Apertura reductora de heterociclos oxigenados y azufrados

Apertura reductora de heterociclos oxigenados y azufrados benzo- y naftocondensados. Benjamín Francisco Moreno Martínez
Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 2005
Apertura reductora de heterociclos oxigenados y azufrados benzo- y naftocondensados. Benjamín Francisco Moreno Martínez
Apertura reductora de heterociclos oxigenados y
azufrados benzo- y naftocondensados
Memoria que, para optar al grado de Doctor en
Ciencias Químicas, presenta el licenciado:
Benjamín Feo. Moreno Martínez
Alicante, junio de 2005
Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 2005
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CARMEN NAJERA DOMINGO, Catedrática de Química Orgánica
y Directora del Departamento de Química Orgánica de la Facultad de
Ciencias de la Universidad de Alicante,
CERTIFICA:
Que la memoria adjunta titulada "Apertura reductora de heterociclos
oxigenados y azufrados benzo- y naftocondensados", presentada por D.
Benjamín Feo. Moreno Martínez para aspirar al grado de Doctor en Ciencias
Químicas, ha sido realizada en este Departamento bajo la dirección de los
doctores D. Miguel Yus Astiz y D. Francisco Foubelo García.
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Carmen Nájera Domingo
Universidad de Alicante
Campus de Sant Vicent del Raspeig
Facultad de Ciencias, Fase I
Departamento de Química Orgánica
Ap. 99. E-03080 Alicante
Tel. + 34-6-5903549 / + 34-6-5903986
Fax + 34-6-5903549
e-mail: [email protected]
www.ua.es/dept.quimorg
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A los que me han dado la inmensa oportunidad
de completar este paso.
A mi familia, a los que están
y a los que no (en especial a mi madre).
Ningún vencedor cree en el azar.
El talento es una parte del éxito,
el resto sólo se consigue a base de trabajo y esfuerzo.
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PRÓLOGO
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Prólogo
III
Parte de los resultados descritos en la presente memoria han sido objeto
de las siguientes publicaciones:
"Reductive ring opening of oxygen-containing benzo-fused
heterocycles by an arene-catalysed lithiation "
Yus, M ; Moreno, B.; Foubelo, F. Synthesis 2004, 1115-1118.
"Reductive opening oflH,3H-benzo[de]isochromene: synthesis ofl,8difunctionalised naphthalenes "
Foubelo, F.; Moreno, B.; Yus, M. Tetrahedron 2004, 60, 4655-4662.
"Reductive opening of2,7-dihydrodinaphthoxepine and thiepine: Easy
regioselective preparation of2,2 '-difunctionalised binaphthyls "
Foubelo, F.; Moreno, B.; Yus, M. Tetrahedron Letters 2004, 45, 89838986.
"Reductive ring opening of dihydrodibenzothiepine and
dihydrodinaphtho-oxepine and -thiepine "
Foubelo, F.; Moreno, B.; Soler, T.; Yus, M. Tetrahedron, enviado para
su publicación.
Estos estudios han sido financiados por el Ministerio de Ciencia y
Tecnología como cargo al proyecto de investigación "Reacciones de litiación
catalizadas por un areno: aplicaciones en síntesis orgánicd\ mediante una
beca predoctoral (beca MCyT 60932000 034000, BQU2001-0538).
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RESUMEN / SUMMARY
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Resumen
VII
La presente memoria trata sobre la preparación de compuestos
organolíticos fimcionalizados y su reactividad frente a electrófílos. Estos
intermedios se prepararon por apertura reductora de una serie de éteres y
tioéteres cíclicos bencílicos, empleando como agentes de litiación bien litio
en exceso y una cantidad catalítica de areno como agente transportador de
electrones, o bien una cantidad estequiométrica de arenuro de litio. Se puede
estructurar la presente memoria en tres bloques:
- Heterociclos benzocondensados. Se han estudiado los siguientes
aspectos: (a) nuevas condiciones de reacción que permiten disminuir la
cantidad de litio en exceso cuando se aumenta la escala de reacción; (b) la
reactividad de compuestos organolíticos fimcionalizados frente electrófílos
proestereogénicos; y (c) la regioquímica en la apertura reductora de
heterociclos no simétricamente sustituidos.
La reacción de los compuestos organolíticos [generados a partir de la
apertura reductora de ftalano (1) e isocromano (19)] con electrófílos, como
compuestos carbonílicos e iminas, conduce a dioles o aminoalcoholes,
respectivamente. La deshidratación de los dioles y aminoalcoholes obtenidos
conduce a la obtención de nuevos heterociclos oxigenados y nitrogenados,
respectivamente.
- Heterociclos naftalénicos. Se ha estudiado la apertura reductora del
benzoisocromeno 45 y de su análogo azufrado, el benzoisotiocromeno 59,
siendo particularmente interesante la doble secuencia de litiación-reacción
con electrófilo en el caso del derivado oxigenado. Esta metodología permite
introducir dos electrófílos diferentes en ambas posiciones bencílicas,
actuando este heterociclo como un sintón 1,8-dianiónico del 1,8dimetilnaftaleno.
- Heterociclos binaftílicos. Se han estudiado las condiciones de
reacción en la apertura reductora de heterociclos oxigenados y azufrados para
la mono- y doble-funcionalización en posiciones bencílicas. Bajo condiciones
de reacción adecuadas es posible generar sintones 1,6-dianiónicos de 2,2'dimetil-l,r-binaftilo [partiendo de la dihidrodinaftoxepina 66 y de su
análogo azufrado 67], tanto en forma racémica como quiral.
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VIII
Summary
In this work the preparation of functionalised organolithium
compounds and their reactivity towards electrophiles are described. These
intermediates are prepared from a reductive cleavage of various cyclic
benzylic ethers and thioethers, using as lithiating agents either lithium metal
and a catalytic amount of an arene as electrón carrier, or a stoichometric
amount of lithium arenide. This work can be divided in three main blocks:
- Benzenic heterocycles. The following aspects have been studied: (a)
new reaction conditions that allows to reduce the amount of the excess of
lithium when the reaction scale is increased; (b) the reactivity of
funcionalised organolithium compounds with prostereogenic electrophiles;
and (c) the regiochemistry on the reductive ring-opening of nonsimmetrically substituted heterocycles.
The reaction between organolithium compounds [generated by
reductive ring-opening of phthalan (1) and isochroman (19)] and
electrophiles, such as carbonyl compounds or imines, leads to diols or
aminoalcohols, respectively. Dehydratation of the obtained diols and
aminoalcohols gives new oxygenated and nitrogenated heterocycles.
- Naphthalenic heterocycles. Reaction conditions for the reductive
ring-opening of benzoisochromene (45), and its sulfurated analogue,
benzoisothiochromene (54), have been studied, double sequence of lithiationreaction with electrophile in the case of the oxygenated derivative being
particularly interesting. This metodologie allows to introduce two different
electrophiles in both benzylic positions, the heterocycle acting as the
1,8-dianionic synthon of 1,8-dimethylnaphthalene.
- Binaphthylic heterocycles. Reaction conditions in reductive ringopening of oxygenated and sulfurated heterocycles, for mono- and doublefunctionalisation, have been studied. Under adequate reaction conditions, it is
possible to genérate 2,2'-dimethyl-l,r-binaphthyl 1,6-dianionic synthons
(starting from dihydrodinaphthooxepine 66 and its analogue derivative 67),
both in racemic and in chiral forms.
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INTRODUCCIÓN
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Introducción
3
Los compuestos organometálicos presentan un gran interés en síntesis
orgánica porque, cuando reaccionan con reactivos electrófílos bajo adecuadas
condiciones de reacción, generan enlaces carbono-carbono.
En el Departamento de Química Orgánica de la Facultad de Ciencias
de la Universidad de Alicante se viene desarrollando, desde 1988, una labor
investigadora en la preparación de compuestos organolíticos funcionalizados
y su aplicación en síntesis orgánica." Estos compuestos organolíticos se
pueden preparar a partir de una gran variedad de sustratos, utilizando como
agente de litiación litio metal en presencia de un areno (que actúa como
transportador de electrones), bien en cantidad catalítica o estequiométrica.
En el presente trabajo se estudia la apertura reductora de heterociclos
oxigenados y azufrados benzo- y naftocondensados, bajo diferentes
condiciones de reacción. También se estudia la reactividad de los intermedios
organolíticos generados en estos procesos frente a reactivos electrófílos y su
aplicación en síntesis.
Todo lo que antecede justifica el orden expositivo que se sigue en esta
memoria:
I. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS
II. DISCUSIÓN DE RESULTADOS
III. PARTE EXPERIMENTAL
IV. CONCLUSIONES
' Tesis doctorales de: D. J. Ramón (1993); J. F. Gil (1994); D. Guijarro (1994); A. Guijarro
(1995); J. Almena (1996); A. Bachki (1997); F. F. Huerta (1998); E. Alonso (1998); A.
Gutiérrez (1999); E. Lorenzo (2000); J. J. Ortiz (2000); I. M. Pastor (2000); T. Soler (2001);
P. Martínez (2002); I. Gómez (2002); J. V. Ferrández (2003); J. Gomis (2003); P. Candela
(2003); R. P. Herrera (2003) y R. Ortiz (2004).
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ANTECEDENTES
BIBLIOGRÁFICOS
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Antecedentes Bibliográficos
7
1.1. INTRODUCCIÓN
Un compuesto organometálico es aquél que presenta al menos un
enlace carbono-metal.1 Se consideran metales a todos los elementos de la
Tabla Periódica cuya electronegatividad es inferior a la del carbono. De esta
definición se debería excluir aquellos compuestos que, aunque presentan un
enlace carbono-metal, muestran propiedades similares a compuestos
inorgánicos, como ocurre con los carburos metálicos (TiC, ZrC, SiC, etc.) o
los cianuros metálicos (NaCN, KCN, etc.).2
Los compuestos organometálicos se pueden clasificar, atendiendo al
tipo de enlace, en dos grupos:
(a) Los organometálicos de los metales de los grupos principales,
donde el enlace es preferentemente a (con un mayor o menor carácter iónicocovalente) y donde las propiedades del metal son las que rigen la química de
estos compuestos.
(b) Los organometálicos de los metales de transición, donde el enlace
entre el carbono y el metal puede ser de tipo a ó n. La formación del enlace
del tipo TÍ implica la existencia de orbitales d incompletos. La existencia de
ligandos en estos compuestos puede afectar la naturaleza del enlace carbonometal.
El inicio de la Química Organometálica se sitúa en el siglo XVIII,
cuando se sintetizó de manera accidental la tetrametildiarsina,3 el primer
compuesto organometálico, no siendo elucidada su estructura hasta casi 100
años más tarde. A lo largo del siglo XIX se sintetizaron compuestos
organometálicos de platino,4 zinc,5 mercurio6 y plomo.7
Elschenbroich, C ; Salzer, A. Organometallics: A Concise Introduction; VCH: New York,
1989, p. 7.
" (a) Omae, I. Applications of Organometallic Compounds; John Wiley & Sons: Chichester,
1998, p. 9.
(b) Méhrotra, R. C ; Singh, A. Organometallic Chemistry; John Wiley & Sons: New Delhi,
1991, p. 2
(c) Schlenck, W.; Holtz, J. Ber. Dtsch. Chem. Ger. 1917, 50, 262.
3
Cadet de Gassicourt, L. C. Mem. Mat. Phys. 1760, 3, 623.
4
(a) Zeise, W. C. Pogg. Ann. 1827, 9, 632.
(b) Zeise, W. C. Pogg. Ann. 1831, 21,497.
5
Frank]md,E. Liebigs Ann. Chem. 1849, 71, 171.
6
Frankland, E. Phil. Trans. 1852,142, 417.
7
Lowig, C. Ann. Chem. 1853, 88, 318.
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8
Antecedentes Bibliográficos
En el siglo XX, concretamente en el año 1900, Grignard publicó la
primera síntesis de un compuesto organomagnesiano.8 Después, en 1917,
Schlenck y Holtz sintetizaron el primer compuesto organolítico.20 Pero fue a
partir de la década de los años 30 del siglo XX cuando los compuestos
organolíticos empezaron a tomar importancia, debido a que Ziegler desarrolló
un método para la preparación de compuestos de tipo alquil-litio.9 A partir de
ese momento, y dada su mayor reactividad, los reactivos organolíticos fueron
desplazando a los reactivos organomagnesianos (o reactivos de Grignard) en
la síntesis orgánica, tanto a nivel del laboratorio como a nivel industrial.
La elevada reactividad de los compuestos organolíticos10 es debida
fundamentalmente a la polarización del enlace carbono-litio (del orden del
60%), lo que los hace nucleófílos especialmente útiles en síntesis orgánica.
Tras la breve revisión de la evolución histórica de los compuestos
organometálicos, se describen los métodos más importantes para la
preparación de compuestos organolíticos.
1.2. MÉTODOS DE PREPARACIÓN
ORGANOLÍTICOS
DE
COMPUESTOS
Existen diversos métodos de preparación de compuestos organolíticos
y varias clasificaciones de los mismos, atendiendo al sustrato empleado o al
tipo de reacción llevada a cabo para su generación. Si se considera la
clasificación que tiene en cuenta la naturaleza del sustrato de partida,100'11 las
principales metodologías de litiación son las que se detallan a continuación.
1.2.1. Preparación a partir de halogenuros orgánicos
Se pueden generar compuestos organolíticos a partir de halogenuros de
alquilo o afilo usando litio metálico u otro compuesto organolítico
20
Schlenck, W.; Holtz, J. Ber. Dtsch. Chem. Ger. 1917, 50,262.
;
Grignard, V. C. R. Acad. Sel 1900,130, 1322.
9
Ziegler, K.; Colonius, H. Ann. 1930, 479, 1048.
10
(a) Wakefíeld, B. J. The Chemistry of Organolithium Compounds; Pergamon Press:
Oxford, 1974.
(b) Bates, R. B.; Ogle, C. A. Carbanion Chemistry; Springer: Berlín, 1983.
(c) Wakefíeld, B. J. Organolithium Methods; Academic Press: London, 1988.
(d) Wakefíeld, B. J. en Comprehensive Organometallic Chemistry; Barton, D.; Ollie, W.
D. (editores); Pergamon Press: Oxford, 1979, vol. 3, cap. 15.1.
(e) Clayden, J. Organolithiums: Selectivity for Synthesis; Pergamon: Amsterdam, 2002.
11
Revisión: Jones, R. G.; Gilman, H. Chem. Rev. 1954, 54, 835.
8
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Antecedentes Bibliográficos
9
previamente generado como agentes de litiación. Ziegler9 utilizó el primer
método de los anteriormente citados para la preparación de compuestos de
alquil-litio (esquema I):
RX + 2L¡
*•
RLi + LiX
X = Cl, Br, I
R = alquilo, arilo, vinilo
Esquema I
La reactividad de los halogenuros decrece según el orden RI > RBr >
RC1, siendo la misma tendencia la que siguen para dar acoplamientos tipo
Wurtz (reacción de acoplamiento entre el organolítico generado y el sustrato
halogenado de partida).100'12 Por esta razón, aunque los cloruros de alquilo,
arilo o vinilo son los sustratos de partida menos reactivos, son los más
utilizados, ya que presentan menores acoplamientos tipo Wurtz.
En el caso de utilizar como método de preparación de compuestos
organolíticos otro compuesto organolítico previamente preparado se debe
tener en cuenta que el equilibrio (esquema II) se encuentra desplazado hacia
el compuesto organolítico con mayor capacidad para estabilizar la carga
negativa sobre el carbono. En este método se obtienen mejores resultados
con los yoduros, siendo este tipo de reacción especialmente útil para la
generación de compuestos de aril-litio.
R'L¡ + RX
«
RLi + R'X
X = Br, I
R = alquilo, arilo
Esquema II
1.2.2. Metalación directa
La reacción de metalación directa hace referencia al intercambio
hidrógeno-litio (esquema III). Para que se produzca este intercambio es
9
Ziegler, K.; Colonius, H. Ann. 1930, 479, 1048.
Wakefíeld, B. J. Organolithium Methods; Academic Press: London, 1988.
2
Smith, M. B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry, 5* Ed.; John Wiley &
Sons: New York, 2001, p. 535.
13
Jones, R. G.; Gilman, H. Org. React. 1951, 6, 339.
IOc
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10
Antecedentes Bibliográficos
necesario que el hidrógeno que se va a intercambiar sea más ácido que el del
alcano que se genera en la reacción. Este método es útil para la síntesis de
compuestos organolíticos donde el litio esté unido a un carbono con
hibridación sp, a carbono con hibridación sp2, o a un carbono con hibridación
sp3 en el que exista algún grupo adyacente capaz de estabilizar la carga
negativa que se genera sobre el carbono.
RLi + R'H
RH + R'L¡
Esquema III
1.2.3. Transmetalación
La reacción de transmetalación consiste en el intercambio del metal de
un compuesto organometálico por litio (esquema IV), siendo los reactivos
organometálicos más utilizados los organoestannanos14 y los organomercúricos.15 Esta reacción es un equilibrio que se desplaza hacia la formación del
compuesto organolítico más estable si se parte de compuestos organoestánnicos; en cambio, en el caso de trabajar con compuestos organomercúricos, la precipitación de mercurio elemental permite desplazar el equilibrio
hacia la generación del correspondiente compuesto organolítico.
Bun3SnR + BunL¡
«
RLi + Bun4Sn
R2Hg + 2 Li
«
2 RLi + Hg
Esquema IV
1.2.4. Preparación a partir de éteres y tioéteres
Los compuestos organolíticos también se pueden preparar por ruptura
reductora de éteres y tioéteres empleando litio metálico como agente de
litiación (esquema V).16 La ruptura reductora de tioéteres es mucho más
14
(a) Corey, E. J.; Wollenberg, R. H. J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 5881.
(b) Seyferth, D.; Lambert, R. L. J. Organomet. Chem. 1975, 88, 287.
(c) Seebach, D.; Bürstinghaus, R. Angew. Chem. 1975, 87, 37.
(d) Quintará, J.-P.; Elissondo, B.; Jousseaume, B. Synthesis 1984,495.
15
(a) Thoennes, D.; Weiss, E. Chem. Ber. 1978,111, 3157.
(b) Barluenga, J.; Fañanás, F. J.; Yus, M.; Asensio, G. Tetrahedron Lett. 1978, 2015.
(c) Barluenga, J.; Fañanás, F. J.; Yus, M. J. Org. Chem. 1979, 44,4798.
16
(a) Yus, M.; Foubelo, F. Rev. Heteroatom. Chem. 1997,17, 73.
(b) Yus, M.; Foubelo, F. Targets in Heterocyclic Systems 2002, 6, 136.
(c) Yus, M. PureAppl. Chem. 2003, 75, 1453.
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Antecedentes Bibliográficos
11
general que la de éteres, pudiéndose preparar reactivos organolíticos de
alquilo a partir de fenil tioéteres,17 mientras que en el caso de los éteres y el
resto de los tioéteres, ésta sólo tiene lugar en el caso de derivados alílicos y
bencílicos.
R2Y
+ 2L¡
*-
RL¡ + RYLi
[Y = O,S]
Esquema V
El trabajo recogido en la presente memoria trata sobre la preparación
de compuestos organolíticos haciendo uso de esta metodología, por lo que se
analiza con más detenimiento en el apartado 1.4.
1.2.5. Otros métodos
Existen otros métodos para la preparación de compuestos
organolíticos, entre los que se encuentra la reacción de Shapiro,18 en la que se
generan
compuestos
organolíticos
vinílicos
por
reacción
de
arenosulfonilhidrazonas con un exceso de otro compuesto organolítico
[usualmente "BuLi o diisopropilamiduro de litio (LDA)], que actúa como
base (esquema VI).
NNHSOoAr
R
, ^
R
Li
_25y_
R
, ^
R
Esquema VI
También se han generado compuestos organolíticos a partir de distintos
precursores no halogenados19 (por ejemplo, sulfatos, sulfonatos, sulfonas,
sulfóxidos, nitratos, fosfatos o carbonatos), presentando especial relevancia la
adición de litio a dobles enlaces, donde la carga negativa generada queda
estabilizada, como ocurre en el caso de la adición de litio a estilbeno y a
estireno.21
17
(a) Screttas, C. G.; Micha-Screttas, M. J. Org. Chem. 1978, 43, 1064.
(b) Screttas, C. G.; Micha-Screttas, M. J. Org. Chem. 1979, 44, 713.
(c) Cohén, T.; Weisenfíeld, R. B. J. Org. Chem. 1979, 44, 3601.
18
Shapiro, R. H. Org. React. 1976, 23, 405.
19
Revisión: Guijarro, D.; Yus, M. Recent Res. Devel. Org. Chem. 1998, 2, 713.
20
Smith, J. G.; Oliver, E.; Boettger, T. J. Organometallics 1983, 2, 1577.
21
Yus, M.; Martínez, P.; Guijarro, D. Tetrahedron 2001, 57, 10119.
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12
Antecedentes Bibliográficos
1.3. ACTIVACIÓN DE LITIO METAL
Como se ha visto en el apartado anterior, el litio metal es el agente de
litiación más importante, pues interviene de manera directa o indirecta en la
síntesis de compuestos organolíticos. Sin embargo, cuando la reacción se ha
de llevar a cabo a baja temperatura para evitar la descomposición del
intermedio organolítico generado (por ejemplo, si éste soporta algún grupo
funcional), puede que el litio metal no sea lo suficientemente reactivo como
para llevar a cabo el proceso de generación del compuesto organolítico,
siendo necesaria la activación del mismo. En la bibliografía2 existen
diversos métodos de activación de metales, entre los que se destacan los
siguientes.
1.3.1. Activación por otro metal
Una de las formas de activar el litio metálico es adicionar pequeñas
cantidades de otro metal. En la mayoría de los casos una pequeña cantidad de
sodio metal (1-2%) aumenta la reactividad del litio metálico frente a los
halogenuros de alquilo.23 El efecto del sodio se debe a la distorsión que crea
en la red cristalina del litio, aumentando de esta manera la densidad de
dislocaciones reactivas en la superficie, lo que facilita el proceso de
iniciación de la reacción de transferencia electrónica desde la superficie del
litio metálico al sustrato halogenado. Sin embargo, una mayor cantidad de
sodio puede disminuir los rendimientos debido a la presencia de reacciones
secundarias como son, por ejemplo, las de acoplamiento tipo Wurtz,
1.3.2. Activación por medio de ultrasonidos
La sonicación2 ' crea y expone nuevas superficies limpias de metal a
los reactivos. De esta forma se pueden generar metales finamente divididos
que presentan una mayor área superficial efectiva, aumentando además la
dispersión del metal en el medio de reacción. Se ha comprobado que los
ultrasonidos aceleran los procesos de transferencia monoelectrónica
(mecanismo SET; Single Electron Transfer) desde el metal al sustrato
u
Smith, J. G.; Oliver, E.; Boettger, T. J. Organometallics 1983,2, 1577.
(a) Cintas, P. Activated Metals in Organic Synthesis; CRC Press: Boca Ratón, 1993.
(b) Fürstner, A. (editor) Active Metals; VCH: Weinheim, 1996.
(c) Guijarro, A.; Gómez, C ; Yus, M. Trenas Org. Chem. 2000, 8, 65.
23
Kamienski, C. W.; Esmay, D. L. J. Org. Chem. 1960,25, 1807.
20
Smith, J. G.; Oliver, E.; Boettger, T. J. Organometallics 1983,2, 1577.
24
(a) Abdulla, R. F. Aldrichimia Acta 1988,21, 31.
(b) Luche, J. L.; Einhorn, C ; Einhorn, J.; Sinisterra-Gago, J. V. Tetrahedron Lett. 1990,
31, 4125.
22
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13
reactivo. Con esta metodología se han llevado a cabo reacciones en
condiciones más suaves y en tiempos de reacción más cortos.25
1.3.3. Activación por medio de disolventes
Es conocida la acción de determinados disolventes como activadores
de metales en algunas reacciones. El litio, por ejemplo, se puede disolver en
hexametilfosforamida (HMPA, disolvente polar aprótico), dando una
disolución de color azul de concentración en torno a 1 M, que es estable
durante algunas horas. De esta manera se pueden generar compuestos
organolíticos con buenos rendimientos.26
También se utilizan disoluciones de litio metal en amoniaco o en
aminas primarias26 (disoluciones de color azul oscuro), en las que el litio se
disocia más o menos para generar Li+ y electrones solvatados.
1.3.4. Uso de transportadores de electrones
El uso de un hidrocarburo aromático (areno) o de un dieno como
transportador de electrones es un modo eficaz de activación del litio metal en
las reacciones de transferencia electrónica para la generación de compuestos
organolíticos.27 Este método ha sido ampliamente usado ya que permite
llevar a cabo reacciones a baja temperatura (sin la presencia de los
transportadores de electrones éstas pueden ser lentas, ya que el litio metálico
a bajas temperaturas no es lo suficientemente reactivo), posibilitando la
presencia de distintos grupos funcionales en los compuestos organolíticos
generados.
