Corticoides orales de acción tópica.
Optimizando la terapia no biológica
Miquel Sans. Servicio de Aparato Digestivo.
Centro Médico Teknon, Barcelona
Esteroides orales “clasicos”:
eficaces, pero muy tóxicos…!
MORTALIDAD POR BROTE GRAVE DE COLITIS ULCEROSA
Década de los 50
Década de los 70
⇒ CORTICOSTEROIDES
30%
⇒ Medidas de soporte
⇒ Protocolización de
técnicas e indicación
quirúrgica
1%
CORTICOESTEROIDES EN LA COLITIS ULCEROSA
% remisión
n=87 / 100 tratamientos
60 mg prednisolona/día
CU grave
80
70
60
50
40
30
20
Colitis Ulcerosa
n=109
Cortisona ≈100 mg /día
Control
P<0.001
n=101
10
0
Truelove y Witts 1955
Truelove y cols 1978
<< Since Truelove and Witts had concluded “it is evident from the present results that
cortisone is whorthy of trial in all patients suffering from ulcerative colitis
irrespective of the severity of illness....
...controlled placebo trials were unlikely to be performed again >>
Meyers S, Janowitz HD. Editorial. Gastroenterology 1985; 89:1189-99
Safety profile of IBD drugs:
Should we worry about it ?
From Eduard Cabré
Safety of IBD therapy:
Patients are indeed concerned !
2002 patients from 8 countries
Levenstein S et al. AJG 2001
Courtesy of JF Colombel
Safety of IBD therapy:
Patients are indeed concerned !
De Rooy EC. AJG, 2001
Systemic steroids – Side effects
Steroid-induced side effects: “Early events”
Moon-like face
Acne
Oedema
Steroid-induced side effects: “Late events”
Glaucoma
Delayed growth
(children)
Adrenal insuficiency
Osteoporosis
Infections
Ardizzone S. Drug Safety, 2002
Travis SPL. Gut, 2006
Rutgeers P. NEJM, 1994
Menchen L. Nutr Hosp, 2005
TREAT registry: Steroids are associated to Severe
infections and mortality
4
3.5
Odds Ratio
3
* P<0.02;
** P=0.001
2.5
**
IFX
2
IFX
1.5
1
0.5
**
AZA
6-MP
MTX
Corticosteroids
AZA
6-MP
MTX
Corticosteroids
Narcotic
Analgesics
0
Serious Infections
*
Mortality
Lichtenstein GR, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:621-630.
ENCORE registry:
Time until development of a Serious infection
(multivariate analysis)
Serious Infection
Treatment (IFX vs. ST)
Hazard Ratio
p=0.30
0.71 (0.37, 1.36)
Age*
Hazard Ratio
p=0.026
1.025 (1.003, 1.048)
Disease Severity (HB Score >8 vs. <8)
Hazard Ratio
p=0.024
0.488 (0.261, 0.911)
Prednisone Use (with vs. without)
Hazard Ratio
p=0.009
0.421 (0.220, 0.806)
Panés et al. ECCO 2008
Budesonida en E. Crohn
15
Budesonide metabolism & characteristics
~10% Budesonide
Oral budesonide
~90% metabolism in the liver
•
Rectal budesonide enema
1Brattsand
R. Can J Gastroenterol 1990; 4: 407–14
2Gross V. Expert Opin Pharmacother 2008; 9(7):
1257–65
•
Budesonide characteristics2
–
Non-halogenated corticosteroid, Highly lipophilic
–
–
Good tissue penetration
9x greater receptor binding than dexamethasone
–
Rapidly absorbed in GI tract
–
Metabolites are almost inactive
–
Terminal half-life 2.7 +/- 0.6 hours
Needs specifically designed release system
Budesonida en inducción remisión EC
Budesonida vs. placebo
NNT=5
Ambos estudios compararon PBO a distintas pautas/dosis de BDN.
El estudio de Greenberg contó con un 46% de retiradas prematuras del
estudio (>80% por falta de eficacia en los grupos PBO y BDN 3mg/d)
Evaluación de respuesta (CDAI < 150) a las 8 semanas.
Otley A & Steinhart AH. The Cochrane Library 2007
Budesonida en mantenimiento de la remisión inducida
médicamente
Incluye 3 RCTs, continuación de otros tantos estudios de inducción de remisión con BDN, PDN o
PBO.
