preparacion farmaceutica que contiene nimesulida para uso

k
OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
19
k
kInt. Cl. : A61K 31/18
11 Número de publicación:
2 175 419
7
51
ESPAÑA
A61K 47/12
A61K 47/24
k
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
12
kNúmero de solicitud europea: 97927313.3
kFecha de presentación: 02.07.1997
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 853 476
kFecha de publicación de la solicitud: 22.07.1998
T3
86
86
87
87
k
54 Tı́tulo: Preparación farmacéutica que contiene nimesulida para uso tópico.
k
73 Titular/es: Errekappa Euroterapici S.p.a.
k
72 Inventor/es: Giorgetti, Paolo Luca Maria
k
74 Agente: Carpintero López, Francisco
30 Prioridad: 05.07.1996 IT RM960480
Via Ciro Menotti, 1/a
20129 Milan, IT
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
16.11.2002
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
ES 2 175 419 T3
16.11.2002
Aviso:
k
k
k
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
ES 2 175 419 T3
DESCRIPCION
Preparación farmaceútica que contiene nimesulida para uso tópico.
5
10
15
20
25
30
El objeto principal de esta invención son preparaciones tópicas derivadas de nimesulida que contienen
fosfolı́pidos y ácidos orgánicos o inorgánicos.
Como se sabe, la nimesulida (4-nitro-2-fenoximetanosulfoanilida) es un fármaco antiinflamatorio no
esteroideo, que es bien conocido desde hace algún tiempo, con actividad analgésica y antipirética (documento BE 801812). Esta molécula se usa en el tratamiento de estados inflamatorios articulares y
extraarticulares con dolor relacionado con la artritis reumatoide, ası́ como catarata (documento EP
0532900A). La nimesulida ha demostrado tener una mejor relación terapéutica, menos gastrolesividad
y, en general, mejor tolerabilidad con respecto a otros antiinflamatorios no esteroideos tales como, por
ejemplo, ácidos arilalcaloides tales como el ácido acetilsalicı́lico, Ketoprofeno, Diclofenaco, Naproxeno,
gracias a la presencia de un grupo sulfoanilida en su molécula. La nimesulida resulta ser muy escasamente soluble en agua (alrededor de 0,01 mg/ml a temperatura ambiente). La escasa solubilidad en agua
y “humectabilidad” de la nimesulida puede causar problemas con la liberación y la biodisponibilidad
constante del fármaco en diversas formas farmacéuticas.
Para superar tales desventajas, causadas por la baja y variable biodisponibilidad de la nimesulida
debido a sus escasas propiedades de absorción (correlacionadas con la muy baja solubilidad y sus malas
propiedades de “humectación”), es posible emplear técnicas distintas.
Dado que la nimesulida, un ácido débil desde el punto de vista quı́mico, se absorbe escasamente a
valores bajos de pH (por ejemplo en el tracto gástrico), un posible paso inicial es la salificación con bases
alcalinas o alcalinotérreas. Esta técnica no se adopta generalmente, sin embargo, debido al pH muy alto
de las disoluciones salinas obtenidas. Un procedimiento adicional de incrementar o conseguir una biodisponibilidad constante de nimesulida es la complejación con ciclodextrinas, sobre todo β-ciclodextrinas
(como se describe en los documentos WO 0117774, DE 4116659 y WO 0438031) las cuales permiten una
mejor solubilidad y una absorción más rápida.
Otro procedimiento, cuyo campo de aplicación más amplio es la administración tópica, es portar el
compuesto usando sistemas liposomales que constan de fosfolı́pidos.
35
40
45
En este sector especı́fico hay, por tanto, una demanda de preparaciones derivadas de nimesulida con
una mejor biodisponibilidad y absorción del principio activo en forma de presentaciones farmacéuticas
para aplicación tópica.
Esta invención es capaz de satisfacer tales requerimientos proporcionando también otras ventajas que
se harán evidentes más adelante.
El objeto principal de esta invención es una preparación farmacéutica que contiene nimesulida como
ingrediente activo (CAS-No. 51 803-78-2) o uno de sus derivados activos, caracterizada por el hecho de
que la base de la preparación contiene al menos un fosfolı́pido y al menos una sustancia de reacción ácida,
en particular un ácido.