La función de los árenos es transportar electrones desde la superficie
del metal hasta el sustrato, lo que implica la generación de una forma
reducida de los árenos. Estas formas reducidas pueden ser:
a) Un anión radical, obtenido a través de la captación de un electrón
(que proviene del metal) por parte del areno (esquema VII).
(a) Luche, J. L.; Damiano, J. C. J. Am. Chem. Soc. 1980,102, 7926.
(b) De Souza-Barboza, J. C ; Petrier, J. ; Luche, J. L. J. Org. Chem. 1988, 53, 1212.
(a) Fraenkel, G.; Ellis, S. H.; Dix, D. T. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 1406.
(b) Dye, J. L. Prog. Inorg. Chem. 1984, 32, 327.
Revisiones:
(a) Holy, N. L. Chem. Rev. 1974, 74, 243.
(b) Yus, M. Chem. Soc. Rev. 1996, 155.
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14
b) Un dianión, obtenido a través de la captación de un segundo electrón
por parte del anión radical o por desproporción del mismo, que regenera el
areno y genera el citado dianión (esquema VII).
ArH
*-
ArH~
ArH2-
ArH
ArH
Esquema VII
Se han llevado a cabo estudios relacionados con estas dos especies,
anión radical y dianión, concluyéndose que la obtención de éstas depende,
entre otros factores, de las cantidades relativas de areno y litio metal.2
Tanto el anión radical como el dianión pueden dar lugar o dos tipos de
procesos:
(a) Pueden actuar como transportadores de electrones, transfiriendo un
electrón del litio metal a una especie receptora, que por posteriores
transformaciones evoluciona hacia el producto.
(b) Pueden actuar como bases fuertes, abstrayendo protones de
compuestos con pKa < 33. Si esto sucede el areno se convierte en radicales o
aniones parcialmente protonados, según se protone el anión radical o el
dianión, con lo cual se pierde toda o parte de la aromaticidad del areno, que
permite la deslocalización de carga, impidiendo que el proceso de
transferencia electrónica en la litiación progrese. Afortunadamente el proceso
de transferencia electrónica es varios órdenes de magnitud más rápido que el
proceso de captura de protones por parte del areno; por tanto, la transferencia
electrónica es el proceso que se da habitualmente.28a
Una medida característica de la reactividad de un anión radical viene
dada por su potencial de reducción. En la tabla I se muestran los potenciales
de reducción de los árenos más utilizados como transportadores de
(a) Smith, J. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 656.
(b) Yus, M.; Herrera, R. P.; Guijarro, A. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3455.
(c) Yus, M.; Herrera, R. P.; Guijarro, A. Chem. Eur. J. 2002, 8, 2574.
(d) Herrera, R. P.; Guijarro, A.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1309.
(e) Herrera, R. P.; Guijarro, A.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1313.
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15
electrones, además del potencial de reducción del litio metal. Como se
observa, el litio presenta un valor de potencial más negativo que el que
presentan los árenos de la tabla I, por lo que el litio es capaz de reducirlos,
generando así potentes agentes reductores en disolución, que pueden dar
lugar a reducciones de sustratos orgánicos de forma más efectiva.
Tabla I. Potenciales de reducción del litio metálico y de algunos
hidrocarburos aromáticos (árenos) en yV,/V-dimetilformamida (DMF)
Compuesto
Ei/2 (V)a
Litio
-3.04
Trifenilo
-2.87
-2.14
4,4'-di-/-Butilbifenilo (DTBB)
2,7-di-/-Butilnaftaleno
-2.09
2,6-di-^-Butilnañaleno
-2.07
Bifenilo
-2.05
Naftaleno
-1.98
Antraceno
-1.46"
Azuleno
-1.10
a
Potencial de semionda, frente a un electrodo de gotas de mercurio
(DME, Dropping Mercury Electrode). b Calculado a partir de datos de
valoración de bifeniluro frente a antraceno en HMPA.
Aún más reactiva es la especie dianiónica, la cual presenta un potencial
más negativo, lo que se traduce en un mayor poder de reducción.28 La
generación del dianión es posible cuando se emplea una cantidad
subestequiométrica de areno y un exceso de litio metal. Además, el uso de
una pequeña cantidad de areno presenta las siguientes ventajas: (a) Evita
reacciones laterales del areno con el sustrato, (b) Facilita la purificación del
producto de reacción.
También se puede llevar a cabo la reacción de litiación en presencia de
un areno soportado sobre polímero que actúe como transportador de
electrones, siendo en este caso la etapa de purificación más fácil, ya que este
polímero es insoluble en el disolvente utilizado y es eliminado del medio de
reacción por filtración.
(a) Smith, J. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 656.
(b) Yus, M.; Herrera, R. P.; Guijarro, A. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3455.
(c) Yus, M.; Herrera, R. P.; Guijarro, A. Chem. Eur. J. 2002, 8, 2574.
(d) Herrera, R. P.; Guijarro, A.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1309.
(e) Herrera, R. P.; Guijarro, A.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1313.
(a) Gómez, C ; Ruiz, S.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1397.
(b) Gómez, C ; Ruiz, S.; Yus, M. Tetrahedron 1999, 55, 7017.
(c) Candela, P.; Gómez, C ; Yus, M. Tetrahedron 2002, 58, 6207.
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16
Antecedentes Bibliográficos
En el esquema VIII se puede observar el ciclo catalítico de este tipo de
procesos:
Esquema VIII
Una vez vistos, de forma general, los principales métodos de
formación de compuestos organolíticos y de activación de litio metálico, se
pasará a desarrollar de una forma más detallada la obtención de compuestos
organolíticos funcionalizados.
1.4. COMPUESTOS ORGANOLÍTICOS FUNCIONALIZADOS
Los compuestos organolíticos funcionalizados30 son intermedios útiles
en química orgánica sintética porque su reactividad frente a diversos
electrófilos permite la obtención de manera directa de moléculas
polifuncionalizadas.10 La estabilidad de estos compuestos organolíticos
depende de tres factores:
(a) Wakefíeld, B. J. The Chemistry of Organolithium Compounds; Pergamon Press:
Oxford, 1974.
(b) Bates, R. B.; Ogle, C. A. Carbanion Chemistry; Springer: Berlín, 1983.
(c) Wakefíeld, B. J. Organolithium Methods; Academic Press: London, 1988.
(d) Wakefíeld, B. J. en Comprehensive Organometallic Chemistry; Barton, D.; Ollie, W.
D. (editores); Pergamon Press: Oxford, 1979, vol. 3, cap. 15.1.
(e) Clayden, J. Organolithiums: Selectivityfor Synthesis; Pergamon: Amsterdam, 2002.
30
(a) Nájera, C ; Yus, M. Trends Org. Chem. 1991,2, 155.
(b) Nájera, C ; Yus, M. Recent Res. Dev. Org. Chem. 1997, /, 67.
(c) Nájera, C ; Yus, M. Curr. Org. Chem. 2003, 7, 867.
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17
a) La compatibilidad de la función con el enlace carbono-litio. Éste es
el factor más restrictivo, puesto que grupos electrofílicos (como grupos
carbonilo) o la presencia de hidrógenos ácidos (como grupos hidroxilo o
amina) son incompatibles con un compuesto organolítico carbaniónico.
b) La hibridación del átomo de carbono que soporta el enlace
carbono-litio. Cuanto mayor carácter s presente el orbital con que el carbono
se une al litio, más estable es el compuesto organolítico. Por tanto, la
secuencia de estabilidad es sp > sp > sp , que es la prevista para los
carbaniones.
c) Las posiciones relativas de la función y del centro carbaniónico.
Los intermedios de tipo I, con n = 0 (figura I), son especies inestables que
descomponen por un proceso de a-eliminación para generar carbenos.
Todavía son más inestables los intermedios de tipo I con n = 1 (figura I), los
cuales, incluso a temperaturas muy bajas, sufren proceso de (3-eliminación
para generar olefinas.32 En el caso de los intermedios de tipo II, con n = 1 y
Y = O, NR (figura I), esta reacción lateral puede ser evitada a temperaturas
muy bajas debido a la existencia de una carga negativa sobre el
heteroátomo.31
X
Y~~
I
II
Figura I
Para n > 2 la estabilidad de los intermedios de tipo I y II se incrementa
considerablemente, ya que los procesos de y-eliminación se dan menos
fácilmente.
Los métodos mayoritariamente empleados para la preparación de
compuestos organolíticos funcionalizados son (esquema IX):
a) Transmetalación mercurio-litio.33
31
(a) Schóllkopf, U.; Küppers, H. TetrahedronLett. 1964, 1503.
(b) Schóllkopf, U.Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1970, 9, 763.
32
Barluenga, J.; Yus, M.; Concellón, J. M.; Bernad, P. J. Org. Chem. 1981, 46, 2721.
(a) Barluenga, J.; Villamaña, J.; Fañanás, F. J.; Yus, M. J. Chem. Soc, Chem. Commun.
1982, 355.
(b) Barluenga, J.; Fañanás, F. J.; Villamaña, J.; Yus, M. J. Org. Chem. 1982, 47, 1560.
(c) Barluenga, J.; Fañanás, F. J.; Villamaña, J.; Yus, M. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1
1984, 2685.
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18
b) Intercambio halógeno-litio 34
c) Litiación directa de moléculas firncionalizadas por medio de una
base fuerte 35
•=>
<:
Esquema IX
Por otra parte, cabe destacar la metodología basada en el empleo de
litio y una cantidad catalítica de un areno, puesto que permite la preparación
de compuestos organolíticos funcionalizados inestables bajo condiciones de
reacción muy suaves.
Esta metodología ha sido utilizada para la
preparación de compuestos organolíticos a partir de compuestos no
28b
Yus, M.; Herrera, R. P.; Guijarro, A. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 3455.
(a) Barluenga, J.; Flórez, J.; Yus, M. J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1982, 1153.
(b) Barluenga, J.; Fernández, J. R.; Yus, M. J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1985, 203.
(c) Barluenga, J.; Rubiera, C ; Fernández, J. R.; Yus, M. J. Chem. Soc, Chem. Commun.
1987,425.
(d) Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 3767.
(e) Bachki, A.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7643.
35
(a) Barluenga, J.; Fañanás, F. J.; Foubelo, F.; Yus, M. J. Chem. Soc, Chem. Commun.
1988,1135.
(b) Barluega, J.; Fañanás, F. J.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1988,29,4859.
(c) Beak, P.; Basu, A.; Gallagher, D. J.; Park, Y. S.; Thayurnanovan, S. Acc. Chem. Res.
1996,29, 552 y referencias citadas en este trabajo.
34
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19
halogenados,36 de intermedios organolíticos funcionalizados inestables37 y
también de sintones polilitiados.
Entre los precursores no halogenados de compuestos organolíticos son
especialmente interesantes los heterociclos debido a su accesibilidad,39 si
bien son necesarias unas condiciones para que se produzca la apertura
reductora de éstos: (a) pequeños heterociclos (3 y 4 eslabones), debido a la
liberación de la tensión del anillo al producirse la apertura y (b) heterociclos
con enlaces activados que pueden ser abiertos reductivamente por un reactivo
de litiación, como en el caso de compuestos con enlaces carbonoheteroátomo alílicos40 y bencílicos,41 así como en éteres42 y tioéteres43
cíclicos arílieos.
Por ello, a continuación se hará un estudio de la apertura reductora de
este tipo de compuestos, prestando especial interés a los éteres y tioéteres
cíclicos bencílicos.
36
Alonso, E.; Guijarro, D.; Yus, M. Tetrahedron 1995, 57, 11457 y referencias citadas en
este trabajo.
37
Bachki, A.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 2997 y referencias
citadas en este trabajo.
38
Guijarro, A.; Yus, M. Tetrahedron 1996, 52, 1747 y referencias citadas en este trabajo.
39
Gray, M.; Tinkl, M.; Snieckus, V. en Comprehensive Organometallic Chemistry II; Abel,
E. W.; Stone, F. G. A.; Wilkinson, G.; McKillop, A. (editores); Pergamon Press: Oxford,
1995; vol. II, p. 12.
40
(a) Sabes, S. F.; Urbanek, R. A.; Forsyth, C. J. J. Am. Chem. Soc. 1998,120, 2534.
(b) Alonso, F.; Lorenzo, E.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3303.
(c) Lorenzo, E.; Alonso, F.; Yus, M. Tetrahedron 2000, 56, 1745.
(d) Lorenzo, E.; Alonso, F.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1661.
41
(a) Azzena, U.; Demartis, S.; Fiori, M. G.; Melloni, G.; Pisano, L. Tetrahedron Lett. 1995,
36, 5641.
(b) Revisión: Azzena, U. Trenas Org. Chem. 1997, 6, 55.
(c) Azzena, U.; Carta, S.; Melloni, G.; Sechi, A. Tetrahedron 1997, 53, 16205.
42
(a) Maercker, A. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1987,26, 972.
(b) Lazana, M. C. R. L. R.; Franco, M. L. T. M. B.; Herold, B. J. J. Am. Chem. Soc. 1989,
111, 8640.
(c) Casado, F.; Pisano, L.; Farriol, M.; Gallardo, I.; Marquet, J.; Melloni, G. J. Org. Chem.
2000, 65, 322.
(d) Azzena, U.; Denurra, T.; Melloni, G.; Piroddi, A. M. J. Org. Chem. 1990, 55, 5386.
(e) Azzena, U.; Denurra, T.; Melloni, G.; Fenude, E.; Rassu, G. J. Org. Chem. 1992, 57,
1444.
43
(a) Screttas, C. G.; Micha-Screttas, M. J. Org. Chem. 1978, 43, 1064.
(b) Screttas, C. G.; Micha-Screttas, M. J. Org. Chem. 1979, 44, 713.
(c) Cohén, T.; Bhupathy, M. Acc. Chem. Res. 1989,22, 152.
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20
1.4.1. Apertura reductora de éteres y tioéteres cíclicos bencílicos
Cuando se parte de sistemas bencílicos cíclicos tiene lugar la apertura
reductora del sistema, conduciendo a la generación de compuestos
dianiónicos funcionalizados. En el mecanismo propuesto, un anión radical IV
es inicialmente formado por transferencia electrónica desde el metal al
sustrato heterocíclico III. Este anión radical, altamente inestable, sufre
ruptura del enlace carbono-heteroátomo en posición bencílica para generar un
nuevo y más estable anión radical V, donde la carga negativa está situada
sobre el heteroátomo y el radical está situado en el carbono en posición
bencílica, siendo una segunda transferencia electrónica la que conduce a la
obtención de la especie de carácter dianiónico VI (esquema X).
Li.+
III
IV
Li
"n = 1,2,...
Y = 0 , NR, S
VI
Esquema X
1.4.1.1. Apertura reductora de éteres cíclicos bencílicos
El tratamiento de 2-fenil-l,3-dioxolanos VII con un exceso de litio y
una cantidad catalítica de nañaleno a -40°C conduce a la generación de los
dianiones VIII. La reacción de estos intermedios con diferentes electrófilos
conduce a los compuestos IX y, tras hidrólisis con agua, a los compuestos
polifuncionalizados X (esquema XI). Sin embargo, si tras la adición del
primer electrófilo se permite a la mezcla de reacción alcanzar temperatura
ambiente, una segunda ruptura reductora tiene lugar (en presencia de exceso
de litio presente en el medio de reacción) para generar el intermedio XI,
quien tras reacción con un segundo electrófilo e hidrólisis final conduce a los
compuestos XII (esquema XI).44
(a) Gil, J. F.; Ramón, D. J,; Yus, M. Tetrahedron 1993, 49, 9535.
(b) Gil, J. F.; Ramón, D. J.; Yus, M. Tetrahedron 1994, 50, 7307.
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21
OLÍ
n
°X°
Ph
L¡, C 10 H 8 (4%)
°X
Ph
R
L¡
J¿
OH
H,0
o
Ph
R
xE'
O.
t,
R
Ph
IX
VIII
Vil
X
(55-90%)
20 °C
1.E,
L¡
R = H, Me, Ph
E ^ = H 2 0, D 2 0, PHCHO, BU'CHO, Me2CO,
Et2CO, (CH2)4CO, (CH2)5CO, (CH2)7CO
E2+ = H 2 0, D 2 0
Ph
t2
2. H 2 0
R
R
X
Ph R
XII
XI
(35-88%)
Esquema XI
El mismo proceso descrito en el esquema anterior ha sido aplicado a 4fenil-l,3-dioxanos sustituidos XHIa-d. La apertura reductora de estos
sistemas genera los intermedios XIV, los cuales, tras reacción con
electrófilos y posterior hidrólisis, generó los 3-fenilpropan-l-oles 3sustituidos (XV) (esquema XII).45
R
Ph
XR1
Li
Li
C 10 H 8 (2.5%)
Ph -
R*
Xllla: R1 = H, R2 = H
Xlllb:R 1 = H, R2 = Me
Xlllc: R1 = H, R2 = Ph
Xllld: R1 = Me, R2 = Ph
>
R 1
1.E +
2. H 2 0
R¿
XIV
OH
Ph
R¿
XV
(46-95%)
[E + = H 2 0, MeOD, BunBr, PrBr, C6H13Br, Me3SiCI, Bu'CHO, Me2CO]
Esquema XII
En este mismo sentido, la litiación reductora de 4-aril-5-alquil-l,3dioxanos XlIIe-g con litio en presencia de una cantidad catalítica de
naftaleno a -78°C generó intermedios del tipo XVI, los cuales, tras reacción
con electrófilos y posterior hidrólisis, dieron lugar a los productos XVII
Azzena, U.; Pilo, L. Synthesis 1999, 664.
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22
(esquema XIII).46 La reacción con haluros de alquilo dio 2-alquil-3arilpropan-1-oles 3-sustituidos, mientras que la reacción con dióxido de
carbono dio las correspondientes lactonas, siendo en ambos casos las
diastereoselectividades de moderadas a altas.
L¡0
0
I
O
I
A r ^ ^
I
R
J
L¡
*
C 10 H 8 (10%)' A
r
0"
L¡
1
^ \ I
R
J
+
1. E
2. H 2 0
XVI
Xllle; Ar = Ph, R = M e
Xlilf; Ar = 4-(MeO)C6H4, R = Me
Xlllg; Ar = Ph, R = Bun
E
OH
Ar-V
1
E
R
+
OH
X J
Ar^Y
R
[E + = H 2 0, D 2 0, C0 2 , Pr'Br, C6H13Br, PhCH2CI]
XVII
(50-95%)
(51:49-93:7)
Esquema XIII
Otro tipo de sistema interesante es el que constituyen las 1,3oxazolidinas XVIII, las cuales también pueden sufrir apertura reductora con
litio metálico en presencia de una cantidad catalítica de naftaleno a -20°C
para generar derivados de bencil-litio a-A^V-dialquilaminosustituidos XIX,
que son de gran interés en síntesis orgánica ya que son intermedios útiles
para la obtención de aminoalcoholes funcionalizados XX tras reacción con un
electrófilo (esquema XIV).47
_/ 0 >
^ V
Me
Li
M
1 E+
C10H8 (2.5-5%)' A r A N ^ - ° U T^T
Me
XVIII
XIX
f
ArAN^°H
Me
XX
(38-95%)
+
n
[E = H 2 0, D 2 0, EtBr, Bu Br, C6H13Br, Mel, Bu'CHO, Me2CO, (CH2)5CO]
Esquema XIV
Un caso especial de éteres cíclicos bencílicos son el ftalano (XXI, n =
1) y el isocromano (XXI, n = 2) puesto que, en lugar de poseer un grupo
fenilo como sustituyente, son éteres cíclicos benzocondenzados. Estos
46
47
Arrica, M. A.; Azzena, U.; Pilo, L.; Piras, E. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 5137.
Azzena, U.; Pilo, L.; Piras, E. Tetrahedron 2000, 56, 3775.
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23
heterociclos sufren apertura reductora con litio y una cantidad catalítica de
DTBB a 0°C, obteniéndose los dianiones del tipo XXII, los cuales, tras
reacción con electrófilo a -78°C e hidrólisis con H2O, conducen a la
obtención de los productos XXIV (esquema XV).48 Además, la litiación de
XXIII permite la introducción de un segundo electrófilo en la posición
bencílica litiada de XXV, por lo que se puede funcionalizar en dos
posiciones, actuando en este caso como un sintón dianiónico. Para ello, tras
la adición del primer electrófilo, el alcohólate resultante XXIII, bajo las
condiciones de reacción (exceso de litio y cuatro horas a temperatura
ambiente), genera un nuevo compuesto organolítico XXV, el cual reacciona
con un segundo electrófilo y, tras hidrólisis, genera los productos
difuncionalizados XXVI (esquema XV).41a
1.E 9 +
2. H 2 0
XXI [n = 1,2]
L¡, DTBB (2.5%)
OLÍ
20 °C (para XVIII; n = 1)
XXVI
(34-80%)
OLÍ
H20
XXII
XXIII
XXIV
(44-89%)
E-,+ = H 2 0, D 2 0, C0 2 , EtCHO, Pr'CHO, Bu'CHO, Bu'CHO, PhCHO,
Me2CO, Et2CO, (CH2)4CO, (CH2)5CO, MeCOPh, Me3SiN=CHR
E 2 + = H 2 0, D 2 0, C0 2 , EtCHO, Bu'CHO, PhCHO, (CH2)5CO
Esquema XV
Utilizando JV-sililaldiminas (MesSiN^CHR) como electrófilos frente a
los intermedios tipo XXIII los productos de reacción obtenidos fueron los
aminoalcoholes XXIV, los cuales, tras cloración y posterior tratamiento en
medio básico, fueron transformados en tetrahidroisoquinolinas y
a
Azzena, U.; Demartis, S.; Fiori, M. G.; Melloni, G.; Pisano, L. Tetrahedron Lett. 1995,
id, 5641.
48
(a) Almena, J.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron 1995, 51,3351.
(b) Almena, J.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron 1995, 51, 3365.
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Apertura reductora de heterociclos oxigenados y azufrados benzo- y naftocondensados. Benjamín Francisco Moreno Martínez
24
Antecedentes Bibliográficos
benzazepinas XXV (figura II),49 que son unidades interesantes en compuestos
de origen natural. También se han utilizado como electrófilos cetonas
derivadas de azúcares (D-fructosa y D-glucosa), ° así como derivados de
esteroides (estrena y colestanona).51 El alcohólate XXIII es demasiado
reactivo para reacciones como acilación, dimerización o adición conjugada,
pero su reactividad ha sido modulada intercambiando litio por otro metal,
como cobre o zinc, para dar ese tipo de reacciones.
CCt^
R1
XXV: n = 1
XXV: n = 2
XXIV: n = 1
XXIV: n = 2
Figura II
Otros ejemplos de apertura reductora de éteres cíclicos
benzocondensados son el éter policíclico XXVI y el derivado naftalénico
XXVII, los cuales generan los compuestos organolíticos XXVIII y XXIX
bajo las condiciones de reacción anteriormente descritas (esquema XVI).5
49
Fobelo, F.; Gómez, C ; Gutiérrez, A.; Yus, M. J. Heterocycl. Chem. 2000, 37, 1061.
(a) Soler, T.; Bachki, A.; Falvello, L. R.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry
1998, 9, 3939. ,
(b) Soler, T.; Bachki, A.; Falvello, L. R.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry
2000,77,493.
51
(a) Falvello, L. R.; Foubelo, F.; Soler, T.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 77,
2063.
(b) Yus, M.; Soler, T.; Foubelo, F. Tetrahedron: Asymmetry 2001,12, 801.
52
(a) Pastor, I. M.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1589.
(b) Pastor, I. M.; Yus, M. Tetrahedron 2001, 57, 2371.
(c) Yus, M.; Pastor, I. M.; Gomis, J. Tetrahedron 2001, 57, 5799.
(d) Pastor, I. M.;Yus, M. Tetrahedron 2001, 57,2365.
(e) Yus, M; Gomis, J. Eur. J. Org. Chem. 2003, 2043.
(f) Yus, M; Gomis, J. Tetrahedron Lett, 2001,42, 5721.
(g) Yus, M.; Gomis, J. Eur. J. Org. Chem. 2002, 1989.
(h) Yus, M.; Gomis, J. Tetrahedron 2003, 59,4967.
53
Azzena, U.; Demartis, S.; Melloni, G. J. Org. Chem. 1996, 61,4913.
