matriz extracelular
PAMPs
DAMPs
Inductores
Sensores
Mediadores
Receptores de
reconocimientos de
patrones
DAMPS: ACTIVADORAS DE LA INMUNIDAD INNATA
PROMOTORES DE INFLAMACIÓN ESTÉRIL
DAMPS
ENRIQUECIDAS EN
LA CAPA EXTERNA
DE LA
MEMBRANA
PLASMÁTICA
SECRETEDAS O LIBERADAS
EXPRESADAS DE NOVO
ALGUNOS RECEPTORES DE LA INMUNIDAD INNATA
Toll like receptores
NOD like receptores
RIG like receptores
C-lectin
NFkB: un factor de transcripción clave en los fenómenos inflamatorios
LA INFLAMACIÓN PROMUEVE CADA UNO
DE LOS ESTADÍOS DE DESARROLLO
TUMORAL
INFLAMACIÓN:
CAUSA O CONSECUENCIA DEL CÁNCER?
INFLAMACIÓN: CAUSA O
CONSECUENCIA DEL
CÁNCER?
Los mecanismos moleculares que inician una inflamación estéril son los
mismos a los que operan durante una infección
CONCLUSION:
Kumar, Frontiers in Immunology,
INFLAMACIÓN, INMUNIDAD Y CÁNCER
EL IMPACTO PRONÓSTICO DE LA RESPUESTA INMUNE ANTI CÁNCER
DRA. MARIANA MACCIONI
 Inflamación vs Inmunidad
 Cáncer e inflamación
Cáncer e inmunidad
 Inmunovigilancia
 La teoría de las tres “E”
 Infiltrado inmunológico y prónostico
Noxa
Inmunidad
innata
Inmunidad
adaptativa
NK
Qué ve el sistema inmune adaptativo sobre una célula transformada?
Existen antígenos específicos del tumor capaces de activar a los LiT?
LA MEJOR RESPUESTA INMUNE ANTI CÁNCER ES UNA
RESPUESTA TH1 QUE PROMUEVA LA GENERACIÓN DE
CÉLULAS T CITOTÓXICAS
Qué ve el sistema inmune adaptativo
sobre una célula transformada?
Existen antígenos específicos del tumor
capaces de activar a los LiT?
COMO MATA LA CTL
INMUNOVIGILANCIA
Paul Ehrlich (1909)
 La incidencia de cáncer sería mucho mayor sino fuera por la inmunovigilancia que detecta y elimina a las células
trasnformadas
LA TEORIA DE LAS TRES E
LA TEORIA DE
LAS TRES E
La teoría de las tres E
Células Th1
IL12
Granzimas y Perforinas
IFN
IFN y
Células T CD8
Macrofagos tipo I
NKTh1
Inmunidad Anti-tumor
IL12
IFN
IL10
IL23
Equilibrio
Celulas Treg
Foxp3, CTLA4, PD-1
IL10
TGFbeta
IL23
STAT3
Células mieloides
supresoras
Tim3-Gal1- IDO
Escape y progresión tumoral
Escape Tumoral
Infiltrado celular dentro del microambiente tumoral
MDSC: (myelod derived –suppresor cells o
células mieloides supresoras)
-Secreción de NO, arginasa y ROS
-inhibidoras de la respuesta proliferativa de células T
-Diferenciación defectuosa
-presentación antigénica defectuosa
Células T regs
-Secreción de citoquinas inmunosupresoras ej. IL10 y TGFb
-Inhiben activación de células T CD4+ y CD8+
Macrófagos o TAMs ( tumor associated machropages)
-Perfil de activación M2
-Presentación antigénica defectuosa
-Actividad tumoricida defectuosa
-Produciión de citoquinas defectuosas
Kerkar S P , and Restifo N P Cancer Res 2012;72:3125-3130
©2012 by American Association for Cancer Research
Células Dendríticas
-Alta expresión de IDO
-Maduración defectuosa
-Presentación antigénica defectuosa
-Falta de coestímulo para las células T
-Liberación de citoquinas supresoras (IL10)
EVASION DEL SISTEMA INMUNE: UNA NUEVA CARACTERÍSTICA DEL CÁNCER
Adaptado de
Sirve de algo la respuesta inmunológica anti tumor??
INFLAMACIÓN, INMUNIDAD Y CÁNCER
EL IMPACTO PRONÓSTICO DE LA RESPUESTA INMUNE ANTI CÁNCER
DRA. MARIANA MACCIONI
 Inflamación vs Inmunidad
 Cáncer e inflamación
 Cáncer e inmunidad
 Inmunovigilancia
 La teoría de las tres “E”
Infiltrado inmunológico y prónostico
AMERICAN JOINT CANCER COMITEE (AJCC) :
INTERNATIONAL UNION CANCER CONTROL (IUCC)
CLASIFICACIÓN DE DISTINTOS TIPOS DE CÁNCER