NO incluye otro RCT (también negativo) por utilizar BDN liberación pH-dependiente (Gross V, et
al. Gut 1998)
Objetivo: mantenimiento remisión evaluada a los 12 meses (remisión= CDAI ≤150).
Simms L & Steinhart AH. The Cochrane Library 2007
Budesonida en mantenimiento de la remisión inducida
médicamente
Incluye 4 RCTs, continuación de estudios de inducción de remisión con BDN CIR, PDN o PBO.
Objetivo: tiempo hasta recidiva (recidiva = CDAI >150).
NO incluye otro RCT (también negativo) por utilizar BDN pH-mod (Gross V, et al. Gut 1998)
P<0,05
268
P<0,001
170
154
Sandborn WJ, et al. Am J Gastroenterol 2005
Budesonida en el manejo de la EC corticodependiente
118 pacientes con EC corticodependiente (10-30 mg/d prednisona durante ≥ 6
meses con ≥2 fracasos de retirada).
RCT a doble ciego: BDN CIR 6mg vs PLACEBO; retirada de prednisona en 4-10
semanas y seguir tto 12 semanas más.
% pacientes con recidiva
1 y 13 semanas tras retirada GCS
100
80
P<0,001
Tiempo medio para recidiva
significativamente superior con
BDN (>160 vs 75 días,
p<0,001)
Budesonida
60
P=0,004
65%
40
41%
20
0
17%
1 sem
BDN 6mg
32%
Placebo
13 sem
PLACEBO
Cortot A, et al. Gut 2001
Budesonida. Seguridad en estudios de inducción
Proporción de pacientes con EA relacionados con los esteroides
Favorece budesonida
Favorece tto comparado
Otley A & Steinhart AH. The Cochrane Library 2007
Budesonida. Seguridad en estudios de inducción
Proporción de pacientes con niveles de cortisol inferior al rango normal
Favorece budesonida
Favorece esteroides convencionales
Otley A & Steinhart AH. The Cochrane Library 2007
Beclometasona en Colitis ulcerosa
Dipropionato de Beclometasona (DPB)
The in vivo behaviour of a colonic delivery system: a pilot study in man. Int J Pharm 1994;112:199-206.
Corticosteroide oral de acción local:
Dipropionato de Beclometasona (DPB)
Células mucosas
del colon
Células
inflamatorias
Circulación
sistémica
Esterasas
intestinales
pH > 6
Agua y tiempo
La formulación de Clipper
permite una liberación
prolongada de DPB
DPB
17-BMP
Baja Biodisponibilidad
20%
Niveles no
detectables
BECLOMETASONA ORAL EN LA CU
comparación vs. mesalazina
beclometasona
5-ASA
BECLOMETASONA ORAL EN LA CU
efecto con mesalazina
Ensayo clínico randomizado, doble ciego de 5 mg beclometasona oral + 3.2 g 5ASA
vs placebo + 3.2 g 5ASA durante 4 semanas en colitis ulcerosa leve/moderada
BECLOMETASONA ORAL EN LA CU
efecto con mesalazina
70
beclometasona + 5ASA
placebo + 5ASA
% pacientes
60
50
40
30
20
10
0
remisión
mejoría
Papi et al. (2009)
Oral beclometasone dipropionate as
an alternative to systemic steroids in
mild to moderate ulcerative colitis not
responding to aminosalicylates
Dig Dis Sci 2009; Sep 5. [Epub ahead
of print]
30
Papi et al. (2009)
Diseño
No respuesta a 5-ASA:
Pacientes que no responden a 5-ASA
Inicio tratamiento con:
DPB 10 mg /d vo 4 sem + DPB 5 mg/d vo 4 sem
(manteniendo 5-ASA)
Remisión clínica
CAI ≤ 4
Mejoría clínica
↓50% CAI
No respuesta
No alcanzar la remisión clínica tras
3 semanas de tratamiento con
mesalazina oral ≥2.4g/día +
mesalazina tópica 2-4 g/día (±
corticoides tópicos)
Corticoides sistémicos
DPB 10 mg /d vo 4 sem
+
DPB 5 mg/d vo 4 sem
(manteniendo 5-ASA)
Oral beclometasone dipropionate as an alternative to systemic steroids in mild to moderate ulcerative
colitis not responding to aminosalicylates. Dig Dis Sci 2009; Sep 5. [Epub ahead of print]
Papi et al. (2009)
Resultados
Incluidos n=64
DPB 10 mg 4 sem
DPB 5 mg 4 sem
5-ASA a dosis previa
8 semanas
Remisión
48/64 (75%)
12 meses
Remisión
37/64 (58%)
37/48 (77%)
Oral beclometasone dipropionate as an alternative to systemic steroids in mild to moderate ulcerative
colitis not responding to aminosalicylates. Dig Dis Sci 2009; Sep 5. [Epub ahead of print]
Papi et al. (2009)
Resultados: Seguridad (Efectos adversos)
-Sólo 3 de los 64 pacientes presentaron acontecimientos adversos de
tipo corticoideo de carácter leve
-Un paciente presentó acné, un paciente presentó insomnio y un
paciente presentó cara de luna llena.