50
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Antecedentes Bibliográficos
25
O
XXVI
XXIX
XXVII
Esquema XVI
El derivado binaftílico XXX es un ejemplo de éter cíclico simétrico
dibencílico. El tratamiento de XXX con litio y una cantidad catalítica de
DTBB dio el intermedio XXXI. La reacción de XXXI con electrófilos,
seguida de hidrólisis con H2O, generó los derivados no simétricamente
sustituidos XXXII (esquema XVII).54
OL¡
Li
DTBB (5%)
XXX
+
1. E+
2. H 2 0
XXXI
n
[E = H 2 0, D 2 0, PrBr, Bu Br, Me3SiCI, Me2CO]
XXXII
(56-95%)
Esquema XVII
1.4.1.2. Apertura reductora de tioéteres cíclicos bencílicos
El 2-feniltietano (XXXIII, n = 1) puede sufrir apertura reductora con
litio en presencia de una cantidad catalítica de DTBB a baja temperatura,
pero es necesaria la presencia de un sustituyente fenilo en la posición 2 para
que estabilice el compuesto organolítico Y-tiofuncionalizado XXXIV (n = 1)
generado (esquema XVIII).55 Esta misma metodología ha sido aplicada a la
apertura reductora de 2-feniltetrahidrotiofeno (XXXIII, n = 2) y 2feniltetrahidro-2//-pirano (XXXIII, n = 3). La reacción de las especies
dianiónicas resultantes con electrófilo, seguida de hidrólisis con ácido
clorhídrico, conduce a la formación de los correspondientes tioles XXXV
(esquema XVIII).56
Azzena, U.; Demartis, S.; Pilo, L.; Piras, E. Tetrahedron 2000, 56, 8375.
Almena, J.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron 1997, 53, 5563.
56
Almena, J.; Foubelo, F.; Yus, M. J. Org. Chem. 1996, 61, 1859.
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Antecedentes Bibliográficos
26
Ph
Li, DTBB (5%)
<^-Ph
SLi
XXXIII: [n = 1,2, 3]
i. E*
2-H30
Li
C -Ph
+
¿H É
XXXV
(50-89%)
XXXIV
[E + = H 2 0, D 2 0, C0 2 , Me3SiCI, Bu'CHO, Me2CO, Et2CO, (CH2)4CO, (CH2)5CO]
Esquema XVIII
Por otra parte, los homólogos azufrados de ftalano (XXI, n = 1) e
isocromano (XXI, n = 2), el tioftalano (XXXVI, n = 0, R = H) y el
tioisocromano (XXXVI, n = 1, R = H), sufren apertura reductora con litio y
una cantidad catalítica de DTBB a -78°C (en lugar de a 0°C, como lo hacían
los derivados oxigenados, para evitar reacciones laterales no deseadas) para
generar los correspondientes compuestos organolíticos dianiónicos XXXVII
(esquema XIX), que tras reacción con un electrófilo y posterior hidrólisis
1.E ? +
Li
XXXVI
2. H 2 0
XLI
(56-74%)
XL
n = 0, 1
R = H, Me
Li
DTBB
(4.5%)
\
Li
su
^r
^
^ R
XXXVII
(XXXVIII,
20°C n = 0, R = H)
E,+,
HCI
"R
XXXVIII
Ei + = H 2 0, D 2 0, C0 2 , PHCHO, BU'CHO,"
PhCHO, Me2CO, (CH2)4CO, MeCOPh
E 2 + = H 2 0, D 2 0
Esquema XIX
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XXXIX
(42-89%)
Apertura reductora de heterociclos oxigenados y azufrados benzo- y naftocondensados. Benjamín Francisco Moreno Martínez
Antecedentes Bibliográficos
27
generan los tioles correspondientes XXXIX. Además, tal y como ocurre con
el ftalano (XXI, n = 1), el compuesto organolítico generado por la apertura
reductora de tioñalano (XXXVI, n = 1, R = H) puede sufrir una segunda
ruptura reductora en posición bencílica, pudiéndose obtener, tras reacción con
un segundo electrófilo, derivados de o-xileno sustituidos de forma asimétrica
XLI (esquema XIX).56
Aplicando la misma estrategia que para ftalano (XXI, n = 1) y
tioftalano (XXXVI, n = 0, R = H), la litiación de 2,7-dihidrodibenzotiepina
(XLII) puede generar, dependiendo de las condiciones de reacción, sulfanil
alcoholes XLV o bifenilos difuncionalizados en ambas posiciones bencílicas
XLVII. El tratamiento de XLII con un exceso de litio en presencia de una
cantidad catalítica de DTBB a -78°C lleva al intermedio XLIII, que
reacciona con compuestos carbonílicos para dar el alcóxido XLIV, que tras
hidrólisis acida lleva a los sulfanil alcoholes XLV. Sin embargo, cuando
XLIV se mantiene en agitación, en presencia del medio fuertemente reductor
(exceso de litio) y a temperatura ambiente, una nueva ruptura se produce, esta
vez del enlace carbono en posición bencílica-azufre remanente, para dar el
intermedio XLIV, que tras reacción con un segundo electrófilo e hidrólisis
final conduce a la obtención de los compuestos polifuncionalizados XLVII
(esquema XX).57
1.5. COMPUESTOS POLICÍCLICOS SUSTITUIDOS
En la Naturaleza hay presentes estructuras de isoquinolina,58
quinolona y benzazepina sustituidas que muestran actividad biológica.
Flumequina (XLVIII),59 S-25930 (XLIX), benofloxacina (L) y nadifloxacina
(LI) (todas ellas S en la posición a respecto al N) son más activas que sus
homólogos R en bacterias Gram-negativas frente a ADN-girasa (figura III).60
La estructura de ácido l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico (Tic) está
presente en los antagonistas del receptor 5-opioideo (LII, figura III).
56
Almena, J.; Foubelo, F.; Yus, M. J. Org. Chem. 1996, 61, 1859.
Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 2469.
5
Para una revisión sobre síntesis asimétrica de alcaloides derivados de isoquinolina, ver:
Chrzanowska, M.; Rozwadowska, M. D. Chem. Rev. 2004,104, 3341.
59
Gerster, J. R.; Pecore, S. E.; Winandy, R. M.; Stern, R. M.; Landmesser, J. E.; Olsen, R.
A.; Gleason, W. B. J. Med. Chem. 1987, 30, 839.
60
Fecik, R. A.; Devasthale, P.; Pillai, S.; Keschavarz-Shokri, A.; Shen, L.; Mitscher, L. A. J.
Med. Chem. 2005, 48, 1229.
57
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Antecedentes Bibliográficos
28
Li
DTBB (5%)
XLII
XLIII
R1R2CO
XLV
(47-82%)
XLIV
VLVII (35-46%)
*1.E+
2. H 2 0
XLVI
R1R2CO = Bu'CHO, PhCHO, Ph(CH2)2CHO, Me2CO,
[Me(CH2)4]2C07 (CH2)5CO, (CH2)7CO, (-)-mentona
E+ = Me2CO, Et2CO, (CH2)5CO, CIC0 2 Et
Esquema XX
Cefalotaxina (Lili) 61 es el alcaloide predominante de las especies
Cephalotaxus, y es la base de los esteres harringtonina (LIV) y
homoharringtonina (LV),62 que presentan actividad antileucémica (figura
III).63
61
Planas, L.; Pérard-Viret, J.; Royer, J. J. Org. Chem. 2004, 69, 3087.
Powell, R. G.; Weisleder, D.; Smith Jr., C. R.; Rohwedder, W. K. Tetrahedron Lett. 1970,
77,815.
6
Taniguchi, T.; Ishita, A.; Uchiyama, M.; Tamura, O.; Muraoka, O.; Tanabe, G.; Ishibashi,
H. J. Org. Chem. 2005, 70, 1922.
62
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Antecedentes Bibliográficos
29
/
"N
C0 2 H
NHaC
X1
/
•N
XLVIII: R = R'= H
XLIX: R = CH 3 , R'= H
L:R = X 1 , R ' = H
Ll: R = X2, R'= H
HO
.NLll
Xo
>^Y^
OMe
C0 2 Me
OMe
Lili
LIV: n = 1
LV: n = 2
Figura III
Hay muchos ejemplos de productos naturales biológicamente activos
que poseen en su estructura un naftaleno o naftoquinona.64 Así, la
nanaomicina A (LVI, figura IV) es un miembro de la familia de los
antibióticos piranonaftoquinona.65 Por otro lado, rifampicina (LVII, figura
IV), un derivado semisintético del producto natural rifamicina B, es un
agente antibacteriano y antivírico, inhibiendo la replicación en virus y la
ARN polimerasa en las bacterias.66
Para una revisión reciente, ver: de Koning, C. B.; Rousseau, A. L.; van Otterlo, W. A. L.
Tetrahedron 2003, 59, 7.
65
Kometani, T.; Takeuchi, Y.; Yoshii, E. J. Org. Chem. 1983, 48, 2630.
66
Rinehart Jr., K. L. Acc. Chem. Res. 1972, 5, 57.
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Antecedentes Bibliográficos
30
OH
O
C0 2 H
LVII
Figura IV
El gosipol (LVIII, figura V) es una toxina natural que fue aislada hace
más de 100 años de semillas de algodón. Está formado por dos naftalenos
sustituidos idénticos, unidos por un eje biarílico, y la rotación restringida a lo
largo de este eje le confiere quiralidad. Se usa farmacológicamente para
combatir infecciones por HIV, complicaciones diabéticas y cáncer.67 Otros
productos naturales con actividad biológica en los que la unión biarílica
parece jugar un papel importante son los alcaloides naftilisoquinolina, como
la corupemsamina A (LIX, figura V), usada para combatir la malaria,68 así
como los alcaloides dibenzoquinolina, como (±)-lirinidina (LX), nuciferina
(LXI), (±)-aporfma (LXII) y apocodeina (LXIII) (figura V), 69 siendo todos
ellos anticonvulsivos y vasodilatadores.
67
Meyers, A. I.; Willemsen, J. J. Chem. Commun. 1997, 1573.
Hallock, Y. F.; Mandredi, K. P.; Blunt, J. W.; Cardellina II, J. H.; Schaffer, M.; Gulden,
K.-P.; Bringmann, G.; Lee, A. Y.; Clardy, J.; Francois, G.; Boyd, M. R. J. Org. Chem. 1994,
59,6349.
69
Cuny, G. D. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5167.
68
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Antecedentes Bibliográficos
OH
31
CHO
LVIII
NMe
NMe
R2
LX: R = H
LXI: R = Me
LXII: R-, = H; R2 = H
LXill: R1 = OH; R2 = OMe
Figura V
La mayor aplicación de los compuestos biarílicos es como ligandos
quirales. Los atropoisómeros de 2,2'-dihidroxi-l,r-binaftilo (LXIV, R =
OH, BINOL, figura VI) y sus derivados han sido usados ampliamente en
síntesis asimétrica como ligandos y como auxiliares quirales. El BINAP
(LXIV, R = PPh2, figura VI) ha sido la difosfina quiral más destacada. Los
fosforamiditos derivados de BINOL (LXV) se han utilizado recientemente en
la adición de reactivos de dialquilzinc a dihidropiperidonas71 o en
sustituciones alílicas catalizadas por iridio.72 Complejos de rutenio de BINAP
han sido utilizados con éxito en procesos de hidrogenación asimétrica73
incluso a nivel industrial.74 Más recientemente, binaftoles heterobimetálicos
quirales como LXVI (figura VI) han sido capaces de catalizar una gran
variedad de reacciones, como por ejemplo reacciones aldólicas, epoxidación
70
Bringmann, G.; Walter, R.; Weirich, R. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1990,29, 977.
(a) Sébesta, R.; Pizzuti, M. G.; Boersma, A. J.; Minnaard, A. J.; Feringa, B. L. Chem.
Commun. 2005, 1711.
72
Polet, D.; Alexakis, A. Org. Lett. 2005, 7, 1621.
73
(a) Noyori, R.; Ohkuma, T. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40,40.
(b) Noyori, R.; Yamakawa, M.; Hashiguchi, S. J. Org. Chem. 2001, 66, 7931.
74
Kumobayashi, H.; Miura, T.; Sayo, N.; Saito, T.; Zhang, X. Synlett 2001, 1055.
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Apertura reductora de heterociclos oxigenados y azufrados benzo- y naftocondensados. Benjamín Francisco Moreno Martínez
32
Antecedentes Bibliográficos
de enonas e hidrofosfonilación de iminas. También un catalizador
monometálico bifüncional LXVII (figura VI) derivado del binaftilo
füncionalizado BINOLAM [(iS)-3,3'-bis(dietilaminometil)-2,2'-dihidroxi-l,rbinaftaleno], ha sido usado en proceso de hidrocianación con excelentes
excesos enantioméricos.76 Otros derivados del bis-BINOL LXVIII han sido
utilizados en la alquilación asimétrica de aldehidos 77
LXIV
[R = OH, PPh2]
P-NR 2
LXVI
LXV
NEto
Al—Cl
NEto
LXVII
LXVIII
Figura VI
Para revisiones recientes, ver:
(a) Shibasaki, M.; Kanai, M.; Funabashi, K. Chem. Commun. 2002, 1989.
(b) Shibasaki, M.; Yoshikawa, N. Chem. Rev. 2002,102,2187.
(c) Matsunaga, S.; Ohshima, T.; Shibasaki, M. Adv. Synth. Cata!. 2002, 344, 3.
76
(a) Casas, J.; Nájera, C ; Sansano, J. M.; Saá, J. M. Org. Lett. 2002, 4, 2589.
(b) Casas, J.; Baeza, A.; Sansano, J. M.; Nájera, C ; Saá, J. M. Tetrahedron: Asymmetry
2003,14, \ 97.
77
Harada, T.; Kanda, K.; Hiraoka, Y.; Marutani, Y.; Nakatsugawa, M. Tetrahedron:
Asymmetry 2004, 75,3879.
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Antecedentes Bibliográficos
33
A partir de binaftol ópticamente puro (LXIV, R = OH), producto
comercialmente asequible, se ha podido preparar los bromuros quirales
LXIX, precursores de bromuros de amonio cuaternario LXX con simetría C2,
que han sido usados como agentes de transferencia de fase en la síntesis
asimétrica de a-aminoácidos (esquema XXI).78
LXIX
LXX
[R = H, arilo]
Esquema XXI
De acuerdo con los Antecedentes Bibliográficos anteriormente
expuestos se creyó de interés estudiar nuevas condiciones de reacción cuando
se realizan los procesos de apertura reductora de heterociclos a mayor escala,
en particular de ftalano (XXI, n = 1) e isocromano (XXI, n = 2), y la reacción
de
los
intermedios
organolíticos
generados
con
compuestos
proestereogénicos.
También se pensó estudiar la apertura reductora y reacción con
electrófilos de distintos heterociclos oxigenados y azufrados que portan en su
estructura grupos nañilo, pudiendo de este modo prepararse distintos
compuestos naftalénicos funcionalizados.
Ooi, T.; Takeuchi, M.; Kato, D.; Uematsu, Y.; Tayama, E.; Sakai, D.; Maruoka, K. J. Am.
Chem. Soc. 2005,127, 5073 y las referencias citadas en este trabajo.
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DISCUSIÓN DE
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RESULTADOS
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Discusión de Resultados
39
II.l. LITIACIÓN DE FTALANO (1) E ISOCROMANO (19):
NUEVAS APLICACIONES EN SÍNTESIS
En nuestro Departamento se ha venido estudiando la apertura reductora
de distintos heterociclos utilizando litio en polvo y un areno como agente de
litiación. El areno puede encontrarse en cantidades estequiométricas junto
con el litio, o bien en cantidades catalíticas. En este último caso, la litiación
ha de llevarse a cabo en presencia de un exceso de litio metal. Por ejemplo,
en el caso de la apertura reductora de ftalano (1) e isocromano (19) y cuando
el proceso se realiza partiendo de 1 mmol de los citados heterociclos, es
necesaria la utilización de 10 a 15 mmol de litio metal, lo cual representa de 5
a 7 veces más de la cantidad requerida en atención a la estequiometría del
proceso.
En este apartado se estudiará la litiación reductora de ftalano e
isocromano cuando el proceso se realiza partiendo de 8 mmol de los citados
heterociclos, prestando especial atención a la relación molar entre el litio y el
sustrato y a los tiempos de reacción. También se estudiará la reacción de los
intermedios de reacción dilitiados que se obtienen tras la apertura reductora
en estos procesos con electrófilos proestereogénicos, como compuestos
carbonílicos e iminas enantioméricamente puros.
II.l.l. Litiación de ftalano (1)
II. 1.1.1. Apertura reductora de ftalano (1) y reacción con (-)-mentona
(3)
El ftalano (1) sufre apertura reductora en presencia de litio metal y una
cantidad catalítica de DTBB a 0°C para dar el intermedio dilitiado 2
(esquema 1), que es capaz de reaccionar con electrófilos a -78°C para
generar, después de hidrólisis, los correspondientes alcoholes
fimcionalizados, como se ha comentado en el apartado 1.4.1.1. de los
Antecedentes Bibliográficos. Así, cuando se parte de 8 mmol de ftalano (1),
el tratamiento del mismo con 0.150 g de litio metal en presencia de una
cantidad catalítica de DTBB (0.130 g, 0.5 mmol, 3% molar) a 0°C y durante
6 h (este es el tiempo necesario para que bajo estas condiciones de reacción
se produzca la total desaparición del heterociclo de partida), condujo a la
obtención del intermedio dilitiado 2. En este caso, el exceso de litio metal
frente al sustrato heterocíclico fue solamente de 1.3 veces más de lo
necesario, en lugar de 5-7 veces cuando el proceso se lleva a cabo partiendo
de 1 mmol de ftalano (1). La reacción del sistema dilitiado 2 con (-)-mentona
(3) a una temperatura entre -78 y -20°C llevó a la formación, tras hidrólisis
con agua, del diol 4 con un rendimiento del 76% después de purificación por
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Apertura reductora de heterociclos oxigenados y azufrados benzo- y naftocondensados. Benjamín Francisco Moreno Martínez
Discusión de Resultados
40
cromatografía en columna (esquema 1). El valor de la rotación óptica
especifica del diol 4 fue [a] D 20 = -19.5 (c 1.0, CH2C12).
Y°1
1
O
3
1
OLÍ
2
OH
4
Esquema 1. Reactivos y condiciones: i) Li, DTBB ( 3 % molar), THF,
0°C, 6 h; ii) (-)-mentona (3), -78 a -20°C, 3 h; iii) H 2 0 , -20 a 20°C.
El ataque nucleófilo del dianión 2 tuvo lugar mayoritariamente por la
cara estéricamente menos impedida (ataque pseudoecuatorial) de la (-)mentona (3), para dar lugar al compuesto 4 en relación 30:1 frente al otro
diastereoisómero posible, el resultante del ataque del intermedio 2 a la otra
cara del compuesto carbonílico 3. La relación diastereomérica fue
determinada a partir del estudio del espectro de RMN de 'H del crudo de
reacción.
Es interesante desde el punto de vista sintético la preparación del
compuesto espiránico 5 a partir del diol 4, tras un proceso de deshidratación
intramolecular. Para ello se trató el diol 4, disuelto en diclorometario, con
cloruro de metanosulfonilo (MsCl, 2.2 eq.) y posteriormente con trietilamina
(2.2 eq.), a 0°C bajo atmósfera de argón durante 4 h, para obtener, tras
hidrólisis acida con HC1 3 M y posterior purificación mediante cromatografía
en columna, el compuesto 5 con un rendimiento del 76% (esquema 2).
El valor de la rotación óptica específica de 5 fue [ajo - -29 (c 0.42,
CH2CI2). Las condiciones para la ciclación intramolecular antes expuestas
fueron las que condujeron a los mejores resultados, sobre todo teniendo en
cuenta la estereoquímica del proceso. Otras metodologías ensayadas, como el
uso de una cantidad catalítica de ácido />-toluensulfónico, tolueno como
disolvente, tamiz molecular de 4 Á a 100°C de temperatura y 2 h de tiempo
de reacción llevó a la formación de una mezcla 1:1 de los espiroéteres
diastereoméricos 5 y 6 (figura 1). La misma mezcla de productos de reacción
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41
se obtuvo en el caso de realizar el proceso con ácido fosfórico (85%), tolueno
como disolvente a 110°C durante 2 h. Por otra parte, no tuvo lugar la
ciclación cuando el diol 4 fue tratado con trifluoruro de boro eterato,
diclorometano como disolvente entre -30 y 20°C durante 4 h de reacción, ni
tampoco bajo condiciones de reacción tipo Mitsunobu (trifenilfosfano,
azodicarboxilato de diisopropilo, tetrahidrofurano como disolvente, entre -78
y 20°C).
OH
4
5
Esquema 2. Reactivos y condiciones: i) MsCl (2.2 eq.), Et3N (2.2 eq.),
CH2C12, 0°C, 4 h; ii) HC1 3 M.
6
Figura 1
II. 1.1.2. Apertura reductora de ftalano (1) y reacción con (S)-Nbenciliden-1,1-dimetiletanosulfinamida (13)
La reacción del intermedio dianiónico 2 con iminas lleva, tras
hidrólisis con agua, a la formación de aminoalcoholes como productos de
reacción. En el caso de utilizar como electrófilos Af-sulfinilaldiminas quirales,
sería posible la obtención de aminoalcoholes enantioméricamente puros. En
vista de esto se decidió preparar una imina quiral [la elegida fue (S)-Nbenciliden-1,1-dimetiletanosulfinamida (13)], siguiendo la metodología
desarrollada por Ellman y colaboradores.79
Primero se procedió a la preparación de un ligando80 quiral 9 necesario
para la oxidación enantioselectiva del disulfuro de di-ferobutilo (10). Para
Liu, G.; Cogan, D. A.; Owens, T. D.; Tang, T. P.; Ellman, J. A. J. Org. Chem. 1999, 64,
1278.
80
(a) Ruck, R. T.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 2002,124, 2882.
(b) Weix, D. J.; Ellman, J. A. Org. Lett. 2003, 5, 1317.
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42
Discusión de Resultados
ello se disolvió el 2-hidroxi-3,5-di-fórc-butilbenzaldehído (7) en etanol y se
trató con el (li?,25)-l-amino-2-indanol (8) a temperatura ambiente. Al cabo
de 12 h se obtuvo el compuesto 9, siendo el rendimiento del proceso
prácticamente cuantitativo (esquema 3).
Esquema 3. Reactivos y condiciones: i) EtOH, 20°C, 12 h.
La adición lenta de peróxido de hidrógeno (30%) sobre una disolución
del disulfuro de di-íerc-butilo (10), acetilacetonato de óxido de vanadio y el
ligando quiral (9) previamente preparado (ambos en cantidad catalítica) en
acetona y a 0°C llevó a la formación del óxido 11, el cual se transformó en
la correspondiente (5)-l,l-dimetiletanosulfínamida (12) por tratamiento con
amiduro de litio [generado in situ por disolución de litio metal en amoníaco
líquido en presencia de una sal de hierro (III)]. El rendimiento acumulado de
estos dos pasos de reacción fue del 23%. Finalmente, la (5)-iV-benciliden-l,ldimetiletanosulfinamida (13) se preparó por reacción de benzaldehído con
(S)-l,l-dimetiletanosulfinamida (12) en presencia de o-toluensulfinato de
piridinio (PPTS, catalizador ácido)
y sulfato de magnesio anhidro
(deshidratante) en diclorometano anhidro a temperatura ambiente y en
atmósfera de argón durante 24 h. El crudo de reacción se filtró a través de
celite y el residuo resultante después de evaporar los disolventes a presión
reducida se purificó por columna cromatográfica de gel de sílice,
obteniéndose la sulfinilaldimina 13 con un 48% de rendimiento. La
81
(a) Cogan, D. A.; Liu, G.; Kim, K.; Backes, B. J.; Ellman, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1998,
72í?,8011.
(b) Weix, D. J.; Ellman, J. A. Org. Lett. 2003, 5, 1317.
82
Branchaud demostró que las sulfinamidas se pueden condensar con aldehidos con
rendimientos casi cuantitativos en presencia de PPTS como catalizador y utilizando sulfato
de magnesio como agente desecante: Branchaud, B. P. J. Org. Chem. 1983, 48, 3531.
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Discusión de Resultados
43
geometría de la aldimina se postula que es exclusivamente E,83 aunque no ha
sido determinada experimentalmente en nuestro laboratorio.
I
Ó
I
6
Ó
10
11
12
13
Esquema 4. Reactivos y condiciones: i) H2O2 (33%), VO(acac)2
(0.52% molar), 9 (0.54% molar), Me2CO, 0°C, 12 h; ii) Li, NH3,
Fe(N0 3 ) 3 -9H 2 0, THF, -78°C, 15 min; iii) PhCHO (3 eq.), MgS0 4 , PPTS,
CH2C12, 20°C, 24 h.
La adición de la aldimina 13, anteriormente preparada, sobre una
disolución del intermedio dianiónico 2 [generado por apertura reductora de
ftalano (1) con un exceso de litio en presencia de una cantidad catalítica de
DTBB y previa filtración del exceso de litio utilizado] a -78°C, seguida de
agitación de la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, condujo,
tras hidrólisis con agua, al aminoalcohol 14 como producto mayoritario, con
un rendimiento del 37% tras purificación mediante columna cromatográfica
con gel de sílice (esquema 5).