Algunas clasificaciones son comunes a muchos tipos
de cáncer, otras se focalizan en un tipo particular.
 En general se basan en:
 Localización del tumor primario
 Tamaño del tumor y número de tumores
 Nódulos linfáticos involucrados
 Presencia o ausencia de metástasis
EL SISTEMA TNM TRADICIONAL TIENE FALENCIAS AL PRONOSTICAR
EL “OUTCOME” CLÍNICO
 El pronóstico o el outcome clínico de un paciente varia significativamente entre pacientes de un mismo estadio .
 La progresión de un cáncer avanzado puede permanecer estable por años

También se ha visto casos de regresiones espontáneas de lesiones metastásicas.

Anticancer Res, 2009 29:465-468

Respir Med 2010, 104-1543.

Melanom Res 2009.19, 275.
2010:
WILLIAM B. COLEY AWARD
CANCER RESEARCH INSTITUTE
Haruo Ohtani, M.
Director del Departmento de Patologia del Mito
Medical Center, National Hospital Organization, Ibaraki,
Japan.
Wolf Hervé Fridman, M.D., Ph.D.
Director of the Cordeliers Research Centre, Paris. Jefe del Servicio de Immunologia,
Hospital European Georges Pompidou, Paris, Francia.
Jérôme Galon, Ph.D.
Integrative Cancer Immunology Laboratory, Cordeliers Research Center in Paris
El impacto pronóstico de la respuesta inmune anticancer
HEGP: 407 patients
1990-2003.
-Paraffin embedded
Avicenne: 119 patients
1996-2001
-Paraffin embedded
-Tumor Biopsy
-Follow up
HEGP2: 75 patients
-Tumor biopsy
-paraffin mebedded
-tumorbiopsy
-survival
The observation time of these cohorts
was the interval between diagnosis and
last contact (death –or last follow up)
Comparison of the mean of immune cell
densities in the CT and IM from patients with
tumor recurrence (black bars) or without
tumor recurrence recurrence (white bars)
Overall survival time for all patients,
accounting for censoring with high densities (red bars) or
low densities (black bars) of adaptive immune cells in each
tumor region (CT or IM)
“TISSUE MICROARRAY” PARA INVESTIGAR LA RESPUESTA INMUNE IN SITU EN EL
CENTRO DEL TUMOR (CT) O EN EL MARGEN INVASIVO (IM)
A representative example of CD3 immunostaining of a CRC tissue microarray (top). CD3+ T cells (brown)
and tumor cells (blue) are shown. (Right) Digital image analyzed with the image software SpotBrowser,
with tissue represented in yellow and CD`+ cells represented in red. The densities of adaptive immune cells
(CD3+, CD8+, GZMB+, and CD45RO+ cells) were recorded as the number of positive cells per unit of
tissue surface area.
COULD THESE IMMUNE CRITERIA COULD DISCRIMINATE PATIENT
OUTCOME AT EACH STEP OF CANCER PROGRESSION?
Patients were stratified
according to the UICCTNM classification
A strong in situ immune reaction in
both tumor regions correlated with
a favorable prognosis regardless of
the local extent of the tumor and
of invasion of regional lymph nodes
(stages I, II, and III)
Stages I, II and III :
A weak in situ immune reaction in
both tumor regions correlated
with a poor prognosis even in
patients with minimal tumor
invasion (stage I)
El valor pronóstico del infiltrado inmunológico

Una vez que el CRC se torna clínicamente detectable, la respuesta inmune adaptativa juega un rol fundamental en prevenir la recurrencia del
tumor.

A pesar del inmunoediting, los efectos beneficiosos de la respuesta inmune adaptativa puede persisitir a lo largo de la progresión tumoral ( en los
estadios III y IV).

Las células T intratumorales podrian modificar el stroma tumoral o a las células neoplásicas modificando de alguna forma su potencial
metastasico.

Las propiedades de tráfico y la capacidad de memoria de larga duración de las células T de memoria juegan un rol central en el control de
recidivas.