Oral beclometasone dipropionate as an alternative to systemic steroids in mild to moderate ulcerative
colitis not responding to aminosalicylates. Dig Dis Sci 2009; Sep 5. [Epub ahead of print]
Balzano et al. (2010)
Objetivo
• Evaluar la eficacia y seguridad de la DPB oral en
el tratamiento de la CU activa comparado con
prednisona (Pd) oral.
Diseño
• Ensayo clínico multicéntrico, internacional, con
distribución aleatoria, doble ciego, controlado.
• n= 277 (168 ♂)
• Patología: CU leve-moderada.
• Tratamiento:
• DPB 5 mg/día vo durante 4 semanas y 5 mg a días
alternos durante 4 semanas
• Prednisona 40 mg/día vo durante 2 semanas con tapering
de 10 mg cada 2 semanas hasta finalizar (8 sem)
Balzano et al. (2010)
Resultados
Respuesta:
Incluidos n=277
DAI < 3 puntos o descenso de al menos 3
puntos en pacientes con DAI basal >7
DPB 5 mg/día vo 4 sem
y
DPB 5 mg/días alternos
vo 4 sem
n=135
Pd 40 mg/día vo 2 sem
y
tapering de 10 mg cada
2 sem (8 sem)
n=142
4 semanas
Respuesta
64.6%
Respuesta
66.2%
Se cumple la hipótesis
de NO INFERIORIDAD
de DPB frente
Prednisona
Efficacy And Safety Of Beclomethasone Dipropionate Gastro-resistant, Prolonged Release Tablet In
Mild To Moderate Ulcerative Colitis: The Beta Study. ECCO 2010
Grupo RECLICU (2010)
Utilidad de la beclometasona
dipropionato (DPB) oral como
tratamiento para la inducción de la
remisión en colitis ulcerosa activa en
la práctica clínica
Journal of Crohn's and Colitis (2010)
4, 629-636.
36
Grupo RECLICU (2010)
Objetivo
• Evaluar la eficacia y seguridad de DBP oral
en el tratamiento de la CU activa en la
práctica clínica
Diseño
• Estudio retrospectivo.
• n= 434 (197 ♂)
• Patología: CU leve-moderada, extensa o
izquierda.
• Tratamiento: DBP vo según práctica clínica
• Variable principal: Score parcial Mayo:
valoración global, numero de deposiciones
y sangre en las heces (0-9) pre y post DPB
Grupo RECLICU (2010)
Resultados
Remisión: Mayo post tratamiento 0 ó 1
Incluidos n=434
Respuesta: Mayo con descenso mayor
o igual a 3 puntos o 2 y > 30%
descenso
Con Mayo pre y post
n=414
No respuesta: no presenta remisión o
respuesta
Mayo pre > 3
n=394
Tratamiento con DPB en
condiciones de práctica clínica
Remisión
175/394 (44%)
Respuesta
88/394 (22%)
No respuesta
131/394 (33%)
Tiago Nunes , Manuel Barreiro-de Acosta , Pilar Nos , et al. Journal of Crohn's and Colitis (2010) 4, 629-636.
Grupo RECLICU (2010)
Resultados
Mayo score
9
8
p>0.0001
7
6
5
4,9
4
3
2,4
2
1
0
Pre - DPB
Post - DPB
Tiago Nunes , Manuel Barreiro-de Acosta , Pilar Nos , et al. Journal of Crohn's and Colitis (2010) 4, 629-636.