HJ<
OLi
OH
1
2
14
Esquema 5. Reactivos y condiciones: i) Li, DTBB (10% molar), THF,
0°C, 1 h; ii) Filtrar exceso de Li; iii) 13, THF, -78 a 20°C, 3 h; iv) H 2 0, 20°C.
[a] D
20
El valor de la rotación óptica específica para el compuesto 14 fue
= +23.5 (c 0.67, CH2C12).
La filtración del exceso de litio es necesaria porque si el proceso se
lleva a cabo en presencia de litio, una reacción no deseada, como es la
reducción de la aldimina, ocurre de manera significativa. El producto
mayoritario 14 se obtuvo en una relación 7:1 frente al otro posible
(a) La asignación de la configuración E se realiza por analogía a /7-toluensulfínil iminas,
cuyas conformaciones fueron determinadas en base a su estructura de rayos X: Robinson, P.
D.; Hua, D. H.; Shan, J. S.; Saha, S. Acta Crystallogr. 1991, C47, 594.
(b) Davis, F. A.; Reddy, R. E.; Szewczyk, J. M.; Reddy, G. V.; Portonovo, P. S.; Zhang,
H.; Fanelli, D.; Reddy, R. T.; Zhou, P.; Carroll, P. J. J. Org. Chem. 1997, 62,2555.
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44
diastereoisómero. Respecto a la configuración del estereocentro creado, ésta
fue asignada en base al modelo propuesto por Ellman y colaboradores84 para
la adición de compuestos organolíticos y organomagnesianos a este tipo de
terc-butilsulfinilaldiminas. En este modelo etá implicado un estado de
transición tipo silla 15, siendo la configuración del nuevo estereocentro R
(compuesto 16) cuando se parte de una JV-bencilidenaldimina con
configuración S y el compuesto organolítico utilizado es del tipo ArCt^Li
(como en el caso del intermedio 2) (figura 2).
(ssKv
(ssKy
,,
'\^R
N
-=^ VSMÍR
Ph
'
N
15
Ph
16
Figura 2
El tratamiento del Af-ferc-butilsulfinilaminoalcohol 14 con 1,4-dioxano
saturado de cloruro de hidrógeno, usando metanol como disolvente, a
temperatura ambiente y durante 3 h (seguido por cromatografía de capa fina)
llevó a la formación del aminoalcohol libre 17 con un rendimiento del 91% y
con un valor de la rotación óptica específica [OC]D2° = -20 (c 0.54, CH2CI2)
(esquema 6). A continuación, la deshidratación del aminoalcohol 17 por
tratamiento con trifenilfosfano (2.5 eq.), tetrabromuro de carbono (2.5 eq.) y
trietilamina (40 eq.) en diclorometano como disolvente bajo atmósfera de
argón, a 0°C y durante 17 h llevó a la formación de la 3-feniltetrahidroisoquinolina 18 con un rendimiento del 14% (esquema 10).885
H
NH
K^\
Ph
OH
14
°
^^\
Ph
OH
17
2
,
^^v^\.*Ph
^^k^NH
18
Esquema 6. Reactivos y condiciones: i) HCl/dioxano (4 M), MeOH,
20°C, 3 h; ii) PPh3 (2.5 eq.), CBr4 (2.5 eq.), Et3N (40 eq.), CH2C12, 0°C, 17 h.
84
Cogan, D. A.; Ellman, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1999,121,268.
Estas condiciones de reacción son iguales a las descritas para la ciclación de un alcohol
primario con una amina secundaria en un paso intermedio en la siguiente síntesis de un
derivado de (-)-swainsonina: Lindsay, K. B.; Pyne, S. G. Tetrahedron 2004, 60,4173.
85
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45
La configuración absoluta del nuevo estereocentro se ha asignado
comparando el signo de la rotación óptica específica del compuesto obtenido
18 con la del isómero con configuración S preparado por otra ruta de manera
enantioselectiva.86 La rotación óptica específica medida para el compuesto 18
fue [OC]D20 - -52 (c 0.53, CH2CI2), siendo por tanto R la configuración del
nuevo estereocentro. Esta asignación es consistente con la estereoquímica
predicha en base al modelo propuesto en la figura 2.
II.1.2. Litiación de isocromano (19)
II. 1.2.1. Apertura reductora de isocromano (19) y reacción con (-)mentona (3)
De igual manera que el ftalano (1), el isocromano (19) sufre ruptura
reductora del enlace carbono bencílico-oxígeno en presencia de litio metal y
una cantidad catalítica de DTBB a temperatura ambiente para dar el
intermedio dilitiado 20 (esquema 7), el cual y tras reacción con diferentes
electrófilos seguido de hidrólisis con agua conduce a la formación de
alcoholes regioselectivamente funcionalizados (apartado 1.4.1.1. de los
Antecedentes Bibliográficos). El tratamiento de 8 mmol de isocromano (19)
con 0.150 g de litio metal, en presencia de una cantidad catalítica de DTBB
(0.130 g, 0.5 mmol, 3% molar), en THF como disolvente a 20°C llevó, al
cabo de 4 h, a la formación del intermedio dilitiado 20. Bajo estas
condiciones de reacción se utilizó solamente 1.3 veces más de litio que el
necesario según la estequiometría del proceso. La reacción del intermedio
dianiónico 20 con (-)-mentona (3) como electrófilo a una temperatura entre
-78 y -20°C condujo, tras hidrólisis, a una mezcla de dioles diastereoméricos
en relación 22:1. El producto mayoritario fue el diol 21, resultante del ataque
del intermedio 20 a la cara menos impedida de la (-)-mentona (3) con un
rendimiento del 68%, después de purificación mediante cromatografía en
columna (esquema 17), siendo el valor de la rotación óptica específica de 21
fue [a] D 20 = -29.2 (c 1.1, CH2C12).
El valor de la rotación óptica específica del otro enantiómero (S) había sido descrito, y su
valor es [a] D 25 = +26.7 (c 1.10, CHC13): Enders, D.; Braig, V.; Boudou, M.; Raabe, G.
Synthesis 2004,18, 2980.
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Discusión de Resultados
19
Esquema 7. Reactivos y condiciones: i) Li, DTBB (3% molar), THF,
20°C, 4 h; ii) (-)-mentona (3), -78 a -20°C, 3 h; iii) H 2 0, -20 a 20°C.
La delación intramolecular del diol 21 bajo las mismas condiciones de
reacción que las utilizadas en el caso del diol 4 derivado del ftalano (1) llevó
a la formación del heterociclo espiránico 22, siendo el rendimiento en este
caso del 55% tras columna cromatográfica (esquema 8). La ciclación que
condujo en este caso a la formación del heterociclo oxigenado de 7 eslabones
22 tuvo lugar con un 55% de rendimiento, sensiblemente inferior al obtenido
en el caso del heterociclo homólogo de 6 eslabones (5, 76% de rendimiento,
esquema 2). El valor de la rotación óptica específica del compuesto 22 fue
[a] D 20 = -87.5 (c 0.76, CH2C12).
Esquema 8. Reactivos y condiciones: i) MsCl (2.2 eq.), Et3N (2.2 eq.),
CH2C12, 0°C, 4 h; ii) HC1 3 M.
Para comprobar que la ciclación tuvo lugar con retención de la
configuración del centro estereogénico generado en el proceso de adición
nucleófila a la (-)-mentona (3), se realizó un experimento NOESY (Nuclear
Overhauser Enhancement SpectroscopY; cambio fraccional en la intensidad
de una señal de RMN por relajación cruzada cuando otra resonancia es
perturbada por la radiación) al compuesto 22. Se observó NOE (Nuclear
Overhauser Effect; proximidad espacial entre ' H - ' H ) entre uno de los
protones diastereotópicos en la posición bencílica [doblete a 2.35 ppm (d, J14.2 Hz)] y un protón en posición axial en el carbono adyacente al nuevo
centro estereogénico, que aparece a 0.44 ppm como doblete de dobletes (dd,
Schraml, J.; Bellama, J. M. Two-Dimensiona! NMR Spectroscopy; John Wiley & Sons:
New York, 1988, pp. 139-143.
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47
J— 12.2, 12.35 Hz), por lo que la estereoquímica absoluta es la mostrada en
la figura 3 y por extensión la del compuesto 5 (esquema 2).
NOE
22
Figura 3
II. 1.2.2. Apertura reductora de isocromano (19) y reacción con (S)-Nbenciliden-1,1-dimetiletanosulfinamida (13)
La reacción del intermedio 20 [obtenido por apertura reductora del
isocromano (19)] con la sulfinilaldimina enantioméricamente pura 13
(esquema 4) a baja temperatura dio lugar, tras hidrólisis, a una mezcla de
diastereoisómeros en proporción 5:1. Después purificación por cromatografía
de columna (gel de sílice) se obtuvo el diastereoisómero mayoritario 23 con
un rendimiento del 45% (esquema 9). Se asume que la configuración del
nuevo estereocentro es R, el que resulta a través del modelo representado en
la figura 2. El valor de la rotación óptica específica encontrado para el
compuesto 23 fue [a] D 20 = +64 (c 0.58, CH2C12).
CO
T^^Li
s
\u
19
¡i-iv
'
20
-Y%J<
Cr
KÁ
Ph
0
L
23
Esquema 9. Reactivos y condiciones: i) Li, DTBB (10% molar), THF,
20°C, 1 h; ii) Filtrado del exceso de Li; iii) 13, THF, -78 a 20°C, 3 h; iv) H 2 0,
20°C.
Por último el compuesto 23 fue transformado en la benzazepina 25 en
un proceso en dos etapas: hidrólisis acida de la sulfanilamida en metanol con
cloruro de hidrógeno en dioxano para dar el correspondiente aminoalcohol 24
(94% de rendimiento), seguida de deshidratación en las condiciones
indicadas en el esquema 10. El rendimiento del segundo paso fue del 20%
tras purificación por columna cromatográfica de gel de sílice, encontrándose
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48
que los valores de la rotación óptica específica para el aminoalcohol 24 fue
[OC]D20 - +9.3 (c 0.70, CH2CI2), mientras que para la fenilbenzazepina 25 fue
[a] D 20 = -87.5 (c 0.76, CH2C12).
ox^ ^ o x
OH
23
Ph
NH
OH
24
25
Esquema 10. Reactivos y condiciones: i) HCl/l,4-dioxano (ca. 4 M),
MeOH, 20°C, 3 h; ii) PPh3 (2.5 eq.), CBr4 (2.5 eq.), Et3N (40 eq.), CH2C12,
Ar, 0°C, 24 h.
En función de los resultados aquí obtenidos, se puede decir que los
procesos de apertura reductora de ftalano (1) e isocromano (19) utilizando un
exceso de litio metal en presencia de un areno como agente de litiación,
seguido de reacción con electrófilos, ocurren con mejores rendimientos
cuando estos se realizan a gran escala (8 mmol de sustrato en lugar de 1
mmol que es la escala más común en la mayoría de los procesos que se
recoge en la bibliografía). También hay que destacar que la relación molar
litio:sustrato fue de 2.5:1 en el caso de los procesos realizados a escala 8
mmol de sustrato frente a la de 15:1 en el caso de partir de 1 mmol de
sustrato. Por otro lado, cuando se utiliza (-)-mentona (3) y (^-iV-benciliden1,1-dimetiletanosulfinamida (13) como electrófilos, los procesos tienen lugar
con una alta diastereoselección pudiendo prepararse compuestos con alta
pureza enantiomérica tras purificación cromatográfica.
II.1.3. Litiación de l,3-dihidronafto[l,2-c]furano (33)
La apertura reductora de ftalano (1), utilizando diferentes metales
alcalinos como fuente de electrones ha sido ampliamente estudiada. En el
ftalano (1) los dos enlaces carbono bencílico-oxígeno son equivalentes, por lo
que la ruptura reductora de cualquiera de estos enlaces nos conduce siempre
al mismo intermedio de reacción 2 (esquema 1). Especial interés presenta el
estudio de estos procesos en ftalanos sustituidos donde los enlaces
susceptibles de sufrir la ruptura reductora no sean equivalentes. Azzena y
colaboradores5 ' 8 investigaron la ruptura reductora de los ftalanos sustituidos
53
Azzena, U.; Demartis, S.; Melloni, G. J. Ore. Chém. 1996, 61,4913.
Azzena, U.; Demartis, S.; Fiori, M. G.; Melloni, G.; Pisano, L. Tetrahedron Lett. 1995, 36,
8123.
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Discusión de Resultados
49
26, encontrando que, cuando eran tratados con un exceso de litio metal (5
equivalentes) en presencia de una cantidad catalítica de naftaleno (3% molar)
conducían, tras deuterólisis, a una mezcla de productos de reacción isómeros
29 y 30 (esquema 11), cuya proporción dependía sobre todo de la naturaleza
de los sustituyentes. Así, en el caso de ftalanos fenil sustituidos 26a,b los
productos mayoritarios eran lo alcoholes 29a,b (>95%), procedentes del
intermedio dianiónico 27, mientras que para el resto de los ftalanos
alquilsustituidos, los productos mayoritarios obtenidos eran los alcoholes
30c-f (70-80%) que proceden de los intermedios 28. Esto parece indicar que
la ruptura reductora más favorecida en estos sistemas sustituidos es aquella
que conduce al intermedio
dco más estable.
(X •ce
^OLi
/OLÍ
R
1
2
R
26
~a:R1 = H, R2 = Ph"
b: R1 = R2 = Ph
c: R1 = H, R2 = Me
d: R1 = H, R2 = "Bu
e: R1 = R2 = Me
_f: R1-R2 = (CH2)5 .
R
1
R
2
R
27
1
R2
28
¡i,üi
a
•
/D
R1
29
R2
•a
/OH
R ^ R2
30
Esquema 11. Reactivos y condiciones: i) Li (5 eq.), CioHg (3% molar),
THF, -20 a 0°C; ii) D 2 0 (2.5 eq.), 0°C; iii) H 2 0, 0 a 20°C.
Una aproximación diferente al estudio de la regioquímica en los
procesos de apertura reductora de derivados de ñalano (1) es ver cómo puede
influir la presencia de sustituyentes en el anillo aromático. Así, 1,3dihidronafto[l,2-c]furano (33) se consideró un buen candidato para comenzar
este estudio. El compuesto 33 se preparó a partir de 1,2-dimetilnaftaleno (31),
producto comercialmente asequible. La bromación radicalaria de 31 por
tratamiento del mismo con 2.5 equivalentes de iV-bromosuccinimida en
tetracloruro de carbono y en presencia de cantidades subestequiométricas de
azobis(isobutironitrilo) (AIBN) condujo al dibromoderivado 32 que por
tratamiento con una disolución de NaOH 5 M en dioxano en presencia de
2,6-lutidina a 80°C durante 15 h,89 llevó a la formación del derivado de
ftalano 33 con un rendimiento global del 49% (esquema 12).
Kirmse, W.; Kund, K. J. Org. Chem. 1990, 55, 2325.
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Discusión de Resultados
50
32
31
33
Esquema 12. Reactivos y condiciones: i) NBS (2.5 eq.), AIBN (cat.),
CC14, 80°C, 4 h; ii) NaOH 5 M, 1,4-dioxano, 100°C, 16 h.
El tratamiento del benzoftalano 33 con un exceso de litio en polvo
(relación molar 7/1), en presencia de una cantidad catalítica de DTBB
(aproximadamente 5% molar) a -78°C y durante 1 h (bajo estas condiciones
de reacción se produjo la total consunción del heterociclo de partida), seguido
de hidrólisis, condujo a la obtención de una mezcla de los alcoholes
regioisoméricos 36 y 37 en relación 6:1 (esquema 13). Esta relación fue
determinada a partir del estudio del espectro de RMN de 'H del crudo de
reacción. Los alcoholes 36 y 37 derivan necesariamente de los intermedios
dilitiados 34 y 35, respectivamente, los cuales se generan por ruptura
reductora de los dos enlaces carbono bencílico-oxígeno, que en esta ocasión
no son equivalentes.
36
(6/1)
37
Esquema 13. Reactivos y condiciones: i) Li, DTBB (5% molar), THF,
-78°C, l h ; i i ) H 2 0 , -78a20°C.
Para confirmar la asignación de las estructuras a los alcoholes 36 y 37,
este último fue preparado a partir de 1-clorometil-2-metilnaftaleno (38), que
es un producto comercialmente asequible. Así, el tratamiento de 38 con un
exceso de una disolución acuosa de hidróxido de tetrabutilamonio en 1,4dioxano como disolvente y a una temperatura de 100°C durante 1 h, llevó a la
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Discusión de Resultados
51
formación del alcohol 37 con un rendimiento prácticamente cuantitativo
(esquema 14).
38
37
Esquema 14. Reactivos y condiciones: i) "B114NOH/H2O (55-60%),
1,4-dioxano, 100°C, 1 h.
Todas estas reacciones de litiación reductora transcurren a través de
procesos de transferencia monoelectrónica (SET). Así, la cesión de un
electrón al heterociclo 33 generará un anión radical. Los coeficientes del
SOMO del anión radical del naftaleno son mayores en la posición 1 que 2
(figura 4). Además, estudios teóricos90 dicen que la mayor densidad
electrónica (y de spin) en el anión radical del naftaleno se encuentra también
en la posición 1, por lo que en el caso del benzoftalano 33 cabe esperar que el
anión radical resultante de la transferencia electrónica sea más asimilable al
anión radical 39 que a otros donde la carga negativa resida sobre la posición
2. La apertura reductora sobre 39 conducirá al anión radical 40 que, tras una
segunda transferencia electrónica, originará el dianión 41 (esquema 15). A
través de este modelo simple se puede racionalizar los resultados
experimentales, donde el alcohol 36 es el producto mayoritario en el proceso
de apertura reductora del heterociclo 33.
33
40
39
41
Esquema 15
90
Goldberg, I. R.; Bolton, J. R. J. Phys. Chem. 1970, 74,1965.
Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 2005
Apertura reductora de heterociclos oxigenados y azufrados benzo- y naftocondensados. Benjamín Francisco Moreno Martínez
Discusión de Resultados
52
A través de la metodología aquí expuesta, y partiendo del benzoftalano
33, se podrían preparar nañalenos sustituidos füncionalizados en la posición
1 por reacción con los adecuados electrófílos.
Coeficientes
C, +0.425
SOMO
f^A
2
I
I
• ^ v W J 3
4
42
Figura 4
Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 2005
C, -0.263
C3-0.263
C 4 +0.425
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Discusión de Resultados
53
II.2. LITIACIÓN DE 2/í,3i?-BENZO[<fe]ISOCROMENO (45)
Los heterociclos oxigenados benzocondensados, donde el átomo de
oxígeno se halla unido a un átomo de carbono en posición bencílica, como
los vistos en el apartado anterior de esta memoria, sufren con relativa
facilidad una apertura reductora cuando son tratados con litio metal, para
generar compuestos organolíticos bencílicos óxido-funcionalizados. La
litiación reductora se facilita si se realiza en presencia de un areno (naftaleno
y DTBB son los más utilizados), pudiendo éste encontrarse en cantidad
estequiométrica o catalítica, siendo más potente la mezcla de reducción en el
último caso. A continuación se estudiará la apertura reductora de IH,3Hbenzo[Je]isocromeno (45) cuando es utilizado como agente de litiación un
exceso de litio metal en presencia de una cantidad catalítica de DTBB.
II.2.1. Preparación de l//,3H-benzo[í/e]isocromeno (45)
El lií,3i/-benzo[(ie]isocromeno (45) fue preparado a partir de
anhídrido 1,8-naftálico (43), que es un compuesto comercialmente asequible.
La reducción de 43 con hidruro de litio y aluminio en una mezcla de dietil
éter y benceno (3/1) a 40°C condujo, después de una hidrólisis acida, a la
formación de l,8-bis(hidroximetil)naftaleno (44).91 La deshidratación del diol
44 por tratamiento con una disolución acuosa de ácido fosfórico al 50% a una
temperatura de 100°C durante 1 h llevó a la formación del IH,3Hbenzo[¿fe]isocromeno (45) con un rendimiento global del 55% (esquema
16).54
43
44
45
Esquema 16. Reactivos y condiciones: i) L1AIH4 (2 eq.), Et20/PhH
(3/1), 40°C, 3 h; ii) H 2 0, 0°C; iii) HC1 3 M, 0°C; iv) H3PO4 50%, 100°C, 1 h.
M
91
Azzena, U.; Demartis, S.; Pilo, E.; Piras, E. Teírahedron 2000, 56, 3375.
Rohrbach, W. D.; Gerson, F.; Mockel, R.; Boekelheide, V. J. Org. Chem. 1984, 49,4128.
Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 2005
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Discusión de Resultados
54
II.2.2. Apertura reductora de l/Z,3/Z-benzo[6fe]isocromeno (45)
Se estudió en primer lugar la litiación de l//,5fí-benzo[de]isocromeno
(45) bajo distintas condiciones de reacción. Así, cuando se trató el
benzoisocromeno 45 con un exceso de litio en polvo (relación molar 1:10) en
presencia de una cantidad catalítica de DTBB (relación molar 1:0.5, 5%
molar) en THF seco a -78°C, seguido de hidrólisis con H2O, se obtuvo el
producto de partida inalterado. Sin embargo, cuando la litiación se llevó a
cabo a 0°C durante 1 h, hidrolizándose a continuación con H2O, el producto
obtenido fue, sorprendentemente, el 1,8-dimetilnaftaleno (48). La mezcla de
litiación utilizada no fue efectiva a -78°C, mientras que a 0°C tuvo lugar la
sobrerreducción del heterociclo de partida. La apertura reductora de 45
conduce, tras un proceso de transferencia de dos electrones, en primer lugar a
la formación del intermedio organolítico funcionalizado 46. La especie
dianiónica 46 sufre, en el medio fuertemente reductor (exceso de litio), una
nueva transferencia electrónica, produciéndose la ruptura del enlace carbono
bencílico-oxígeno del alcoholato para generar el l,8-bis(litiometil)naftaleno
(47), cuya protólisis condujo al 1,8-dimetilnaftaleno (48), con un rendimiento
prácticamente cuantitativo (esquema 17).
45
46
47
48
Esquema 17. Reactivos y condiciones: i) Li, DTBB (5% molar), THF,
0°C, 1 h; ii) H 2 0, 0°C.
Estos resultados estaban en concordancia con los obtenidos por Azzena
y colaboradores54 en sus estudios de la apertura reductora del compuesto 45.
Sin embargo, cuando la reacción se realizó a -50°C con la mezcla de litiación
anteriormente indicada (exceso de litio en presencia de una cantidad catalítica
de DTBB), fue posible generar de manera casi exclusiva el intermedio
dilitiado 46, que es el resultante de la monoapertura reductora del
benzoisocromeno 45. El seguimiento de la reacción por cromatografía de
gases indicó que el tiempo necesario para el total consumo del producto de
partida era de 6 h, obteniéndose, tras hidrólisis con H2O, el 8-metil-l-
Azzena, U.; Demartis, S.; Pilo, E.; Piras, E. Tetrahedron 2000, 56, 3375.
Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 2005
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Discusión de Resultados
55
hidroximetilnaftaleno (49a) como producto de reacción (esquema 18, tabla 1,
entrada 1).
La reacción del intermedio dianiónico 46 con diversos electrófilos
{E+ = H 2 0, D 2 0, 'BuCHO, PhCHO, Me2CO, (CH3CH2)2CO,
[CH3(CH2)4]CO, (CH2)5CO, (CH2)7CO, (-)-mentona} a -50°C, seguida de
hidrólisis con H 2 0 al cabo de 15 minutos a la misma temperatura, condujo a
la obtención de los alcoholes funcionalizados 49 (esquema 18, tabla 1).
45
46
49
Esquema 18. Reactivos y condiciones: i) Li, DTBB (5% molar), THF,
-50°C, 6 h; ii) E+ = H 2 0, D 2 0, 'BuCHO, PhCHO, Me2CO, (CH3CH2)2CO,
[CH3(CH2)4]CO, (CH2)5CO, (CH2)7CO, (-)-mentona, -50°C, 15 min; iii) H 2 0,
-50 a 0°C.
Los compuestos 49 se obtuvieron con rendimientos que van de
moderados a buenos (tabla 1). En el caso de los dioles 49c-j, los porcentajes
restantes hasta completar un rendimiento de 100% corresponden al producto
49a, derivado de la captación de un protón por parte del intermedio
organolítico 46. El mejor rendimiento se obtuvo en el caso de utilizar como
electrófilo la (-)-mentona (3) (82% de rendimiento estimado por CG, tabla 1,
entrada 10) para dar tras hidrólisis el diol 49j con la configuración indicada
en la figura 1, debido a que el ataque nucleófilo del intermedio dianiónico 46
al carbonilo proestereogénico de la (-)-mentona (3) tiene lugar por la cara
estéricamente menos impedida, tal y como se comentó ampliamente en el
apartado anterior de esta memoria.