En la preparación según esta invención, la nimesulida puede estar presente en concentraciones desde
0,1 hasta 15 %, el fosfolı́pido desde 0,1 hasta 10 % y el ácido desde 0,1 hasta 10 % del peso de la preparación.
50
55
En la preparación según esta invención, la nimesulida se puede presentar en forma dispersa, el fosfolı́pido puede ser un éster de ácido fosfatidı́lico, en particular fosfatidilcolina, y el ácido puede ser un
ácido orgánico o inorgánico, elegido preferiblemente del grupo que consta de ácido láctico, ácido salicı́lico,
ácido glicólico, ácido cı́trico, ácido clorhı́drico acuoso.
El pH de la preparación según esta invención puede estar preferiblemente entre 1 y 7.
La preparación según esta invención puede contener otras sustancias aceptables por portadores farmacéuticos.
60
La preparación según esta invención puede presentarse en forma de un gel, lipogel, crema, pomada,
loción, espuma, con o sin propelentes o gas presurizado.
2
ES 2 175 419 T3
5
Esta invención no se limita a las preparaciones farmacéuticas que contienen nimesulida como ingrediente activo según la descripción precedente. En su lugar, también está extendido el uso de la preparación
mencionada arriba para la formulación de fármacos para uso tópico en el tratamiento de inflamación articular y extraarticular dolorosa, artritis reumatoide, inflamación de tejidos blandos, acompañada o no
de dolor, y para el tratamiento de la psoriasis y catarata.
10
La única figura adjunta muestra - en un ensayo ex vivo usando un modelo que implica el uso de celdas
Franz- la concentración de ingrediente activo en el medio de recogida, al inicio del ensayo, tras 3 horas y
tras 6 horas, examinado calculando el porcentaje de nimesulida que pasa a través de la membrana que
separa el compartimiento donante del compartimiento receptor.
15
La fabricación de las preparaciones farmacéuticas según esta invención se llevó a cabo con técnicas,
aparatos y excipientes que se usan tradicionalmente de forma rutinaria en la industria farmacéutica tales
como, por ejemplo, aquéllas descritas en “Remington’s Pharmaceutical Science Handbook”, Mack Pub.
Co., N.Y., E.E.U.U.
20
25
Se han realizado ensayos in vitro y ex vivo usando el modelo que implica el uso de las celdas Franz
que consta de dos compartimientos, un donante y un receptor, separados por una membrana artificial o
natural en la cual se distribuye una capa fina del producto de ensayo. Se usó piel de rata como membrana
para los ensayos, mientras que se usó una disolución tampón de fosfato de pH 8 como medio en el compartimiento receptor. Se examinó la concentración de principio activo en el medio de recogida, usando
técnicas adecuadas (HPLC), al inicio del ensayo, tras 3 y tras 6 horas, determinando el porcentaje de
nimesulida que pasó a través de la membrana.
Se usaron las siguientes formulaciones para el ensayo:
Ingrediente
Nimesulida
Nimesulida
+ ácidos
orgánicos
Nimesulida
5,0 %
5,0 %
5,0 %
5,0 %
Fosfatidilcolina
-
-
3,0 %
3,0 %
Poliacrilamida-Isoparafina
Lauril-7
4,0 %
4,0 %
4,0 %
4,0 %
p-Hidroxibenzoato de metilo
0,15 %
0,15 %
0,15 %
0,15 %
p-Hidroxibenzoato de
propilo
0,05 %
0,05 %
0,05 %
0,05 %
Ácido láctico
-
3,0 %
-
3,0 %
Agua purificada
(c.s. hasta)
100 %
100 %
100 %
100 %
30
35
40
Nimesulida +
fosfolı́pidos
Nimesulida +
fosfolı́pidos +
ácidos orgánicos
45
50
Se presentan en la figura los resultados de un ensayo ex vivo.