El tipo, la densidad y la localización de las células inmunes en CRC tiene un valor pronóstico superior e independiente de la clasificación UICCTNM.
 Muchas Gracias!!!!
TNM STAGING SYSTEM:
T: categoría del tumor primario.
TX : tumor primario que no puede ser evaluado
T0:
Sin evidencia de a tumor primario
Tis: Carcinoma in situ (cancer temprano que no ha invadido los tejidos vecinos)
T1–T4: Tamaño y/o extensión del tumor primario
TNM STAGING SYSTEM:
N: invasión de nódulos linfáticos.
NX: nódulos linfáticos regionales no pueden ser evaluados.
NO: no hay nodulos linfáticos involucrados
N1-N3: nódulos linfáticos involucrados ( número y
extensión
TNM STAGING SYSTEM:
 MO: sin metástasis distantes
 M1: metástasis
 Cada tipo de cancer tiene su particularidad
Una vez que se clasifican los parámetros T, N y M ,
éstos se combinan y se clasifica al como Estadio I, II,
III y IV
Focus on TILs: Prognostic significance of tumor
infiltrating lymphocytes in human colorectal cancer
Haruo Ohtani , Cancer Immunity, 2007 7:4-9
PREDICCIÓN DE LA PROGRESIÓN Y DESENLACE DE UN PACIENTE
CON CÁNCER (OUTCOME):
 Disease Free Survival (DFS): o tiempo libre de enfermedad son los términos que denotan la probabilidad de
mantenerse libre de cáncer en un grupo de individuos que a recibido un determinado tratamiento.
 Overall survival (OS) o sobrevida es el término que denota la probabilidad de que un grupo de individuos que
sufre de cáncer se mantenga con vida.
El sistema TNM tradicional tiene falencias al pronosticar el “outcome” clínico
…PORQUE SE FOCALIZA EN LA CÉLULA
TUMORAL SIN CONSIDERAR LA
EVOLUCIÓN DEL CANCER COMO UN
BALANCE DE FACTORES.
Valores de Cut off para el
centro del tumor
CD3+: 370 cells/mm2
CD8+: 80cells/mm2
CD45RO: 80cells/mm2
GZMB: 30cells/mm2
Valores de Cut off para el
margen invasivo
CD3+: 640 cells/mm2
CD8+: 300cells/mm2
CD45RO: 190cells/mm2
GZMB: 60cells/mm2
CÉLULAS T CD8+ O CITOTÓXICAS.

Células T CD4 +
 Células T CD8 +
•MHC clase II
• Secreción de citoquinas
•Reguladoras
•MHC clase I
•Citotoxicidad- Killing
•Efectoras
LINFOCITOS T CITOTÓXICOS O CTL
 CTL son células CD8+ activadas
 CTL matan a células blanco o “target” reconociendo complejo MHC I-péptido y
también antígenos menores HLA.
 inmunidad antitumoral

inmunologia del transplante
 Inmunidad anti viral
 CTL son generadas a partir de linfocitos T CD8 naïve o precursores
 Células T CD8+ naïve son incapaces de matar y no poseen gránulos en su citoplasma
CÓMO MATA LA CTL?

Granulos citotóxicos-lisosomas secretorio

Perforina: polipéptido de 65kd altamente lipofílico y con mucha homología al C9 de complemento.

Granzimas . Serin-proteinasas sintetizadas como preproenzimas, clivadas en el gránulo

Granzima A: cliva en aspartato y activa caspasas

Granzima B: es similar a la tripsina

Proteoglicanos: serglicina involucrado en el empaquetamiento

RANTES

FAS L

Mecanismos de muerte independiente de gránulos

Son fuerte productoras de citoquinas tales como IFNg, TNF, MIP1a,
El Sistema Inmune
Patógeno
Injuria
PMN
INMUNIDAD
INNATA Ma
Nódulo
linfático
DC
MHC II
MHC I
L TCD8
Y YYY
INMUNIDAD
ADAPTATIVA
L TCD4
LB
Inducción de la
Respuesta inmune
ADAPTATIVA
LA PRIMERA E: ELIMINACIÓN ( INMUNOVIGILANCIA)
Células Dendríticas
-Maduras, con alta expresión de MHC clase I y II y moléculas
coestimulatorias
-Productoras de IL12
-Alta capacidad de presentación antigénica y de cross presentación
Macrófagos tipo 1
Células Th1
- Alta producción de NO
Células TCD8´+
- Alta capacidad
-Granzimas y Perforinas
Citoquinas
-IFNgamma
-IFN a/b
-IL12
LA SEGUNDA E: EQUIIBRIO
LA TERCERA E: ESCAPE TUMORAL