49j
Figura 5
Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 2005
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Discusión de Resultados
56
Tabla 1. Preparación délos compuestos 49 a partir del benzoisocromeno 45
Producto3
Entrada
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
E+
H20
D20
'BuCHO
PhCHO
Me2CO
(CH3CH2)2CO
[CH3(CH2)4]2CO
(CH2)5CO
(CH2)7CO
(-)-mentona
No.
49a
49b
49c
49d
49e
49f
49g
49h
49i
49j e
E
H
D
'BuCHOH
PhCHOH
Me2COH
(CH3CH2)2COH
[CH3(CH2)4]2COH
(CH2)5COH
(CH2)7COH
Rdto. (%)b'c
58 (>95)
42 (>95)d
34 (55)
34 (56)
43 (70)
45 (74)
34 (56)
42 (68)
43 (70)
50 (82)
a
Todos los productos tenían una pureza >95% (GLC y 300 MHz 'H RMN). b Rendimiento
aislado después de columna cromatográfíca (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) respecto al
producto de partida 4 5 . c Entre paréntesis, rendimiento por GLC del compuesto 49. d 55% de
incorporación de deuterio, deducido por espectrometría de masas y I3C RMN. e Ver figura 5.
11.2.2.1. delación de los compuestos 49: Obtención de los productos
50
Los dioles 49 presentaban un potencial interés en síntesis orgánica ya
que su deshidratación puede conducir a la formación de nuevos sistemas
heterocíclicos de difícil acceso a través de otras metodologías. El proceso de
deshidratación puede realizarse en condiciones acidas. En este caso se
disolvió el correspondiente diol 49 en tolueno, se añadió una cantidad
catalítica de ácido />-toluensulfónico (p-TsOH) y tamiz molecular de 4 Á. La
mezcla resultante se puso a reflujo durante 1 h, al cabo de la cual se
obtuvieron los correspondientes productos 50 con rendimientos excelentes,
siendo en algunos casos superiores al 95% (esquema 19, tabla 2).
C
49
50
Esquema 19. Reactivos y condiciones: i) /?-TsOH (cat), MS 4 Á,
PhMe, 110°C,2h.
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Discusión de Resultados
57
Tabla 2. Preparación de los compuestos 50 a partir de los dioles 49
Entrada
1
2
3
4
J
Diol
49e
49f
49g
49h
49i
No.
50e
50f
50g
50h
50i
Producto3
R1
R2
Me
Me
CH 3 CH 2
CH 3 CH 2
CH3(CH2)4
CH3(CH2)4
(CH2)5
(CH2)7
Rdto. (%)b>c
>95
>95
89 (>95)
>95
56 (>95)
a
Todos los productos tenían una pureza >95% (GLC y 300 MHz 'H RMN). b Rendimiento
aislado después de columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) respecto
al producto de partida 49. c Entre paréntesis, rendimiento por GLC del compuesto 50.
Hay que destacar en este caso que el proceso global que permite la
transformación 45—^50 representa una homologación del heterociclo de
partida, pasando de un heterociclo oxigenado de 6 eslabones a otro de 7
eslabones.
Cuando el diol 49j (figura 5) fue sometido a las condiciones de
reacción indicadas en el esquema 19, se obtuvo una mezcla compleja de
productos de reacción, actuando, presumiblemente en este caso, el intermedio
carbocatiónico terciario 51 (figura 6) como intermedio de reacción.
51
Figura 6
II.2.3. Doble litiación de lZZ,3/?-benzo[ífe]isocromeiio (45)
Las especies dilítiadas presentan un gran interés en síntesis orgánica ya
que pueden reaccionar con electrófilos para generar compuestos
polifuncionalizados en un único paso de reacción. Presentan una limitación
en su reacción con electrófilos, que es la imposibilidad de discriminar los dos
enlaces carbono-litio, siendo introducido el mismo fragmento electrofílico en
ambos centros carbaniónicos. Solamente a través de reacciones secuenciales
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58
Discusión de Resultados
de litiación y reacción con electrófilos sería posible introducir dos electrófílos
distintos.
Debido a la sorprendente facilidad con la que sufre ruptura reductora el
enlace carbono-oxígeno en el intermedio dianiónico 46 para dar 47 (esquema
17), la litiación controlada de li7,5i/-benzo[<afe]isocromeno (45) puede ser
utilizada para introducir de manera secuencial dos electrófílos diferentes en
las posiciones bencílicas del sistema nañalénico. Así, el tratamiento de 45
con un exceso de litio en polvo (relación molar 1/10) y una cantidad catalítica
de DTBB (relación molar 1/0.2) en THF seco a -50°C durante 6 h condujo a
la formación del intermedio organolítico 46 (esquema 18). La reacción de
este intermedio con diferentes compuestos carbonílicos como electrófílos
[R'í^CO = 'BuCHO, (CH2)5CO, (-)-mentona] a -50°C llevó a la formación
del dialcoholato 52. Si en lugar de hidrolizar la reacción a -50°C después de
la adición del electrófilo, se permite al sistema reaccionar a 0°C durante 2 h,
se produce la ruptura del otro enlace carbono bencílico-oxígeno, debido al
exceso de litio presente en el medio, obteniéndose un nuevo compuesto
organolítico funcionalizado 53. La adición de un segundo electrófilo [E+ =
H2O, 'BuCHO, (CH2)5CO, CO2] a baja temperatura, seguido de hidrólisis,
permitió la formación de los compuestos poliñmcionalizados 54 con
rendimientos moderados en todos los casos. Hay que destacar que cuando se
usó dióxido de carbono como segundo electrófilo, y tras hidrólisis acida, se
obtuvo como producto de reacción el hidroxiácido correspondiente (tabla 3,
entradas 3, 5 y 6, esquema 20).
54
Esquema 20. Reactivos y condiciones: i) Li, DTBB (5% molar), THF,
-50°C, 6 h; ii) R ' R ^ O = 'BuCHO, (CH2)5CO, (-)-mentona, -50°C, 15 min;
iii) 0°C, 2 h; iv) E+ = H 2 0, 'BuCHO, (CH2)5CO, CÓ2, -70°C, 15 min; v) H 2 0,
-70 a 20°C.
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Discusión de Resultados
59
Tabla 3. Preparación de los compuestos 54 a partir de 45
Entrada
1
2
3
4
5
6
R]R2CO
'BuCHO
'BuCHO
'BuCHO
(CH2)5CO
(CH2)5CO
(-)-mentona
E+
H20
'BuCHO
C0 2
(CH2)5CO
C0 2
co
No.
54a
54b
54c
54d
54e
54f
Producto3
R1 R2 E
H 'Bu H
H 'Bu 'BuCHOH
H 'Bu C0 2 H
(CH2)5COH
(CH2)5
C0 2 H
(CH2)5
~
C0 2 H
Rdto. (%)b,c
58 (>95)
49 (80)d
42 (>95)
45 (78)
43 (74)
41 (68)
2
Todos los productos tenían una pureza >95% (GLC y 300 MHz 'H RMN). b Rendimiento
aislado después de columna cromatográfíca (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) respecto al
producto de partida 45. c Entre paréntesis, rendimiento por GLC del compuesto 54. d Se
obtuvo como mezcla aproximada de diastereoisómeros en proporción 1:1 (300 MHz ]H
RMN). e Ver figura 7.
54f
Figura 7
La metodología aquí expuesta ha permitido preparar naftalenos
funcionalizados en posiciones 1 y 8 a partir del benzoisocromeno 45,
actuando de esta manera como un equivalente sintético del dianión 55 (figura
8).
Figura 8
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Discusión de Resultados
60
II. 2.3.1. delación de compuestos 54
La deshidratación del hidroxiácido 54c y del diol simétrico 54d, como
ejemplos significativos, bajo las mismas condiciones de reacción que las
empleadas en la delación de los dioles 49 (esquema 19), llevó a la formación
de la lactona de 7 miembros 56 (98% de rendimiento después de columna
cromatográfica) y de la hidroxiolefina 57 (83% de rendimiento después de
columna cromatográfica), respectivamente (esquema 21). Hay que indicar
que en el caso del diol 54d bajo estas condiciones de deshidratación no se
obtuvo nada del heterociclo oxigenado de 8 eslabones deseado.
O
OH
/
HCrS
r
\
54c
OH
56
OH
54d
57
Esquema 21. Reactivos y condiciones: i) /?-TsOH (cat.), MS 4 Á,
PhMe, 110°C,2h.
II.2.4. Apertura reductora de l//,3//-benzo[</e]isotiocromeno (59)
Con el fin de conocer la influencia de la naturaleza del heteroátomo en
los procesos de apertura reductora de estos heterociclos naftálenicos, se
consideró de interés estudiar la litiación del correspondiente sistema
azufrado, el li/,3//-benzo[¿ite]isotiocromeno (59). Este compuesto fue
preparado fácilmente en dos pasos a partir de 1,8-dimetilnaftaleno (48), que
es un producto comercialmente asequible. En primer lugar se realizó una
doble bromación radicalaria de 48 por tratamiento con 2.5 equivalentes de Nbromosuccinimida (NBS) en tetracloruro de carbono en presencia de
cantidades subestequiométricas de azobis(isobutironitrilo) (AIBN) como
Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 2005
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Discusión de Resultados
61
iniciador radicalario a 80°C, para dar el l,8-bis(bromometil)nañaleno (58)
con un rendimiento del 99%. El tratamiento de 58 con 1.3 equivalentes de
sulfuro de sodio nonahidratado en N, Af-dimetilformamida (DMF) a 100°C
durante 1 h llevó a la formación de l#,3H-benzo[de]isotiocromeno (59)
con un rendimiento del 85% (esquema 22).
Brv
48
.Br
58
59
Esquema 22. Reactivos y condiciones: i) NBS (2.5 eq.), AIBN (cat),
CC14, 80°C, 4 h; ii) Na2S-9H20, DMF, 100°C, l'h.
El tratamiento del benzoisotiocromeno 59 con un exceso de litio en
polvo (relación molar 1/10) en presencia de una cantidad catalítica de DTBB
(relación molar 1/0.5, 5% molar) en THF seco a -50°C durante 6 h, las
mismas condiciones necesarias para que exclusivamente tuviera lugar la
apertura reductora en el caso del heterociclo oxigenado 45 (esquema 18),
seguido de hidrólisis con H2O a la misma temperatura, llevó a la formación
del 1,8-dimetilnaftaleno (48). En estas condiciones de reacción se generó en
primer lugar el intermedio organolítico tiofuncionalizado 60, que a diferencia
del intermedio oxígeno-funcionalizado 46 (esquema 18) y debido al medio
fuertemente reductor (presencia de un exceso de litio), sufrió una nueva
ruptura reductora del enlace carbono bencílico-azufre para generar el 1,8bis(litiometil)naftaleno 47, cuya protólisis condujo al 1,8-dimetilnaftaleno
(48) (esquema 23).
59
60
47
48
Esquema 23. Reactivos y condiciones: i) Li, DTBB (5% molar), THF,
-50°C, 1 h; ii) H 2 0, -50 a 20°C.
Bestmann, H. J.; Both, W. Chem. Ber. 1974,107, 2926.
Stará, I. G.; Stary, I.; Tichy, M.; Závada, J.; Fiedler, P. J. Org. Chem. 1994, 59, 1326.
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62
Discusión de Resultados
El enlace carbono bencílico-azufre en el tiolato 60 sufre ruptura
reductora incluso a -50°C, mientras que en el caso del derivado oxigenado 46
(esquema 18) esto no ocurre, necesitando temperaturas de reacción más
elevadas (del orden de 0°C, esquemas 17 y 20). Para evitar esta
sobrerreducción del heterociclo azufrado 59 y lograr exclusivamente el
producto de apertura reductora 60, habría que realizar el proceso de litiación
a temperaturas inferiores o bien utilizar cantidades estequiométricas de
agente de litiación. De estos resultados se puede deducir que el heterociclo
oxigenado 45 es menos reactivo que el correspondiente azufrado 59,
pudiendo llevarse a cabo en el primer caso con un mayor control y
efectividad litiaciones selectivas que permitan la polifuncionalización de
sistemas nañalénicos.
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Discusión de Resultados
63
II.3. LITIACION DE DIHIDRODINAFTOHETEROEPINOS
Tal y como se comentó en los Antecedentes Bibliográficos, los
sistemas biarílicos, y dentro de éstos los binaftílicos, tienen una importancia
muy grande como auxiliares y ligandos quirales en síntesis asimétrica. La
litiación reductora de adecuados heterociclos que tengan enlaces carbono
bencílico-heteroátomo y que además porten en su estructura un grupo
binaftilo, seguida de reacción con electrófilos, podría ser una estrategia de
gran utilidad en la preparación de binaftilos funcionalizados.
II.3.1. Preparación de 4,5-dihidro-3//-dinafto[2,l-cr:l',2'-e]oxepino
(66) y de 4,5-dihidro-3//-dinafto[2,l-c:l',2'-e]tiepino (67)
Los dihidrodinaftoheteroepinos 66 y 67 fueron considerados como
adecuados sustratos capaces de sufrir apertura reductora. La estrategia
sintética propuesta para su preparación parte de l-bromo-2-metilnaftaleno
(61), producto comercialmente asequible. En primer lugar se trató el derivado
naftalénico 61 con magnesio metal en una mezcla de dietil éter y benceno
(1/1) para formar el correspondiente compuesto organomagnesiano, que tras
acoplamiento con el mismo bromonaftaleno 61 de partida catalizado por un
complejo de níquel (II) llevó a la formación del 2,2'-dimetil-1,1 '-binaftilo 62
con un rendimiento del 75%. 94 La bromación radicalaria de 62 por
tratamiento del mismo con 2.5 equivalentes de /V-bromosuccinimida en
tetracloruro de carbono en presencia de cantidades subestequiométricas de
azobis(isobutironitrilo) (AIBN) permitió la síntesis del dibromoderivado 63
con un rendimiento del 62%. A partir del compuesto 63 pueden ser utilizadas
dos rutas diferentes para llegar al dihidrodinaftoxepino 66 objetivo. La ruta
más directa fue por tratamiento del dibromuro 63 con una disolución de
NaOH 5 M en dioxano en presencia de 2,6-lutidina a 80°C durante 15 h,
obteniéndose el compuesto 66 con un rendimiento del 78%. El método de
preparación de 66 recogido en la bibliografía implicaba tres pasos de reacción
a partir de 63. 95 En primer lugar, tratamiento con acetato potásico en DMF en
presencia de bromuro de tetrabutilamonio (TBAB) a 80°C durante 24 h para
dar el diacetato 64, seguido de hidrólisis con KOH en dioxano para dar el
diol 65 y finalmente deshidratación catalizada por ácido /?-toluenosulfónico
en benceno para dar 66 con un rendimiento global del 44% (esquema 24). El
dihidrodinaftotiepino 67 fue preparado fácilmente a partir del 2,2'-
w
Kirmse, W.; Kund, K. J. Org. Chem. 1990, 55,2325.
Bestmann, H. J.; Both, W. Chem. Ber. 1974, 707, 2926.
94
Maigrot, N.; Mazaleyrat, J.-P. Synthesis 1985, 317.
95
Mislow, K.; Glass, M. A. W.; O'Brien, R. E.; Rutkin, P.; Steinberg, D. H.; Weiss, J.;
Djerassi, C. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 1455.
92
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64
Discusión de Resultados
bis(bromometil)-l,r-binaftilo (63) por tratamiento con sulfuro de sodio
nonahidratado a reflujo de AyV-dimetilformamida (DMF) con un rendimiento
del 82% (esquema 24). Otro método para preparar el dimetilbinaftilo 62 en la
ruta hacia los compuestos 66 y 67 es a partir del bistriflato 69
(comercialmente asequible o que puede ser fácilmente preparado por
tratamiento del binañol 68 con anhídrido tríflico en presencia de piridina en
diclorometano como disolvente) cuando es tratado con bromuro de
metilmagnesio, siendo la reacción de acoplamiento catalizada por un
complejo de níquel (II). El rendimiento de estas últimas reacciones es
prácticamente cuantitativo (esquema 24).
66 (Y = O)
67 (Y = S)
Esquema 24. Reactivos y condiciones: i) Mg, Et20-PhH (1/1), 20°C, 5
h; ii) 61, (Ph3P)2Cl2Ni (caí.), 40°C, 15 h; iii) Tf 2 0, piridina, CH2C12, Ar, 0°C
a 25°C, 6 h; iv) MeMgBr, (Ph3P)2Cl2Ni (caí.), Et 2 0, 0°C a reflujo, 24 h; v)
NBS (2.5 eq.), AIBN (cat), CCI4, 80°C, 4 h; vi) KOAc, TBAB, DMF, 80°C,
24 h; vii) NaOH 5 M, 1,4-dioxano, 100°C, 16 h; víii) TsOH (cat.), PhH, 80°C,
48 h; ix) (Y = O), NaOH 5 M/l,4-dioxano: 10/1, 2,6-lutidina (cat.), 80°C, 15
h; x) (Y = S), Na2S-9H20, DMF, reflujo, 14 h.
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Apertura reductora de heterociclos oxigenados y azufrados benzo- y naftocondensados. Benjamín Francisco Moreno Martínez
Discusión de Resultados
65
Una ventaja que presenta la ruta sintética que parte del binañol 68 es
que permite preparar fácilmente los dihidrodinaftoheteroepinos 66 y 67 con
configuración (R) y (S) (figura 9) con alta pureza enantiomérica. Para lo cual
se ha de partir de los enantiómeros (R)- o del (iS)-binaftol (68), siendo ambos
comercialmente asequibles.
Figura 9
A estos heterociclos quirales se les realizó experimentos de dicroísmo
circular (CD).96 En la figura 10a se representa el compuesto (R)-66 con una
concentración 0.968x10"5 M en CH3CN, siendo los valores de CD positivos
en el intervalo de 190-210 nm y negativos para el compuesto (5)-66 con una
concentración 1.22><10"5 M en CH3CN. Por otro lado, en la figura 10b se
representa el compuesto (i?)-67 con una concentración 0.833xl0"5 M en
CH3CN, siendo los valores de CD positivos en el intervalo de 190-220 nm,
mientras que son negativos para el compuesto (S)-67 con una concentración
1.02xl0"5 M en CH3CN. Como se puede apreciar en la gráfica, los
enantiómeros presentan signo opuesto a lo largo del rango de longitudes de
onda medido.
190
250
Wavelength [nm]
Figura 10a
300
190
250
Wavelength [nm]
300
Figura 10b
Para información teórica sobre dicroísmo circular ver:
(a) Masón, S. F.; Seal, R. H.; Roberts, D. R. Tetrahedron 1974, 30, 1671.
(b) Di Bari, L.; Pescitelli, G.; Salvadori, P. J. Am. Chem. Soc. 1999,121, 7998.
(c) Harada, N.; Nakanishi, K. Circular Dichroic Spectroscopy-Exciton Coupling in
Organic Stereochemistry; Oxford University Press: Oxford, 1983.
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66
Discusión de Resultados
Por otro lado, el valor de la rotación óptica especifica del compuesto
(#)-66 rué [a] D 20 = -432.8 (c 1.00, CH2C12), mientras que en el caso de su
enantiómero (S)-66 fue [cc]D20 = +428.3 (c 1.00, CH2C12) {lit. [oc]D28 = +687
(c 1.4, benceno)}.9 El valor de la rotación óptica específica para (R)-61 fue
[oc]D20= -259.2 (c 1.00, CH2C12) {lit. [oc]D25 = -276 (c 1.02, CHC13)}95 y para
su enantiómero (S)-67 fue [a] D 20 = +258.4 (c 1.00, CH2C12) {lit. [a] D 23 =
+279 (c 0.20, CHC13)}.93
II.3.2. Apertura reductora de 4,5-dihidro-3/Z-dinafto[2,l-c:r,2'e]oxepino (66)
El tratamiento del dihidrodinaftoxepino 66 con un exceso de litio en
polvo (relación molar 1/10) en presencia de una cantidad catalítica de DTBB
(relación molar 1/0.5, 5% molar) en THF seco a -78°C durante 1 h, seguido
de hidrólisis con H 2 0 a la misma temperatura llevó a la formación del 2,2'dimetil-l,l'-binaftilo (62, E = H) con un rendimiento del 96% (esquema 25,
tabla 4, entrada 1). Bajo estas condiciones de reacción tienen lugar dos
rupturas reductoras sucesivas de los enlaces carbono bencílico-oxígeno,
formándose en primer lugar el compuesto organolítico funcionalizado 70 y
después el dilitio derivado 71, no siendo posible evitar la sobrerreducción del
dihidrodinaftooxepino 66 (esquema 25). Esta metodología presenta el interés,
desde el punto de vista sintético, de poder acceder a binaftilos simétricos
2,2'-disustituidos 72 cuando se adiciona un exceso de electrófilo tras las
etapas de litiación (esquema 25, tabla 4, entradas 1,2).
Para evitar el proceso no deseado de doble litiación, se estudió la
apertura reductora del heterociclo oxigenado 66 utilizando como agente de
litiación una cantidad estequiométrica de nañalenuro de litio. Así, la adición
de una disolución de dos equivalentes de nañalenuro de litio en THF
(previamente preparada) sobre una disolución del 4,5-dihidro-3#-dinafto[2,lc:l',2'-e]oxepino (66) a -78°C, y después de una 1 h, condujo exclusivamente
al intermedio dianiónico 70, el cual, tras hidrólisis con H 2 0, llevó a la
formación del alcohol 73a (E — H) con un rendimiento del 81% (esquema 26,
tabla 4, entrada 3). Estas condiciones de reacción permiten la preparación de
alcoholes funcionalizados 73, al hacer reaccionar el intermedio organolítico
70 con diferentes electrófilos (esquema 26, tabla 4).
93
Stará, I. G.; Stary, L; Tichy, M.; Závada, J.; Fiedler, P. J. Órg. Chem. 1994, 59, 1326.
Mislow, K.; Glass, M. A."W.; O'Brien, R. E.; Rutkin, P.; Steinberg, D. H.; Weiss, J.;
Djerassi, C. J. Am. Chem. Soc. Í962, 84, 1455.
95
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Discusión de Resultados
70
67
71
Esquema 25. Reactivos y condiciones: i) Li, DTBB (10% molar),
THF, -78°C, 1 h; ii) E+ = H 2 0, Me2CO, -78°C, 15 min; iii) H 2 0, -78 a 20°C.
70
73
Esquema 26. Reactivos y condiciones: i) LiQoHg (2.2 eq.), THF,
-78°C, 1 h; ii) E+ = H 2 0, D 2 0, 'BuCHO, Me2CO, Et2CO, (CH2)5CO, -78°C,
15min;iii)H 2 O,-78a20°C.
Todos los intentos de llevar a cabo una doble litiación-reacción con
electrófilos de manera secuencial para poder introducir dos electrófilos
diferentes en el sustrato binaftílico, y poder así preparar binaftilos no
simétricamente 2,2'-disustituidos del tipo 76, a través de la secuencia
indicada en el esquema 27, fallaron. Así, es posible controlar el paso de
monolitiación para obtener el intermedio dianiónico 70 (esquema 26,
preparación de compuestos 73). Sin embargo, la segunda etapa de litiación
del alcohólate 74 para dar el intermedio 75 no ha podido realizarse de
manera efectiva, ya que en todos los casos, y tras adición de un segundo
electrófilo (E2+), se obtuvieron mezclas intratables de diferentes productos de
reacción. En la segunda etapa de litiación se usó como agente de litiación un
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Discusión de Resultados
68
Tabla 4. Preparación de los compuestos 72 y 73 a partir de 66
Intermedio
Entrada de reacción
1
71
2
71
3
70
4
70
5
70
6
70
7
70
8
70
Producto
+
E
H20
Me2CO
H20
D20
'BuCHO
Me2CO
Et2CO
(CH2)5CO
No.
62
72a
73a
73b
73c
73d
73e
73f
E
H
D
H
D
'BuCHOH
Me2COH
Et2COH
(CH2)5COH
Rdto. (%)b
96
48
81
68c
48d
38
51
48
a
Todos los productos tenían una pureza >95% (GLC y 300 MHz 'tí RMN). b Rendimiento
aislado después de columna cromatográfíca (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) respecto
al producto de partida 66. c 70% de incorporación de deuterio, deducido por espectrometría
de masas y ,3C RMN. d Se obtuvo como mezcla aproximada de diastereoisómeros en
proporción 1:1 (300 MHz 'H RMN).
exceso de litio solo o en presencia de una cantidad catalítica de un areno
(DTBB y naftaleno), así como naftalenuro de litio en distintas proporciones,
todo ello a distintas temperaturas (entre -90 y -10°C) y diferentes tiempos de
reacción. El análisis de los espectros de RMN de 'H de los crudos de
reacción y de diferentes fracciones obtenidas por cromatografía de columna
indicaron en muchos casos la aparición de protones olefínicos, que pudieran
proceder de la reducción parcial del sistema binaftílico.