55
60
En los ensayos in vitro e in vivo se observó que hay una correlación entre el porcentaje de fosfolı́pidos
presente y la cantidad de fármaco que penetra a través de las capas de piel. Tal cantidad de fármaco aumentó significativamente usando ácidos orgánicos (sobre todo ácido láctico y ácido glicólico) con actividad
queratolı́tica. La acción penetrante incrementada de la nimesulida, sin embargo, no puede atribuirse a la
sola presencia de ácidos orgánicos los cuales, en ausencia de fosfolı́pidos, no influyen en la absorción de
nimesulida. La posible actividad queratolı́tica de los ácidos orgánicos no es, por tanto, la causa primaria
de la absorción incrementada, pero, mediante una actividad sinérgica con los fosfolı́pidos, contribuye a
aumentar la disponibilidad de un fármaco, tal como la nimesulida, que tiene una solubilidad muy escasa.
3
ES 2 175 419 T3
Los siguientes ejemplos representan procedimientos para conseguir una preparación farmacéutica según esta invención:
Ejemplo 1
5
Nimesulida gel - concentración 5 %
10
15
Nimesulida
Fosfatidilcolina
Polı́mero carboxivinı́lico (Carbopol 940)
5,0 %
3,0 %
2,0 %
p-Hidroxibenzoato de metilo
p-Hidroxibenzoato de propilo
0,17 %
0,03 %
Ácido láctico
Agua purificada (c.s. hasta:)
5,0 %
100 %
Ejemplo 2
20
Nimesulida gel - concentración 5 %
Nimesulida
Fosfatidilcolina
25
30
5,0 %
3,0 %
Poliacrilamida Isoparafina Lauril-7
p-Hidroxibenzoato de metilo
p-Hidroxibenzoato de propilo
4,0 %
0,15 %
0,05 %
Ácido láctico
Agua purificada (c.s. hasta:)
3,0 %
100 %
Ejemplo 3
35
Nimesulida crema - concentración 3 %
Nimesulida
3,0 %
40
Fosfatidilcolina
Monoestearato de Glicerilo auto-emulsión (Arlacel 165)
p-Hidroxibenzoato de metilo
p-Hidroxibenzoato de propilo
1,0 %
7,0 %
0,15 %
0,05 %
45
Ácido cı́trico monohidrato
Agua purificada (c.s. hasta:)
3,0 %
100 %.
50
55
60
4
ES 2 175 419 T3
REIVINDICACIONES
5
1. Preparación farmacéutica que contiene nimesulida como ingrediente activo o uno de sus derivados
activos, caracterizada por el hecho de que la base de la preparación contiene un fosfolı́pido y al menos
una sustancia de reacción ácida, en particular un ácido.
2. Preparación farmacéutica según la reivindicación 1 anterior, en la que la nimesulida está presente
en concentraciones desde 0,1 hasta 15 %, el fosfolı́pido desde 0,1 hasta 10 % y el ácido desde 0,1 hasta
10 % del peso de la preparación.
10
3. Preparación farmacéutica según las reivindicaciones 1 y 2 anteriores, en la que la nimesulida está
presente en forma dispersa, el fosfolı́pido es un éster de ácido fosfatidı́lico, en particular fosfatidilcolina,
y el ácido es un ácido orgánico o inorgánico, elegido en particular del grupo que consta de ácido láctico,
ácido salicı́lico, ácido glicólico, ácido cı́trico, ácido clorhı́drico acuoso.
15
4. Preparación farmacéutica según las reivindicaciones 2 y 3 anteriores, la cual tiene un pH entre 1 y
7.
20
5. Preparación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 anteriores, que contiene
otras sustancias aceptables para vehı́culos farmacéuticos.
6. Preparación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 anteriores, en forma de gel,
lipogel, crema, pomada, loción, espuma, con o sin propelentes o gas presurizado.
25
7. Uso de las preparaciones farmacéuticas según las reivindicaciones 1 a 6 anteriores, para formular
fármacos para uso tópico en el tratamiento de inflamación articular y extraarticular dolorosa, artritis
reumatoide, inflamación de tejidos blandos, con o sin dolor, psoriasis y catarata.
30
35
40
45
50
55
60
NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como
tales.
Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada
reserva.
5
ES 2 175 419 T3
6