Grupo RECLICU (2010)
Resultados
DOSIS
REMISIÓN
10%
100%
2%
80%
60%
44%
43%
5 mg
10 mg
40%
88%
5 mg
10 mg
NS/NC
20%
0%
DURACIÓN
REMISIÓN
100%
13%
80%
60%
32%
55%
≤ 4 sem
5-8 sem
>8 sem
40%
47%
50%
5-8 sem
> 8 sem
40%
20%
0%
≤ 4 sem
Tiago Nunes , Manuel Barreiro-de Acosta , Pilar Nos , et al. Journal of Crohn's and Colitis (2010) 4, 629-636.
40
Grupo RECLICU (2010)
Resultados
EXTENSIÓN
REMISIÓN
100%
11%
80%
41%
45%
45%
60%
40%
48%
E1
20%
E2
0%
E3
29%
E1
GRAVEDAD
E2
48
48%
%
E3
REMISIÓN
4%
100%
80%
42%
60%
54%
51%
51%
41
%
41%
40%
Leve
Moderada
Grave
20%
25%
0%
Leve
Moderada
Grave
Tiago Nunes , Manuel Barreiro-de Acosta , Pilar Nos , et al. Journal of Crohn's and Colitis (2010) 4, 629-636.
41
Grupo RECLICU (2010)
Resultados: Seguridad
Acontecimientos adversos
Nº Pacientes
Porcentaje
Sin efectos secundarios
365
92,6 %
Con efectos secundarios
29
7,4 %
De carácter leve
22
5,60 %
7
1,77 %
394
100 %
Cushing like
TOTAL
Tiago Nunes , Manuel Barreiro-de Acosta , Pilar Nos , et al. Journal of Crohn's and Colitis (2010) 4, 629-636.
Grupo RECLICU (2010)
Resultados: Necesidad de escalada de tratamiento
100%
90%
70%
60%
% de pacientes
80%
50%
40%
31,7%
30%
20%
10%
2,3%
4,0%
1,0%
0%
Corticoides sistémicos
Ciclosporina
Infliximab
Colectomía
Budesonida-MMX en Colitis ulcerosa
Liberación de Budesonida-MMX
1h30 : Duodenum
4h30 : Ascending colon
10h: Transverse colon
16h: Descending colon
7h30 : Transverse colon
24h: Rectum
45
CORE I and II: Primary Endpoint
Combined Clinical and Endoscopic Remission
25
*
% of Patients
20
17,9
*
17,4
*
17,7
15
13,2
10,9
10
8,3
7,4
6,2
4,5
5
N=121
N=89
N=210
N=123
N=109
N=232
N=121
N=109
N=230
0
Placebo
BUD-­‐MMX 9 mg
CORE I
CORE II
Pooled Data
BUD-­‐MMX 6 mg
CORE I and II: Clinical Improvement
Clinical Improvement: ≥ 3 point reduction in overall UCDAI score
50
45
42,2
37,5
% of Patients
40
33,7
35
30
25
33,3
30,6
28,6
25,7
24,8
28,3
20
15
10
5
N=121
N=89
N=210
N=123
N=109
N=232
N=121
N=109
N=230
0
Placebo
BUD-­‐MMX 9 mg
CORE I
CORE II
BUD-­‐MMX 6 mg
Pooled Data
47
CORE I and II: Endoscopic Improvement
Endoscopic Improvement: ≥ 1 point reduction in endoscopic subscore
50
45
41,5
42,2
41,8
% of Patients
40
35
35,5
33,1
31,5
32,4
30,9
30
25,7
25
20
15
10
5
N=121
N=89
N=123
N=210
N=109
N=232
N=121
N=109
N=230
0
Placebo
BUD-­‐MMX™ 9 mg
CORE I
CORE II
BUD-­‐MMX 6 mg
Pooled Data
48
¿ Hacia donde vamos ?
¿ Terapia biológica ?
Por supuesto !!!
Muy importante en el tratamiento actual de la EII…!
…pero ANTES hemos de sacar el máximo partido
a la TERAPIA NO BIOLÓGICA !!!
(menos efectos secundarios / coste muy inferior)
¿ Como “vencer” a la EII ???
¿ Como “vencer” a la EII ???
¿ Como “vencer” a la EII ???
…con este TAMBIÉN !
Bien, Micky…
…bien !!!
Muchas gracias por vuestra atención !!!
CM TEKNON
Barcelona
0