66
70
74
E, +
Litiación /,
75
76
Esquema 27
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Discusión de Resultados
69
Todos los compuestos 72 y 73 preparados por la metodología expuesta
en este capítulo pueden ser accesibles con alta pureza enantiomérica si se
parte de los dihidrodibenzooxepinos (R)-66 o (<S)-66 preparados, según el
esquema 24, a partir de (R)- o (5)-binaftol (68). Así, la monolitiación
reductora de (R)-66 o (S)-66, seguida de reacción con electrófilos e hidrólisis
final, bajo las condiciones de reacción descritas en el esquema 26, permitió la
preparación de los alcoholes funcionalizados 73 en forma enantiopura, siendo
los rendimientos muy similares a los obtenidos con los sistemas racémicos
(tabla 5). Debido a que los intermedios de reacción en estos procesos son
especies carbaniónicas, y con el fin de comprobar la no epimerización de
estos sistemas, se procedió al análisis por HPLC con una columna quiral
(Daicel Chiralpak AS) de dos productos de reacción significativos. Así, tanto
(5)-73a como (5)-73f presentaban un exceso enantiomérico del 98%, la
misma pureza óptica que el binaftol comercialmente asequible de partida.
Tabla 5. Preparación de compuestos quirales 73 a partir de (R)- y (S)-66
Heterociclo
Entrada De partida
1
(R)-66
(S)-66
2
(S)-66
3
4
5
(R)-66
6
(S)-66
7
(R)-66
(S)-66
8
E+
H20
H20
'BuCHO
No.
(5)-73a
(i?)-73a
(i?)-73c
Et2CO
Et2CO
(CH2)5CO
(CH2)5CO
0S)-73e
(i?)-73e
(5)-73f
(R)-73f
Producto3
[a] D 20 ;,c
-5.5, 1.00 (CHC13)
+5.8, 1.00 (CHCI3)
-43.1, 1.65 (CH2C12)
-113.0, 1.40 (CH2C12)
+81.5, 1.00 (CH2C12)
-79.5, 0.76 (CH2C12)
+70.0, 0.80 (CH2C12)
-76.0, 0.91 (CH2C12)
Rdto. (%)b
80
78
13c
llc
46
28
49
40
a
Todos los productos tenían una pureza >95% (GLC y 300 MHz 'H RMN). b Rendimiento
aislado después de columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) respecto al
correspondiente producto de partida 66. c Ambos diastereoisómeros fueron aislados y
purificados por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) y no es
conocida la configuración del nuevo estereocentro.
Como ejemplo de la posible utilidad de estos productos de reacción, el
compuesto (S)-73f (figura 11) fue utilizado como ligando quiral (10% molar)
en la adición de dietilzinc a benzaldehído en presencia de tetraisopropóxido
07
de titanio, ya que otros ligandos de estructura similar han sido utilizados en
QO
ese tipo de reacciones de adición,
1
siendo muchos de ellos excelentes
Tesis de licenciatura del Ldo. Vicente J. Forrat Pérez, Universidad de Alicante, en curso.
(a) Davis, T. J.; Balsells, J.; Carroll, P.; Walls, P. J. Org. Lett. 2001, 3, 699.
(b) Hu, Q.-S.; Pugh, V.; Sabat, M.; Pu, L. J. Org. Chem. 1999, 64, 7528.
(c) Huang, W.-S.; Hu, Q.-S.; Pu, L. J. Org. Chem. 1999, 64, 7940.
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70
Discusión de Resultados
auxiliares quirales. También se han utilizado sistemas binaftílicos en otros
tipos de reacciones en síntesis asimétrica, entre las que se incluyen, por
ejemplo, epoxidaciones100 y reducciones.101 Sin embargo, en este caso
concreto el exceso enantiomérico obtenido fue bajo [21% de exceso
enantiomérico del (/?)-l-fenilpropan-l-ol],102 aunque sería también
interesante estudiar su comportamiento como ligandos quirales en otro tipo
de reacciones.
(S)-73f
Figura 11
II.3.3. Apertura reductora de 4,5-dihidro-3i?-dinafto[2,l-c:l',2'ejtiepino (67)
Siguiendo con el estudio comparativo del comportamiento de distintos
heterociclos oxigenados y azufrados frente a diferentes agentes de litiación,
se pasó a continuación a analizar los resultados obtenidos cuando se utiliza
como sustrato de partida el dihidrodinaftotiepino 67. Así, el tratamiento de 67
con un exceso de litio en polvo (relación molar 1:10) en presencia de una
cantidad catalítica de DTBB (relación molar 1:0.5, 5% molar) en THF seco a
-78°C durante 1 h, seguido de hidrólisis con H2O a la misma temperatura
(mismas condiciones de reacción que las empleadas para el derivado
oxigenado 66, esquema 25), llevó a la formación también del 2,2'-dimetill,l'-binaftilo [62, 72 (E = H)], siendo el rendimiento en este caso del 82%
(esquema 28, tabla 6, entrada 1). De manera similar al heterociclo oxigenado
66, bajo estas condiciones de reacción, dos rupturas reductoras sucesivas de
los enlaces carbono bencílico-azufre tienen lugar, formándose en primer
lugar el compuesto organolítico funcionalizado 77 y después el dilitio
derivado 71 (esquema 28). La reacción del intermedio dilitiado 71 con
99
Whitesell, J. K. Chem. Rev. 1989, 89, 1581.
Matsumoto, K.; Tomioka, K.Chem. Pharm. Bull. 2001, 49, 1653.
101
Miyashita, A.; Yasuda, A.; Takaya, H.; Toriumi, K.; Ito, T.; Souchi, T.; Noyori, R. J. Am.
Chem. Soc. 1980,102, 7932.
102
El valor de la rotación óptica específica para el 1-fenilpropan-l-ol fue [oc]D20 = +9.3 (c
3.23, CHCI3), que corresponde a un 21% de exceso enantiomérico.
100
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Discusión de Resultados
71
diferentes electrófilos y posterior hidrólisis con agua llevó a la formación de
binaftilos simétricos 2,2'-disustituidos 72 con rendimientos moderados
(esquema 28, tabla 6, entradas 1-4). En general, los rendimientos obtenidos
de los compuestos 72 son muy similares tanto si se parte
del
dihidrodinaftooxepino 66 como del correspondiente derivado azufrado 67.
Por ejemplo, en caso de utilizar acetona como electrófilo, el producto
esperado 72a se obtuvo con un rendimiento del 52% (esquema 28, tabla 6,
entrada 2) a partir de 67, y del 48% cuando el sustrato de partida fue 66
(esquema 25, tabla 1, entrada 2).
71
77
Esquema 28. Reactivos y condiciones: i) Li, DTBB (10% molar),
THF, -78°C, 1 h; ii) E+ = Me2CO, Et2CO, (CH2)4CO, (CH2)5CO, -78°C, 15
min; iii) H 2 0, -78 a 20°C.
Tabla 6. Preparación de los compuestos 72 y 78 a partir de 67
Entrada
1
2
3
4
5
6
7
8
Intermedio
de reacción
71
71
71
71
77
77
77
77
Producto3
E+
Me2CO
Et2CO
(CH2)4CO
(CH2)5CO
Me2CO
Et2CO
(CH2)4CO
(CH2)5CO
No.
72a
72b
72c
72d
78a
78b
78c
78d
E
Me2COH
Et2COH
(CH2)5COH
(CH2)5COH
Me2COH
Et2COH
(CH2)5COH
(CH2)5COH
Rdto. (%)b
52
57
31
38
64
56
53
36
Todos los productos tenían una pureza >95% (GLC y 300 MHz H RMN). Rendimiento
aislado después de columna cromatográfíca (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) respecto al
producto de partida 67.
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72
Discusión de Resultados
Aparentemente, la doble ruptura reductora de los enlaces carbonoazufre tiene lugar más fácilmente que en el caso de los enlaces carbonooxígeno. Debido a esto, se creyó de interés aplicar esta metodología a la
síntesis de binaftilos simétricos 2,2'-disustituidos 72 con alta pureza
enantiomérica, utilizando como sustratos de partida los correspondientes
dihidrodibenzotiepinos (R)-67 o (S)-67, preparados según el esquema 24 a
partir de (R)- o (.S)-binañol (68). Bajo las mismas condiciones de reacción
indicadas en el esquema 28, fueron preparados los dos enantiómeros de los
compuestos 62 y 72b,d (tabla 7).
Tabla 7. Preparación de compuestos quirales 62 y 72 a partir de (R)- y (S)-67
Heterociclo
Entrada de partida
1
(R)-67
2
(S)-67
3
(R)-67
4
(S)-67
5
(R)-67
6
(S)-67
a
E+
H20
H20
Et2CO
Et2CO
(CH2)5CO
(CH2)5CQ
No.
(R)-62
(S>62
(S)-72b
(R)-72b
(S)-72d
(R)-72d
Producto3
[a] D 20 , c
Rdto. (%)b
-22.0,0.37 (CH2C12) 91
+21.2,0.74 (CH2C12) 85
-82.9, 1.38 (CH2C12) 39
+83.7, 1.40 (CH2C12) 42
-2.1, 1.51 (CH2C12)
38
+2.2, 1.69 (CH2C12) 40
Todos los productos tenían una pureza >95% (GLC y 300 MHz *H RMN). " Rendimiento
aislado después de columna cromatográfica (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) respecto al
correspondiente producto de partida 67.
Se realizó el dicroísmo circular a la pareja de enantiómeros 72b (figura
12), observándose que ambos presentan signos opuestos en el rango de
longitudes de onda analizadas. Asumimos que los productos de reacción
recogidos en la tabla 7 presentan excesos enantioméricos del orden del 98%,
basándonos en los resultados previos obtenidos al analizar por HPLC con
columna quiral algunos derivados oxigenados quirales 73. En la figura 11 se
representa el compuesto (R)-72b con una concentración 1.79x10"5 M en
CH3CN, siendo los valores de CD positivos en el intervalo de 190-210 nm y
negativos, en el mismo intervalo, para el compuesto (5)-72b con una
concentración 1.07x10"5 M en CH3CN.
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Discusión de Resultados
250
200
'
I
•3
o
10
73
0 H
^
OH
v(R)-72b
°
I o
o 100
-200
-250
190
I
:
/
i
250
(S)-72b
300
Wavelength [nm]
Figura 12
El proceso no deseado de doble litiación del heterociclo azufrado 67
puede ser también evitado cuando se utiliza como agente de litiación una
cantidad estequiométrica de naftalenuro de litio. Así, el tratamiento del
dihidrodinaftotiepino 67 con una disolución de naftalenuro de litio (2 eq.) en
THF, previamente preparada, a -78°C, seguida de reacción posterior a la
misma temperatura durante 1 h, condujo en este caso al intermedio
dianiónico 77, el cual, tras adición de un compuesto carbonílico como
electrófilo, seguido de hidrólisis acida, llevó a la formación de los
correspondientes sulfanilalcoholes 78 (esquema 29, tabla 6, entrada 5-8).
77
78
Esquema 29. Reactivos y condiciones: i) LiCioHg (2.2 eq), THF,
-78°C, 1 h; ii) E+ = Me2CO, Et2CO, (CH2)4CO, (CH2)5CO, -78°C, 15 min; iii)
HC1-H20, -78a20°C.
Los sulfanilalcoholes 78 son compuestos de elevada inestabilidad y
descomponen fácilmente cuando están expuestos al aire, probablemente a
través de procesos de oxidación.
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74
Discusión de Resultados
II.3.4. Litiación de 2,2'-bis(bromometil)-l,l'-binaftilo (63)
Los halogenuros de alquilo y arilo son los típicos precursores de
compuestos organolíticos a través de reacciones de intercambio halógenolitio {Antecedentes Bibliográficos). Sin embargo, esta metodología no es
aplicable en el caso de halogenuros alílicos y bencílicos, ya que los
organolíticos formados tienden a reaccionar con los halogenuros de partida
para dar los productos de acoplamiento tipo Wurtz. Esta reacción no deseada
puede ser evitada cuando se lleva a cabo la litiación en condiciones
Barbier,103 es decir, en presencia del electrófilo, de tal manera que el
organolítico formado reaccione más rápidamente con el electrófilo de
elección que con el halogenuro alílico o bencílico de partida, que son también
especies electrófilas. Se pensó en la posibilidad de utilizar directamente el
2,2'-bis(bromometil)-l,r-binaftilo (63) como un precursor de un sistema
dilitiado 71, llevando a cabo la litiación por adición lenta de una disolución
del dibromuro 63 y de pivalaldehído como electrófilo en THF seco sobre una
suspensión de exceso de litio en polvo (relación molar 1/10), en presencia de
una cantidad catalítica de DTBB (relación molar 2/0.5, 5% molar) también
en THF seco como disolvente, a -78°C, durante 2 h. Después de hidrólisis
con agua, el único producto de reacción encontrado con un rendimiento
prácticamente cuantitativo fue el 3,4-dihidropentaheliceno (80). Después de
producirse el primer intercambio bromo-litio, el compuesto organolítico
resultante 79, descompone inmediatamente por ciclación intramolecular para
dar el compuesto 80, no teniendo lugar la reacción intermolecular con el
pivalaldehído presente en el medio para dar el alcohólate 81, ni tampoco el
intercambio bromo-litio en la otra posición bencílica para generar la especie
dianiónica 71 (esquema 30).
La metodología antes descrita abre una puerta a la generación de
helicenos quirales partiendo de los correspondientes precursores quirales y
efectuando la ciclación en las condiciones indicadas anteriormente.
(a) Blomberg, C. The Barbier Reaction andRelated One-Step Processes; Springer Verlag:
Berlín, 1993.
(b) Alonso, F.; Yus, M. Recent Res. Dev. Org. Chem. 1997,1, 397.
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Discusión de Resultados
75
t»
Esquema 30. Reactivos y condiciones: i) Li, DTBB (5% molar),
Bu'CHO (3 eq.), THF, -78°C, 2 h; ii) H 2 0, -78 a 20°C.
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PARTE
EXPERIMENTAL
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Parte Experimental
79
III.l. GENERAL
Todas las reacciones en que se utilizaron compuestos organometálicos
se realizaron en atmósfera inerte (de argón), y el material de vidrio se secó y
evacuó antes de su utilización.
Para las mezclas frigoríficas de -50°C, -78°C y -90°C se utilizó acetona
y nitrógeno líquido, y para las de 0°C, agua y hielo.
III.l.1. Disolventes y reactivos
El tetrahidrofurano (THF) seco se adquirió (Aldrich) y se conservó
bajo atmósfera de argón tapando la boca de la botella con un septum, al igual
que la A^,A^-dimetilformamida (DMF). Los demás disolventes usados fueron
del mejor grado comercialmente asequible. El ftalano (1) y el isocromano
(19) se adquirieron (Aldrich) y se utilizaron sin previa purificación.
El litio se utilizó en polvo, y se preparó a partir de granulos (Aldrich)
usando un molino de impacto (modelo IKA: MF10), bajo atmósfera inerte y
arrastrando con mezclas de silicona/hexano en proporción 3/1. La silicona se
calentó previamente a 200°C y presión reducida (0.1 Torr) durante 2 h, y el
hexano fue sometido a calentamiento a reflujo con sodio antes de su uso. El
litio se liberó de la silicona mediante sucesivos lavados con hexano seco.
IH.1.2. Instrumentación
Los puntos de fusión fueron medidos en un microscopio de platina
calefactora Reichert Termovar y no están corregidos.
Los espectros de infrarrojo (IR) se registraron en un espectrofotómetro
Nicolet Avatar 320 de transformada de Fourier (FT). Para los productos
líquidos, las muestras se prepararon en forma de película capilar sobre
cristales de cloruro de sodio (NaCl). Para los productos sólidos, se prepararon
las correspondientes pastillas de bromuro de potasio (KBr), en una
proporción de 1 mg de muestra por cada 150 mg de KBr.
Los análisis de espectrometría de masas (EM) se realizaron en un
espectrofotómetro Shimadzu GC/HS QP-5000, usando impacto electrónico
(El) a 70 eV como fuente de ionización. Las muestras (0.5 jxL de volumen de
muestra) fueron introducidas por inyección a través de un cromatógrafo de
gases (equipado con una columna HP-1 de 12 m de longitud, 0.22 mm de
diámetro interno y 0.33 mm de diámetro externo), siendo la fase estacionaria
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80
Parte Experimental
OV-101, con un espesor de 0.2 jim, y la fase móvil helio. Entre paréntesis se
da el valor de intensidad relativa de cada fragmentación frente al pico base.
Los análisis de espectrometría de masas de alta resolución (HRMS) se
realizaron en los Servicios Técnicos de Investigación de la Universidad de
Alicante en un espectrómetro de masas Finingan MAT95 S (Dr. Pablo
Candela y Dra. Pilar Blasco).
Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se registraron
en los Servicios Técnicos de Investigación de la Universidad de Alicante [Dr.
Emilio Lorenzo y Vicente A. Raez; se agradece la colaboración de la Dra. Ma
José Muñoz en la realización de los espectros bidimensionales para la adición
de (-)-mentona como electrófilo en los apartados II.3.1.1.1. y II.3.2.1.L], con
un espectrofotómetro Bruker AC-300 de 300 MHz, usando cloroformo
deuterado (CDCI3) como disolvente y tetrametilsilano (TMS) como
referencia interna, salvo que se especifique lo contrario. Los espectros de
resonancia magnética nuclear de protón ('fí-RMN) fueron realizados a 300
MHz, y los de carbono (13C-RMN) a 75 MHz. Los desplazamientos químicos
(8) se dan en unidades de partes por millón (ppm) con respecto al TMS, y las
constantes de acoplamiento (J) se dan en hertzios (Hz). Las señales se
asignan en base a las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t
(triplete), m (multiplete) y cualquiera de las posibles combinaciones entre
ellas.
Los análisis elementales se realizaron en los Servicios Técnicos de
Investigación de la Universidad de Alicante (José Bautista) con un analizador
elemental Cario Erba modelo CHNS-0 EA1108 provisto de
automuestreador.
Los espectros de dicroísmo circular (CD) se realizaron en un
espectropolarímetro Jasco J-810 (Dr. Pablo Candela), refrigerado por aire,
con 1 cm de longitud de célula, velocidad de escaneadó de 100 nm/min,
ancho de banda de 1 nm, a temperatura ambiente en todos los casos y en las
condiciones de concentración que se detallan en cada caso.
III. 1.3. Cromatografía
Las cromatografías en capa fina (CCF) se realizaron en cromatoplacas
prefabricadas Merck silica gel 60 F254, de (20 cm x 20 cm) de área y 0.2 mm
de espesor de gel de sílice 60, sobre soporte de aluminio, con indicador
fluorescente sensible a la longitud de onda X = 254 nm. Los valores de R/ se
dan bajo estas condiciones.
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Parte Experimental
81
La cromatografía en columna se realizó en columnas de vidrio, usando
como fase estacionaria sílice Merck 60, con un tamaño de partícula 0.0600.200 nm., salvo que se especifique lo contrario. Dicha fase estacionaria se
introdujo en forma de papilla, preparada con hexano, y se eluyó con mezclas
de hexano y acetato de etilo de polaridad creciente.
Los cromatogramas de gases se realizaron con un cromatógrafo HP5890 series II, conectado a un registrador-integrador HP-3395. Las
condiciones cromatográficas fueron: detector FID, gas portador nitrógeno (2
ml/min.), 12 psi de presión en el inyector, 270°C de temperatura en los
bloques de inyección y detección, 1.0 jil de volumen de muestra y una
velocidad de registro de 5 rnm/min. El programa de temperatura seleccionado
fue: 60°C de temperatura inicial, 3 min. de tiempo inicial, velocidad de
calentamiento de 15°C/min. y 270°C de temperatura final. La columna
utilizada fue de tipo WCOT HP-1 de vidrio de sílice, de 12 m de longitud,
0.22 mm de diámetro interno y 0.33 mm de diámetro externo, siendo la fase
estacionaria OV-101, con un espesor de 0.2 ¡im.
III.2. DESCRIPCIÓN DE LAS EXPERIENCIAS
III.2.1. Preparación de (5)-Ar-benciliden-Ar-(tó/*c-butilsulfiniI)amina
(13)
III. 2.1.1. Preparación del ligando quiral 9
Sobre una disolución en etanol (12.0 mi) de 2-hidroxi-3,5-di-tercbutilbenzaldehído (7, 0.480 g, 2.1 mmol) se adicionó (ÍR,2S)-(+)-cis-lamino-2-indanol (8, 0.300 g, 2.0 mmol). La mezcla de reacción resultante se
agitó magnéticamente durante 12 h. A continuación se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida (15
Torr). El sólido amarillo obtenido se disolvió en diclorometano (20 mi) y a
continuación se evaporó a presión reducida (15 Torr). Esta experiencia fue
repetida tres veces, obteniéndose el producto 9 puro (0.642 g, 88% de
rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.
(lR,2S)-cis-l-[(2-Hidroxi-3,5-di-tevc-butilbenciliden)aminoJindan-2ol (9): Sólido amarillo; p.f. 55-56°C; Rf0AS (hexano/acetato de etilo: 10/1); v
(KBr) 3393 (OH), 1624 cm"1 (C=N);& 1.32 (9H, s, 3xCH3), 1.41 (9H, s,
(a) Ruck, R. T.; Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 2002,124, 2882.
(b) Weix, D. J.; Ellman, J. A. Org. Lett. 2003, 5, 1317.
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Parte Experimental
3xCH3), 2.21 (1H, s ancho, OH), 3.12 (1H, dd, J= 15.9, 5.0, ArCfíH), 3.25
(1H, dd, J- 15.9, 5.8, ArCHfl), 4.70 (1H, m, ArCHN), 4.79 (1H, d, J- 5.5,
CM)H), 7.17-7.30 (5H, m, ArH), 7.42 (1H, d, J = 2.3, ArH), 8.62 (1H, s,
HC=N); 5 C 29.4, 31.5 (CH3), 34.1 , 35.0 [C(CH3)3], 39.6 (ArCH2), 75.2
(ArCHN), 75.7 (CHOH), 117.8, 125.2, 124.9, 126.5, 127.0, 127.6, 128.5,
136.9, 140.4, 140.8, 140.9 (ArC), 157.9 (C=N), 168.3 (ArCOH); [a] D 20 =
+28.0 (c 0.69, CH2C12).104
III. 2.1.2. Preparación de (S)-terc-butilsulfinato de tere-butilo (ll) 8 1
Una mezcla de reacción de óxido de vanadio-acetilacetonato (0.195 g,
0.733 mmol, 0.52% molar) y ligando quiral 9 (0.278 g, 0.762 mmol, 0.54%
molar) en acetona (38 mi) se agitó vigorosamente durante 30 min a
temperatura ambiente y a continuación se adicionó el disulfuro de di-tercbutilo (10, 27 mi, 140.6 mmol). La mezcla de reacción resultante se puso en
un baño a 0°C y sobre ella se adicionó gota a gota, con una bomba de adición
y durante un periodo de 6 h, una disolución acuosa de peróxido de hidrógeno
(33% v/v, 16.5 mi, 165 mmol).105 Se permitió al sistema subir lentamente la
temperatura durante un periodo de 15 h hasta la ambiente, luego se hidrolizó
con una disolución saturada de tiosulfato de sodio (20 mi) y se extrajo con
hexano (3x80 mi). La fase orgánica resultante se lavó con una disolución
saturada de cloruro de sodio (3^40 mi), obteniéndose el producto 11 (25.626
g, 132.1 mmol, 94% de rendimiento), que se utilizó en la etapa posterior sin
purificar.
(S)-tere-Butiltiosulfinato de tere-butilo (H) : 81a ' 106 Aceite verdoso;
[a] D 20 = -115 (C 0.46, CH2CI2).
III.2.1.3. Preparación de (S)-terc-butilsulfinamida (12)
Sobre una suspensión de nitrato de hierro (III) nonahidratado (0.075 g,
0.186 mmol) en amoniaco (300 mi) y a una temperatura de -60°C se adicionó
litio (2.5 g, 357 mmol, perdigones de 5 mm de diámetro) poco a poco. El
81
(a) Cogan, D. A.; Liu, G.; Kim, K.; Backes, B. I ; Ellman, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1998,
720,8011.
(b) Weix, D. J.; Ellman, J. A. Org. Lett. 2003, 5, 1317.
104
Para el (15',2if)-c¿í-l-[(2-hidroxi-3,5-di-ter/-butilbenciliden)amino]indan-2-ol el valor de
la rotación óptica específica es [cc]D20 = -30.0 (c 0.69, CH2C12): Ruck, R. T.; Jacobsen, E. N.
J. Am. Chem. Soc. 2002,124, 2882.
105
Se ha comprobado que si la temperatura es -10°C la reacción no progresa al cabo de 6 h.
106
(a) Liu, G.; Cogan, D.; Ellman, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1997,119, 9913.
(b) Cogan, D. A.; Liu, Ú.; Kim, K.; Baches, B. J.; Ellman, J. A. J. Am. Chem. Soc. 1998,
720,8011.
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Parte Experimental
83
color de la disolución pasó de ser azul intenso a grisáceo. Al cabo de 1 h, la
mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se adicionó gota a gota una disolución
previamente preparada del (S)-ferc-butiltiosulfinato de tere-butilo (11, 25.626
g, 132.1 mmol) en THF anhidro (40 mi). Se mantuvo la agitación durante 15
min, adicionándose a continuación cuidadosamente cloruro de amonio sólido
(25 g). Se permitió al sistema alcanzar la temperatura de 0°C, se hidrolizó con
agua (30 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3X100 mi). La fase orgánica se
lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio (3x50 mi), se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporaron los disolventes y los
residuos volátiles a presión reducida. El residuo sólido obtenido se lavó con
hexano, quedando al final el compuesto 12 puro como un sólido blanco
(3.626 g, 23% de rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan
a continuación.
(S)-tQYC-Butilsulfinamida (12): Sólido blanco; p.f. 97°C (lit. 101102°C);80b 8H 1.14 (9H, s, 3xCH3), 4.09 (2H, s ancho, NH2); 5C 22.1 (CH3),
55.0 (C); [a] D 2 0 = -4.8 (c 0.74, CH2C12).
III.2.1.4.
benzaldehído
Condensación
entre
(S)-terc-butilsulfinamida
(12)
y
Sobre una mezcla de terc-butilsulfinamida (12, 0.182 g, 1.5 mmol),
sulfato de magnesio anhidro (0.900 g, 7.5 mmol) y />-toluensulfinato de
piridinio (PPTS, 0.023 g, 0.075 mmol) se adicionó diclorometano seco (3 mi)
y la mezcla resultante se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. Al
cabo se ese tiempo se adicionó benzaldehído recién destilado (0.300 mi, 3.0
mmol) y se mantuvo la agitación durante 24 h. Al cabo de ese tiempo, la
mezcla se filtró sobre celite, utilizando diclorometano como eluyente. Se
evaporan los disolventes a presión reducida (15 Torr) y el residuo obtenido se
purificó mediante columna cromatográfica (sílice para compuestos sensibles,
mezclas de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente como eluyente),
obteniéndose el compuesto 13 puro (0.150 g, 48% de rendimiento), cuyos
datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.
(S)-N-Benciliden-N-(terc-butilsulfinil)amina (13): Aceite incoloro; Rf
0.24 (hexano/acetato de etilo: 10/1); 8H 1.27 (9H, s, 3xCH3), 7.45-7.53 (3H,
m, ArH), 7.85-7.88 (2H, m, ArH), 8.60 (1H, s, C=NH); 5C 22.6 (CH3), 57.7
[C(CH3)3], 128.9, 129.4, 132.4, 134.0 (ArC), 162.7 (C=NH); m/z 209 (M+,
4%), 153 (13), 106 (13), 105 (10), 104 (19), 103 (76), 77 (15), 76 (30), 75
Weix, D. J.; Ellman, J. A. Org. Lett. 2003, 5, 1317.
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(16), 57 (37), 56 (11), 52 (14), 51 (26), 50 (41), 49 (13), 41 (100); [oc]D¿ü =
+262.0 (c 1.00, CH2C12).107
III.2.2. Litiación de ftalano (1)
III.2.2.1. Apertura reductora de ftalano (1) y reacción con (-)-mentona
(3)
A una suspensión de color verde oscuro de litio en polvo (0.150 g, 21.4
mmol) y 4,4'-di-ferc-butilbifenilo (0.130 g, 0.5 mmol) en THF seco (25 mi),
enfriada a 0°C en atmósfera de argón, se añadió gota a gota ftalano (1, 0.960
g, 0.88 mi, 8.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó magnéticamente a esa
temperatura durante 6 h. Transcurrido este tiempo, se enfrió la mezcla de
reacción a -78°C y se adicionó (-)-mentona (1.23 g, 1.56 mi, 8.0 mmol) y se
permitió al sistema alcanzar -20°C durante aproximadamente 3 h.
Posteriormente se hidrolizó la reacción con agua (10 mi), permitiendo al
sistema alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo
con acetato de etilo (3x40 mi) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida (15
Torr). El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna
(gel de sílice, mezclas de hexano y acetato de etilo de polaridad creciente
como eluyente) obteniéndose al final el producto 4 puro como un aceite
incoloro (1.670 g, 76% de rendimiento), cuyos datos físicos y
espectroscópicos se dan a continuación.
(lR,2S,5R)-l-(2-HidroximetilbenciI)-2-isopropil-5-metilciclohexanol
(4): Aceite incoloro; Rf 0.13 (hexano/acetato de etilo: 5/1); v (líquido) 3350
cn-f1 (OH); 4 0.81 (3H, d, J- 6.2, CH3), 0.87-1.04 (2H, m), 0.98 [6H, d,J=
7.0, CH(CH3)2], 1.21-1.51 (4H, m, 2xCH2), 1.59-1.67 (1H, m), 1.73-1.78
(1H, m), 2.35-2.45 (1H, m), 2.43 (1H, d, J = 13.9, C//HCO), 2.71 (2H, s
ancho, 2xOH), 3.61 (1H, d, J = 13.9, CH#CO), 4.42 (1H, d, J = 11.9,
ArCHHCO), 4.81 (1H, d, J = 11.9, ArCHHCO), 7.14-7.27 (3H, m, ArH),
7.33-7.38 (1H, m, ArH); ¿c 18.0 (CH3), 21.0 (CH2), 22.3, 23.8 (CH3), 25.9,
28.0 (CH), 34.8, 42.4, 46.8 (CH2), 51.1 (CH), 63.3 (CH2OH), 74.7 (COH),
126.9, 127.3, 130.6, 133.0, 136.0, 140.5 (ArC); m/z 258 [(M-H 2 0) + , 3%], 104
(100), 95 (11), 81 (29), 69 (21); HRMS: (M-H 2 0) + , encontrado 258.1971,
C)8H260 requiere 258.1984; [a] D 20 = -19.5 (c 1.0, CH2C12).
107
El valor de la rotación óptica específica para (7?)-(-)-7V-benciliden-A'-te7-c-(butilsulfinil)
amina es [a] D 23 = -122.0 (c f.0, CHC13): Liu, G.; Cogan, D. A.; Owens, T. D.; Tang, T. P.;
Ellman, J. A. J. Org. Chem. 1999, 64, 1278.
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85
III.2.2.2. Preparación del espiro compuesto 5 por delación del diol 4
A una disolución del diol 4 (0.276 g, 1.0 mmol) en diclorometano seco
(3 mi) bajo atmósfera de argón se adicionó gota a gota primero cloruro de
metanosulfonilo (MsCl, 0.252 g, 0.17 mi, 2.2 mmol) y después trietilamina
(0.222 g, 0.30 mi, 2.2 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 4
h a la misma temperatura. Al cabo de ese tiempo se hidrolizó con HC1 3 M (5
mi), se neutralizó la fase orgánica con una disolución saturada de NaHC0 3 ,
se lavó con agua (10 mi), se extrajo con acetato de etilo (3x15 mi), la fase
orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el disolvente se
evaporó a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice, mezclas de hexano y acetato de etilo
de polaridad creciente), obteniéndose el compuesto 5 como un aceite incoloro
(0.201 g, 76% de rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan
a continuación.
Espiro compuesto 5: Aceite incoloro; Rf 0.39 (hexano); v (líquido)
(ArH), 1072 cm'1 (CO); & 0.67 (1H, m), 0.81 [3H, d, J = 6.9,
CH(C#j)(CH3)], 0.93 [3H, d, J = 7.0, CH(CH3)(C#5)], 1.17-1.32 (2H, m),
1.50-1.68 (3H, m), 1.70-1.82 (1H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.16-2.22 (1H, m),
2.17 (1H, d, J- 16.0, ArCí/HCO), 3.33 (1H, d, J- 16.0, ArCHtfCO), 4.604.72 (2H, m, ArCH 2 0), 6.99-7.02 (1H, m, ArH), 7.07-7.16 (3H, m, ArH); &
18.3 (CH3), 20.9 (CH2), 22.3, 24.0 (CH3), 26.2, 27.9 (CH), 35.5, 35.9, 42.0
(CH2), 50.3 (CH), 62.0 (CH 2 0), 75.2 (COH), 123.9, 125.4, 126.3, 129.2,
134.0, 134.9 (ArC); m/z 258 (M+, 27%), 173 (54), 146 (17), 145 (23), 117
(10), 105 (16), 104 (100), 103 (12), 78 (15), 69 (27); HRMS: M+, encontrado
258.1978, Ci 8 H 26 0 requiere 258.1984; [a] D 20 = -29 (c 0.42, CH2C12).
III. 2.2.3. Apertura reductora de ftalano (1) y reacción con (S)-Nbenciliden-1,1-dimetiletanosulfinamida (13)
A una suspensión de color verde oscuro de litio en polvo (0.050 g, 7.1
mmol) y 4,4'-di-terc-butilbifenilo (0.080 g, 0.3 mmol) en THF seco (10.0
mi), enfriada a 0°C en atmósfera de argón, se añadió gota a gota ñalano (1,
0.330 mi, 3.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó magnéticamente a esa
temperatura durante 1 h. Transcurrido este tiempo, se filtró el exceso de litio
y se enfrió la mezcla de reacción a -78°C, adicionándose la iV-sulfinil imina
quiral (13, 0.126 g, 0.64 mmol) disuelta en THF (0.5 mi) bajo atmósfera de
argón. A continuación se permitió al sistema alcanzar temperatura ambiente
durante aproximadamente 3 h. Posteriormente se hidrolizó la reacción con
agua (5 mi). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3X15 mi)
y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se
evaporó el disolvente a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se
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86
Parte Experimental
purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, mezclas de
hexano y acetato de etilo de polaridad creciente) obteniéndose al final el
producto 14 puro (0.079 g, 37% de rendimiento), cuyos datos físicos y
espectroscópicos se dan a continuación.
2-[(S,2R)-2-N-(ttic-Butilsulfinilamino)-2-feniletil]fenilmetanol
(14):
Sólido blanco; p.f. 98-100°C; Rf0.21 (hexano/acetato de etilo: 1/2) v(KBr)
3644-3097 cm"1 (OH); 8H 1.00 (9H, s, 3xCH3), 3.02 (1H, dd, J= 13.6, 6.3,
ArCMÍ), 3.43 (1H, dd, J- 13.6, 8.7, AxCHH), 4.22 (1H, s ancho, OH), 4.48
(1H, d, J= 11.5, CifflOH), 4.59-4.65 (1H, m, C#NH), 4.72 (1H, d, J= 11.5,
CHfíOH), 5.11 (1H, s ancho, NH), 7.10-7.15 (1H, m, ArH), 7.16-7.24 (2H,
m, ArH), 7.26-7.32 (4H, m, ArH), 7.41 (2H, d, J- 7.2, ArH); 5 C 22.5 (CH3),
40.2 (ArCH2), 56.3 [C(CH3)3], 60.9 (CH2OH), 63.0 (CHNH), 126.8, 127.2,
127.8, 127.9, 128.5, 129.6, 130.3, 136.7, 139.0, 142.5 (ArC); m/z 257 (17%),
210 (16), 209 (12), 208 (16), 194 (20), 193 (100), 178 (13), 154 (29), 153
(11), 136 (12), 115 (17), 106 (32), 105 (13), 104 (21), 91 (17), 77 (13);
HRMS: (M-H 2 0) + encontrado 313.1487, Ci9H23ONS requiere 313.1500;
[a]D2° = +23.5 (c 0.67, CH2C12)
III.2.2.4. HidrólisisdelY\-sulfinilaminoalcohol
14
Sobre una disolución en metanol (2 mi) del 7V-sulfinilaminoalcohol 14
(0.071 g, 0.21 mmol) se adicionó una disolución saturada de HC1 en 1,4dioxano (aprox. 4 M, 0.5 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 3 h, al cabo de las cuales se eliminaron los disolventes a
presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se hidrolizó con agua (10
mi) y se extrajo con acetato de etilo (3><15 mi). La fase orgánica resultante se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se eliminaron los disolventes a
presión reducida (15 Torr), obteniéndose el producto 17 puro (0.044 g, 91%
de rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a
continuación.
(R.)-2-(2-Amino-2-feniletil)fenilmetanol (17):49 Aceite incoloro; R¡ 0.19
(hexano/acetato de etilo: 1/2); v (líquido) 3400-3100 (OH), 3353, 3288
(NH2), 3061 cm"1 (ArH); & 2.92-3.09 (2H, m, CH2CE), 3.09 (3H, s ancho,
NH2, OH), 4.14 (1H, dd, J = 9.2, 4.6, C#NH 2 ), 4.44 (1H, d, J = 11.7,
CifflOH), 4.84 (1H, d, J= 11.7, CHflOH), 7.10-7.41 (9H, m, ArH); Se 42.2
(CH2CHNH2), 56.4 (CHNH2), 63.0 (CH2OH), 126.0, 126.8, 127.4, 128.2,
128.6, 129.8, 130.2, 137.6, 140.4, 145.0 (ArC); m/z 209 [(M-H 2 0) + , 39%],
Foubelo, F.; Gómez, C ; Gutiérrez, A.; Yus, M. J. Heterocyclic Chem. 2000, 37, 1Q61.
Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 2005
Apertura reductora de heterociclos oxigenados y azufrados benzo- y naftocondensados. Benjamín Francisco Moreno Martínez
Parte Experimental
87
208 (29), 207 (26), 206 (26), 178 (10), 130 (18), 104 (100), 103 (32), 90 (16),
78 (21), 77 (17), 51 (10); [a] D 20 = -20 (c 0.54, CH2C12).
111.2.2.5. delación del aminoalcohol \1
Sobre una disolución en diclorometano seco (8 mi) del aminoalcohol
(17, 0.040 g, 0.18 mmol), a 0°C y en atmósfera de argón, se adicionó
sucesivamente trifenilfosfano (0.118 g, 0.45 mmol) y tetrabromuro de
carbono (0.149 g, 0.45 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó
durante 15 min, al cabo de los cuales se adicionó gota a gota trietilamina (1.0
mi, 7.2 mmol). La agitación se mantuvo durante 17 h entre 0 y 4°C. A
continuación se hidrolizó con una disolución acuosa de HC1 2 M (10 mi). La
fase acuosa resultante se basificó con una disolución acuosa de NaOH 2 M
(15 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3><15 mi), se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtró y se evaporaron disolventes a presión reducida (15
Torr), obteniendo el producto 18 puro (0.005 g, 14% de rendimiento), cuyos
datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.
(R)-3-Fenil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (18): Aceite amarillo; Rf
0.45 (hexano/acetato de etilo: 1/2); v (líquido) 3322 (NH), 3061 cm 1
(ArH); & 2.02 (1H, s ancho, NH), 3.02 (2H, d, J- 7.5, C# 2 CH), 4.05 (1H, t,
7 = 7.5, CE2CH), 4.17 (1H, á,J15.5, CHHNH), 4.28 (1H, d, J = 15.5,
CHfíNH), 7.07-7.18 (4H, m, ArH), 7.29-7.40 (3H, m, ArH), 7.44 (2H, d,J =
7.2, ArH); & 30.2 (CH2CH), 41.7 (CH2NH), 51.4 (CHNH), 119.0, 119.2,
119.3, 119.6, 120.5, 121.6, 122.0, 127.3, 127.5, 136.4 (ArC); m/z 209 (M+,
33%), 208 (26), 207 (26), 206 (31), 132 (16), 130 (12), 105 (22), 104 (100),
103 (29), 102 (14), 90 (10), 89 (21), 78 (29), 77 (26), 76 (10); HRMS: M+,
encontrado 209.1204, C]5Hi5N requiere 209.1204; [a] D 20 = -52 (c 0.53,
CH2C12).108
III.2.3. Litiación de isocromano (19)
111.23.1. Apertura reductora de isocromano (19) y reacción con (-)mentona (3)
A una suspensión de color verde oscuro de litio en polvo (0.150 g, 21.4
mmol) y 4,4'-di-terc-butilbifenilo (0.130 g, 0.5 mmol) en THF seco (25 mi) a
20°C en atmósfera de argón, se añadió gota a gota isocromano (19, 1.070 g,
El valor de la rotación óptica específica del otro enantiómero (S) ha sido descrito, y su
valor es [cc]D25 = +26.7 (c 1.10, CHC13): Enders, D.; Braig, V.; Boudou, M.; Raabe, G.
Synthesis 2004,18,2980.
Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 2005
Apertura reductora de heterociclos oxigenados y azufrados benzo- y naftocondensados. Benjamín Francisco Moreno Martínez
88
Parte Experimental
1.00 mi, 8.0 mniol). La mezcla de reacción se agitó magnéticamente a esa
temperatura durante 4 h. Transcurrido este tiempo, se enfrió la mezcla de
reacción a -78°C y se adicionó (-)-mentona (1.230 g, 1.56 mi, 8.0 mmol) y se
permitió al sistema alcanzar -20°C durante aproximadamente 3 h.
Posteriormente se hidrolizó la reacción con agua (10 mi), permitiendo al
sistema alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo
con acetato de etilo (3X40 mi) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida (15
Torr). El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna
(gel de sílice, mezclas de hexano y acetato de etilo de polaridad creciente
como eluyente) obteniéndose al final el producto 21 puro como un aceite
incoloro (1.570 g, 68% de rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.
(IR,2S,5R)-I-[2-(2-Hidroxietil)bencil]-2-isopropil-5-metilciclohexanol (21): Aceite incoloro; R/ 0.37 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (líquido)
3375 cm"1 (OH); & 0.76 (3H, d, J - 6.55, CH3), 0.87-0.95 (1H, m), 0.98
[3H, d, J= 7.0, CH(C#3)(CH3)], 1.00 [3H, d, J= 7.1, CH(CH 3 )(C#0], 1.181.58 (6H, m), 1.71-1.75 (1H, m), 2.07 (2H, s ancho, 2xOH), 2.32-2.41 (1H,
m), 2.50 (1H, d, J- 13.7, ArC#HCOH), 2.93-3.10 (2H, m), 3.40 (1H, d, J13.7, ArCH#COH), 3.81-3.87 (2H, m, CH2OH), 7.11-7.25 (4H, m, ArH); &
18.0 (CH3), 20.8 (CH2), 22.3, 23.7 (CH3), 26.0, 27.6 (CH), 35.0, 35.6, 42.3,
46.8 (CH2), 50.7 (CH), 63.3 (CH2OH), 75.2 (COH), 125.8, 126.5, 129.6,
132.3, 136.6, 138.2 (ArC); m/z 272 [(M-H20)+, 1%], 155 (57), 137 (34), 136
(32), 118 (36), 117 (22), 115 (11), 106 (25), 105 (21), 95 (41), 91 (20), 81
(100), 79 (10), 77 (13), 69 (44); HRMS: (M-H 2 0) + , encontrado 272.2116,
C 19 H 28 0 requiere 272.2140; [a] D 20 = -29.2 (c 1.1, CH2C12).
III. 2.3.2. Preparación del espiro compuesto 22 por delación del diol
21
A una disolución del diol 21 (0.290 g, 1.0 mmol) en diclorometano
seco (3 mi) bajo atmósfera de argón se adicionó gota a gota primero cloruro
de metanosulfonilo (MsCl, 0.252 g, 0.17 mi, 2.2 mmol) y después
trietilamina (0.222 g, 0.30 mi, 2.2 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se
agitó durante 4 h a la misma temperatura. Al cabo de ese tiempo se hidrolizó
con HC1 3 M (5 mi), se neutralizó la fase orgánica con una disolución
saturada de NaHC0 3 , se lavó con agua (10 mi), se extrajo con acetato de etilo
(3><15 mi), la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y
el disolvente se evaporó a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se
purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, mezclas de hexano y
acetato de etilo de polaridad creciente), obteniéndose el compuesto 22 como
Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 2005
Apertura reductora de heterociclos oxigenados y azufrados benzo- y naftocondensados. Benjamín Francisco Moreno Martínez
Parte Experimental
89
un aceite incoloro (0.149 g, 55% de rendimiento), cuyos datos físicos y
espectroscópicos se dan a continuación.
Espiro compuesto 22: Aceite incoloro; Rf 0.50 (hexano); v (líquido)
2940, 2864 (ArH), 1733 (CO), 1493 (CO), 1454 cm"1 (CO); 4 0.44 (1H, m),
0.71 [3H, d, J= 6.5, CH(C#j)(CH3)], 0.79-0.89 (1H, m), 0.94 [3H, d, J= 7.0,
CH(CH 3 )(C^)], 0.98 (3H, d, J = 6.8, CH3), 1.00-1.15 (1H, m), 1.39-1.73
(5H, m), 2.30-2.38 [1H, m, Cif(CH3)2], 2.35 (1H, d,J= 14.2, ArGffiíCO),
2.58-2.62 (1H, m), 3.16-3.26 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.67 (1H, d, J- 14.2,
ArCHfíCO), 3.77-3.83 (1H, m), 6.97-7.25 (4H, m, ArH); ¿c 18.4 (CH3), 20.7
(CH2), 22.4, 24.1 (CH3), 25.9, 26.9 (CH), 35.5, 39.2, 39.6, 47.7 (CH2), 53.7
(CH), 61.0 (CH 2 0), 76.1 (CO), 126.0, 126.1, 128.5, 130.0, 139.5, 140.9
(ArC); m/z 272 (M+, 13%), 119 (40), 118 (100), 117 (82), 91 (10); HRMS:
M+, encontrado 272.2132, Ci 9 H 28 0 requiere 2572.2140; [a] D 20 = -87.5 (c
0.76, CH2C12).
111.233. Apertura reductora de isocromano (19) y reacción con (S^-Nbenciliden-N-(terc-butilsu!finil)amina (13)
A una suspensión de color verde oscuro de litio en polvo (0.050 g, 7.1
mmol) y 4,4'-di-terc-butilbifenilo (0.080 g, 0.3 mmol) en THF seco (10.0
mi), enfriada a temperatura ambiente en atmósfera de argón, se añadió gota a
gota isocromano (19, 0.380 mi, 3.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó
magnéticamente a esa temperatura durante 1 h. Transcurrido este tiempo, se
filtró el exceso de litio y se enfrió la mezcla de reacción a -78°C,
adicionándose la ./V-sulfinil imina quiral (13, 0.126 g, 0.64 mmol) disuelta en
THF (0.5 mi) bajo atmósfera de argón. A continuación se permitió al sistema
alcanzar temperatura ambiente durante aproximadamente 3 h. Posteriormente
se hidrolizó la reacción con H 2 0 (5 mi). La mezcla de reacción se extrajo con
acetato de etilo (3><15 mi) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida (15 Torr). El
residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de
sílice, mezclas de hexano y acetato de etilo de polaridad creciente)
obteniéndose al final el producto 23 puro (0.135 g, 45% de rendimiento),
cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.
2-{2-[(S,2R)-N-(teTC-Butilsulfinilamino)-2-feniletil]fenil}etanol (23):
Aceite incoloro; Rf 0.19 (hexano/acetato de etilo: 1/2) v (líquido) 3660-3102,
3061, 3025 cm"1 (ArH); 5H 1.16 (9H, s, 3xCH3), 2.82-2.94 (3H, m, CfíHNH,
ArCH2), 3.13 (1H, s ancho, OH), 3.50 (1H, dd, / = 13.6, 5.9, CH#NH), 3.753.81 (1H, m, C#NH), 3.85-3.86 (2H, m, C7/2OH), 4.53-4.59 (1H, m, NH),
6.89 (1H, d, J= 7.5, ArH), 6.97-7.12 (1H, m, ArH), 7.13-7.28 (7H, m, ArH);
Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 2005
Apertura reductora de heterociclos oxigenados y azufrados benzo- y naftocondensados. Benjamín Francisco Moreno Martínez
90
Parte Experimental
5 C 22.5 (CH3), 35.7 (ArCH2), 40.2 (ArCH2CH20H), 55.9 [C(CH3)3], 60.0
(CH2OH), 63.4 (CHNH), 126.0, 126.7, 127.3, 127.8, 128.4, 129.7, 130.8,
135.8, 137.2, 141.7 (ArC); m/z 225 (21%), 224 (12), 210 (25), 208 (17), 207
(100), 154 (63), 153 (14), 136 (17), 129 (24), 106 (15), 105 (25), 104 (17), 91
(43); HRMS: (M-H 2 0) + encontrado 327.1660, C2oH25ONS requiere
327.1657; [a] D 20 = +64 (c 0.58, CH2C12).
III. 2.3.4. Hidrólisis del ~N-sulfinilaminoalcohol 23
Sobre una disolución en metanol (2 mi) del iV-sulfinilaminoalcohol 23
(0.112 g, 0.32 mmol) se adicionó una disolución saturada de HC1 en 1,4dioxano (aprox. 4 M, 0.5 mi). La mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 3 h, al cabo de las cuales se eliminaron los disolventes a
presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se hidrolizó con agua (10
mi) y se extrajo con acetato de etilo (3><15 mi). La fase orgánica resultante se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se eliminaron los disolventes a
presión reducida (15 Torr), obteniéndose el producto 24 puro (0.073 g, 94%
de rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a
continuación.
(K)-2-[2-(2-Amino-2-feniletil)fenil]etanol (24): Aceite amarillo; ifyO.14
(hexano/acetato de etilo: 1/2); v (líquido) 3400-3100 (OH), 3352, 3288
(NH2), 3061 cm"1 (ArH); & 3.01 (3H, s ancho, NH2, OH), 3.01-3.12 (4H, m,
CH2CR, CH2CH2OH), 3.77-3.92 (2H, m, CH2OH), 4.25 (1H, dd, / = 9.2, 5.2,
CHN¥L2), 7.16-7.42 (9H, m, ArH); & 36.3 (CH2CH2OH), 41.9 (CH2CHNH2),
57.1 (CHNH2), 63.4 (CH2OH), 126.3, 126.4, 126.6, 127.2, 128.4, 129.8,
130.2, 137.1, 138.5, 144.9 (ArC); m/z 209 (30%), 208 (25), 207 (24), 206
(76), 106 (15), 105 (11), 104 (100), 103 (30), 91 (12); HRMS: (M-H 2 0NH3)+, encontrado 206.1078, Ci6Hi4 requiere 206.1095; [a] D 20 = +9.3 (c
0.70, CH2C12).49
III. 2.3.5. delación del aminoalcohol 24
Sobre una disolución en diclorometano seco (8 mi) del aminoalcohol
(24, 0.073 g, 0.31 mmol), a 0°C y en atmósfera de argón, se adicionó
sucesivamente trifenilfosfano (0.203 g, 0.62 mmol) y tetrabromuro de
carbono (0.256 g, 0.62 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó
durante 15 min, al cabo de los cuales se adicionó gota a gota trietilamina (1.7
mi, 12.3 mmol). La agitación se mantuvo durante 17 h entre 0 y 4°C. A
continuación se hidrolizó con una disolución acuosa de HC1 2 M (10 mi). La
Foubelo, F.; Gómez, C ; Gutiérrez, A.; Yus, M. J. Heterocyclic Chem. 2000,37, 1061.
Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 2005
Apertura reductora de heterociclos oxigenados y azufrados benzo- y naftocondensados. Benjamín Francisco Moreno Martínez
Parte Experimental
91
fase acuosa resultante se basificó con una disolución acuosa de NaOH 2 M
(15 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3><15 mi), se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtró y se evaporan disolventes a presión reducida (15
Torr), obteniéndose el producto 25 puro (0.016 g, 24% de rendimiento),
cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.
(R.)-2-Fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lYÍ-3-benzazepina (25): Aceite amarillo;
Rf 0.36 (hexano/acetato de etilo: 1/2); v (líquido) 3323 (NH), 3060 cm"1
(ArH); Su 2.41 (1H, s ancho, NH), 2.75-3.01 (3H, m, CiíNH, C#2CH2NH),
3.15-3.24 (1H, m, CfíHNH), 3.31-3.43 (1H, m, CHflNH), 3.37 (1H, d, J =
9.8, CtfHCHNH), 3.72 (1H, d, J = 9.8, CHHCHNH), 7.05-7.45 (9H, m,
ArH); & 38.9 (CH2CH2NH), 46.9 (CH2CH), 48.8 (CH2NH), 63.7 (CHNH),
126.2, 126.4, 126.5, 127.2, 128.6, 129.2, 129.6, 140.8, 142.3, 146.0 (ArC);
m/z 223 (M+, 48%), 181 (13), 118 (100), 117 (44), 115 (16), 105 (11), 91
(51), 77 (13); HRMS: M+, encontrado 223.1367, Ci6H17N requiere 223.1361;
[a] D 20 = +15 (C 0.26, CH2C12).49
III.2.4. Litiación de l,3-dihidronafto[l,2-c]furano (33)
III.2.4.1. Preparación de 1,2-bis(bromometil)naftaleno (32)
A una disolución de 1,2-dimetilnaftaleno (31, 0.765 mi, 5.0 mmol) en
tetracloruro de carbono (10 mi) se adicionó TV-bromosuccinimida (NBS,
2.125 g, 12.0 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 80°C con
agitación durante 4 h, adicionándose cada 30 min una pequeña cantidad
(0.005 g) de azobis(isobutironitrilo) (AIBN) como iniciador radicalario. Al
cabo de ese tiempo se permitió al sistema alcanzar la temperatura ambiente.
El sólido resultante se eliminó por filtración y se lavó con tetracloruro de
carbono (2><10 mi). Se eliminó el tetracloruro de carbono a presión reducida
(15 Torr) y el residuo resultante se lavó con acetato de etilo, quedando un
sólido blanco, el producto 32 (0.774 g, 49% de rendimiento), cuyos datos
físicos y espectroscópicos se dan a continuación.
1,2-Bis(bromometil)naftaleno (32): Sólido blanco; p.f. 147-148°C (lit.
p.f. 149-150°C);109i?/0.32 (hexano/acetato de etilo: 10/1); v(KBr) 3088 cm 4
(ArH); da 4.74 (2H, s, CH2), 5.08 (2H, s, CH2), 7.40 (1H, d, J~ 8.4, ArH),
7.49-7.54 (1H, m, ArH), 7.59-7.64 (1H, m, ArH), 7.78-7.84 (2H, m, ArH),
49
Foubelo, F.; Gómez, C ; Gutiérrez, A.; Yus, M. J. Heterocyclic Chem. 2000, 37, 1061.
(a) Ohkawa, S.; DiGiacomo, B.; Larson, D. L.; Takemori, A. E.; Portoghese, P. S. J. Med.
Chem. 1997,40, 1720.
(b) Kemp, W.; Storie, I. T.; Tulloch, C. D. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 11980, 2812.
(c) Reid, W.; Bodem, H. Chem. Ber. 1958, 89, 708.
109
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Parte Experimental
8.11 (1H, á,J- 8.4, ArH); <£ 25.4, 30.5 (CH2), 123.6, 126.7, 127.3, 127.8,
128.7, 130.0, 131.4, 132.0, 133.8, 134.8 (ArC); m/z 316 [(M)+, 5%], 314 (11),
312 (4), 235 (64), 233 (67), 155 (12), 154 (100), 153 (43), 152 (35), 151 (11),
77(29), 76(78), 75(10).
III. 2.4.2. delación de 1,2-bis(bromometil)naftaleno (32): Preparación
de l,3-dihidronafto[2,l-c]furano (33)
A una disolución de 1,2-bis(bromometil)nañaleno (32, 0.774 g, 2.48
mmol) en 1,4-dioxano (1 mi) se adicionó 2,6-dimetilpiridina (0.184 g, 0.200
mi, 8.8 mmol) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio 5 M (10 mi). La
mezcla de reacción se calentó a 80°C con agitación durante 15 h. A
continuación se enfrió la mezcla de reacción hasta que alcanzó la temperatura
ambiente. Seguidamente se adicionó una disolución acuosa de HC1 3 M hasta
pH ácido y se extrajo con acetato de etilo (3><10 mi). Todas las fases
orgánicas se juntaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro,
evaporándose a continuación el disolvente a presión reducida (15 Torr). El
residuo resultante se purificó por columna cromatográfica (gel de sílice,
hexano/acetato de etilo, 20/1), obteniéndose al final el compuesto 33 puro
como un aceite incoloro (0.695 g, 78% de rendimiento), cuyos datos físicos y
espectroscópicos se dan a continuación.
l,3-Dihidronafto[2,l-c]furano
(33): Aceite incoloro; Rf 0.33
(hexano/acetato de etilo: 10/1); v (líquido) 3056 cm'1 (ArH); 4 5.15 (2H, d,
J- 3.0, CH2), 5.33 (2H, á, J = 3.0, CH2), 7.18 (1H, d, J- 8.4, ArH), 7.307.42 (3H, m, ArH), 7.61 (1H, d, J- 8.4, ArH), 7.71-7.75 (1H, m, ArH); Se
73.3, 74.7 (CH2), 118.8, 123.6, 125.3, 126.4, 127.2, 127.9, 128.3, 132.6,
134.2, 135.7; m/z 170 (M+, 31%), 169 (13), 142 (37), 141 (100), 139 (17),
115(29), 85(11), 70(20).
III.2.4.3. Apertura reductora de 1,3-dihidronafto[2,1-cJ/urano (33)
A una suspensión de color verde oscuro de litio en polvo (0.050 g, 7.23
mmol) y 4,4'-di-/erobutilbifenilo (0.027 g, 0.1 mmol) en THF seco (3 mi),
enfriada a -78°C en atmósfera de argón, se añadió gota a gota una disolución
de l,3-dihidronafto[2,l-c]furano (33, 0.231 g, 1.35 mmol) en THF seco (1.0
mi). La mezcla de reacción se agitó magnéticamente a esa temperatura
durante 1 h. Transcurrido este tiempo, se adicionó H 2 0 (0.2 mi) y se permitió
al sistema reaccionar a la misma temperatura durante 15 min. Posteriormente
se hidrolizó la reacción con agua (4 mi), permitiendo al sistema alcanzar la
temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3X10 mi) y
la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó
el disolvente a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó
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Parte Experimental
93
mediante cromatografía en columna (gel de sílice, mezclas de hexano y
acetato de etilo de polaridad creciente como eluyente). Al final se obtuvo una
mezcla de alcoholes 36 y 37 que no fueron separados y que en el crudo de
reacción se encontraban en relación 6:1. Los datos físicos y espectroscópicos
del compuesto mayoritario obtenido 36 se dan a continuación.
2-Hidroximetil-l-metilnaftaleno (36): Aceite incoloro; Rf 0.12
(hexano/acetato de etilo: 10/1); v (líquido) 3211 (OH), 3004 cm"1 (ArH); 5 H
2.58 (3H, s, CH3), 4.78 (2H, s, CH2), 7.34-7.44 (3H, m, ArH), 7.61 (1H, d, J
= 8.4, ArH), 7.71-7.74 (1H, m, ArH), 7.98 (1H, d, J = 8.3, ArH); 8C 13.9
(CH3), 64.0 (CH2), 124.1, 125.5, 126.0, 126.3, 126.4, 126.8, 126.9, 128.4,
128.7, 135.3 (ArC); m/z 172 (M+, 61%), 157 (16), 155 (20), 154 (100), 143
(18), 141 (24), 139 (13), 129 (48), 128 (49), 127 (15), 115 (30).
III.2.4.4. Preparación de l-hidroximetil-2-metilnaftaleno (37)
A una disolución de 1 -clorometil-2-metilnaftaleno (38, 0.095 g, 0.5
mmol) en 1,4-dioxano (1 mi) se adicionó una disolución acuosa de hidróxido
de tetrabutilamonio (55-60% en peso, 1 mi). La mezcla de reacción se calentó
a 100°C durante 1 h al cabo de la cual se permitió al sistema enfriar hasta la
temperatura ambiente, se hidrolizó con agua (5 mi) y se extrajo con acetato
de etilo (3><10 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida (15 Torr). El residuo
resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice,
mezclas de hexano y acetato de etilo de polaridad creciente como eluyente),
obteniéndose el compuesto 37 como un sólido blanco (>95% de
rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.
l-Hidroximetil-2-metilnaftaleno (37): Sólido blanco; p.f. 138-139°C; Rf
0.12 (hexano/acetato de etilo:10/l); v(KBr) 3211 (OH), 3004 cm"1 (ArH); 5H
2.58 (3H, s, CH3), 5.13 (2H, s, CH2), 7.31 (1H, d, J- 8.4, ArH), 7.40-7.55
(2H, m, ArH), 7.71 (1H, d, J = 8.4, ArH), 7.80 (1H, d, J- 8.0, ArH), 8.17
(1H, d,J= 8.4, ArH); 5C 19.7 (CH3), 58.4 (CH2), 123.4, 124.9, 126.6, 128.5,
129.2, 132.3, 132.6, 132.7, 134.6 (ArC); m/z 172 (M+, 100%), 157 (38), 155
(31), 154 (82), 153 (43), 152 (17), 143 (79), 141 (29), 129 (77), 128 (76), 115
(39), 77 (32), 76 (77), 70 (12).
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Parte Experimental
IIL2.5. Litiación de l/7,3/aT-benzo[ófe]isocromeno (45)
111.2.5.1. Preparación de 1,8-bis(hidroximetil)naftaleno (44)
Sobre una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0.76 g, 20.0
mmol) en una mezcla de dietil éter seco (30 mi) y benceno seco (10 mi) se
adicionó lentamente anhídrido 1,8-nañálico (43, 2.00 g, 10.0 mmol). La
mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 3 h y a continuación se enfrió a
0°C. El exceso de hidruro de litio y aluminio se eliminó por adición lenta en
primer lugar de agua (10 mi) y después de HC1 3 M (15 mi). Se filtraron las
sales de aluminio generadas, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (2*40
mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el
filtrado se evaporó a presión reducida (15 Torr), obteniéndose el compuesto
44 como un sólido blanco (1.750 g, 93% de rendimiento) que no fue
necesario purificar para su utilización en la etapa posterior, cuyos datos
físicos y espectroscópicos se dan a continuación.
l,8-Bis(hidroximetü)naftaleno (44): Sólido blanco; p.f. 158-159°C
(pentano/diclorometano) (lit: p.f. 160-161°C);91 R/OAl (hexano/acetato de
etilo: 2/1); v(KBr) 3340-3215 cm"1 (OH); & 1-68 (3H, s ancho, 2xOH), 5.30
(4H, s, 2xCH2), 7.45 (2H, dd, J- 8.1, 7.0, ArH), 7.30-7.40 (2H, dd, J = 5.8,
1.41, ArH), 7.87 (2H, dd, / = 8.1, 1.4, ArH); Se 67.3 (CH2), 121.5, 125.4,
126.6, 129.2, 131.0, 133.5 (ArC); m/z 188 (M+, 11%), 170 (78), 169 (100),
153 (18), 152 (17), 142 (19), 141 (68), 139 (17), 128 (20), 127 (17), 115 (44),
84(14), 70(21), 63(16), 51(10).
111.2.5.2. delación
de
l,8-bis(hidroximetil)naftaleno
Preparación de lH,3H-benzo[de]isocromeno (45)
(44):
El diol 44 (1.750 g, 9.31 mmol) se suspendió en 30 mi de una
disolución acuosa al 50% de H3PO4, y se calentó a reflujo durante 1 h. La
mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo
(3x30 mi), se lavó la fase orgánica con agua (15 mi) y con una disolución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio (15 mi). La fase orgánica se secó
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó a presión
reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó por cromatografía en
columna (gel de sílice, mezclas de hexano y acetato de etilo de polaridad
creciente), obteniéndose el compuesto 45 como un sólido blanco (0.915 g,
Azzena, U.; Demartis, S.; Pilo, L.; Piras, E. Tetrahedron 2000, 56, 8375.
Rohrbach, W. D.; Gerson, F.;Mockel, R.; Boekelheide, V. /. Org. Chem. 1984, 49, 4128.
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5.4 mniol, 54% de rendimiento considerando las dos etapas) cuyos datos
físicos y espectroscópicos se dan a continuación.
m,3E-Benzo[deJisocromeno
(45): Sólido blanco; p.f. 79-80°C
(hexano/acetato de etilo) (lit: 83-84°C);54 R/037 (hexano/acetato de etilo:
5/1); v(KBr) 3032 cm"1 (ArH); & 5.08 (4H, s, 2xCH 2 0), 7.17 (2H, d, J =
7.0, ArH), 7.40-7.45 (2H, dd, J= 7.0, 8.3, ArH), 7.73 (2H, d, J = 8.3, ArH);
Se 69.4 (CH2), 120.0, 125.6, 126.4, 126.8, 132.6, 132.9 (ArC); m/z 170 (M+,
76%), 169 (31), 142 (51), 141 (100), 115 (64), 89 (10), 84 (11), 63 (22).
III.2.5.3. Apertura reductora de JH,3íí-benzo[deJisocromeno (45):
Obtención de los productos 49
Procedimiento general- A una suspensión de color verde oscuro de
litio en polvo (0.030 g, 4.3 mmol) y 4,4'-di-terobutilbifenilo (0.027 g, 0.1
mmol) en THF seco (3 mi), enfriada a -50°C en atmósfera de argón, se añadió
gota a gota una disolución de lí/,3//-benzo[¿fe]isocromeno (45, 0.085 g, 0.5
mmol) en THF seco (0.5 mi). La mezcla de reacción se agitó magnéticamente
a esa temperatura durante 6 h. Transcurrido este tiempo, se adicionó el
correspondiente electrófilo (1.0 mmol, 0.2 mi en caso de H2O y D2O) y se
permitió al sistema reaccionar a la misma temperatura durante 15 min
adicionales. Posteriormente se hidrolizó la reacción con agua (4 mi),
permitiendo al sistema alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se extrajo con acetato de etilo (3x10 mi) y la fase orgánica se secó
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a presión
reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó mediante cromatografía
en columna (gel de sílice, mezclas de hexano y acetato de etilo de polaridad
creciente como eluyente) obteniéndose al final los productos 49 puros (los
rendimientos aparecen en la tabla 1), cuyos datos físicos y espectroscópicos
se dan a continuación.
l-Hidroximetil-8-metilnaftaleno (49a): Sólido blanco; p.f. 91-92°C
(pentano/diclorometano) (lit. p.f. 93-94.5°C);110 i?/0.46 (hexano/acetato de
etilo: 2/1); v(KBr) 3480-3150 (OH), 3050, 3032 (ArH), 1085 ern"1 (CO); ó\
2.23 (1H, s ancho, OH), 3.02 (3H, s, CH3), 5.22 (2H, s, CH2), 7.35-7.43 (3H,
m, ArH), 7.54 (1H, d, J= 7.0, ArH), 7.71-7.74 (1H, m, ArH), 7.82 (1H, d, J=
8.1, ArH); & 24.1 (CH3), 66.4 (CH2OH), 124.9, 125.4, 127.9, 128.9, 130.2,
130.4, 131.5, 134.7, 135.6, 137.2 (ArC); m/z 172 (M+, 38%), 155 (11), 154
(69), 153 (100), 152 (20), 143 (11), 141 (13), 129 (13), 128 (31), 127 (10),
Azzena, U.; Demartis, S.; Pilo, L.; Piras, E. Tetrahedron 2000, 56, 8375.
Meinwald, J.; Dauplaise, D.; Wudl, F.; Hauser, J. J. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 255.
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115 (19), 77 (16), 76 (36), 63 (13), 51 (12); HRMS: M+, encontrado
172.0874, Ci 2 H 12 0 requiere 172.0888.
8-Deuterometil-l-hidroximetilnaftaleno (49b): Sólido blanco; p.f. 9192°C (pentano/diclorometano); Rf 0.46 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v(KBr)
3485-3145 (OH), 3048, 3031 (ArH), 1064 cm"1 (CO); 4 2.46 (1H, s ancho,
OH), 3.02 (2H, s, CH2D), 5.22 (2H, s, CH2), 7.35-7.43 (3H, ni, ArH), 7.54
(1H, d, J- 7.0, ArH), 7.71-7.81 (1H, m, ArH), 7.84 (1H, d, J= 8.1, ArH); <fc
23.9 (t, JCD = 20.9, CH2D), 66.3 (CH2OH), 124.9, 125.4, 127.8, 128.9, 130.2,
130.4, 131.5, 134.7, 135.6, 137.3 (ArC); m/z 173 (M+, 26%), 172 (24), 155
(40), 154 (99), 153 (100), 152 (19), 143 (11), 142 (12), 141 (13), 129 (28),
128 (45), 127 (16), 116 (12), 115 (25), 77 (24), 76 (29), 75 (11), 64 (11), 63
(21), 51 (19); HRMS: M+, encontrado 173.0934, Ci 2 HnDO requiere
173.0950.
l-[(2-Hidroxi-3,3-dimetil)butil]-8-hidroximetilnaftaleno (49c): Mezcla
de diastereoisómeros. Aceite incoloro; Rj 0.33 (hexano/acetato de etilo: 2/1);
v (líquido) 3410-3160 (OH), 3048, 3029 (ArH), 1040 cm"1 (CO); Su 1.06
[9H, s, (CH3)3C], 2.83 (2H, s ancho, 2xOH), 3.38-3.56 (3H, m, CH2CH),
4.90 (1H, d, J- 12.4, C/7HOH), 5.35 (1H, d, J- 12.4, CHflOH), 7.36-7.44
(3H, m, ArH), 7.49 (1H, dd, J- 6.9, 1.25, ArH), 7.76-7.84 (2H, m, ArH); &
25.9 [(CH3)3C], 35.2 [(CH3)3C], 36.9 (CH2CH), 66.4 (CH2OH), 83.4
(CHOH), 124.9, 125.2, 128.8, 130.7, 130.8, 131.0, 131.9, 135.9, 136.7, 136.9
(ArC); m/z 240 [(M-H20)+, 24%], 207 (17), 183 (15), 172 (17), 168 (15), 155
(62), 154 (74), 153 (82), 152 (38), 151 (15), 141 (27), 129 (17), 128 (17), 115
(19), 76 (16), 75 (15), 57 (60), 55 (22), 45 (28), 41 (100); HRMS: (M-H 2 0) + ,
encontrado 240.1510, C17H20O requiere 240.1514.
l-[(2-Hidroxi-2-fenil)etil]-8-hidroximetilnaftaleno (49d): Mezcla de
diastereoisómeros. Aceite incoloro; i?/0.16 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v
(líquido) 3510-3255 (OH), 3057, 3032 (ArH), 1092 cm"1 (CO); & 1.70 (2H, s
ancho, 2xOH), 3.65 (1H, dd, J= 14.6, 3.9, CfíHCH), 3.87 (1H, dd, J- 14.6,
9.1, CH#CH), 4.89 (1H, dd, J- 9.1, 3.9, CHHC#), 5.11 (1H, d, J= 12.4,
C/fflOH), 5.37 (1H, d, J = 12.4, CHffOH), 7.30-7.46 (6H, m, ArH), 7.57
(1H, d, J = 7.0, ArH), 7.80-7.89 (4H, m, ArH); ¿c 45.3 (CH2CH), 66.7
(CH2OH), 77.1 (CHOH), 124.9, 125.2, 125.9, 128.5, 129.0, 129.1, 130.7,
130.9, 131.1, 131.6, 135.0, 136.0, 136.3, 143.9; m/z 260 [(M-H20)+, 7%],
172 (15), 155 (14), 154 (100), 153 (76), 152 (23), 107 (10), 79 (11), 77 (18);
HRMS: (M-H 2 0) + , encontrado 260.1202, Ci 9 Hi 6 0 requiere 260.1201.
l-Hidroximetil-8-[(2-hidroxi-2-metil)propil]naftaleno
(49e): Aceite
incoloro; R/0.14 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (líquido) 3560-3275 (OH),
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3055, 3033 (ArH), 1095 cm"1 (CO); & 1.25 [6H, s, (CH3)2C], 2.17 (2H, s
ancho, 2xOH), 3.57 (2H, s, C# 2 COH), 5.18 (2H, s, C# 2 OH), 7.33-7.45 (3H,
m, ArH), 7.52-7.55 (1H, m, ArH), 7.78-7.83 (2H, m, ArH); Se 29.5
[(CH3)2C], 47.7 (CH2COH), 66.5 (CH2OH), 72.7 (COH), 124.6, 125.0, 129.2,
129.5, 130.5, 131.4, 132.6, 133.6, 135.8, 137.0 (ArC); m/z 212 [(M-H20)+,
9%], 179 (18), 172 (22), 154 (92), 153 (100), 141 (17), 128 (27), 115 (17), 59
(47); HRMS: (M-H 2 0) + , encontrado 212.1196, C 15 Hi 6 0 requiere 212.1201.
l-[(2-Hidroxi-2-etil)butil]-8-hidroximetilnaftaleno
(49f):
Aceite
incoloro; fy0.38 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (líquido) 3445-3185 (OH),
3050, 3030 (ArH), 1080 cm"1 (CO); & 0.90 (6H, t, J = 6.9, 2xCH3), 1.381.57 (4H, m, 2xCH2), 2.18 (2H, s ancho, 2xOH), 3.53 (2H, s, C# 2 COH),
5.17 (2H, s, C# 2 OH), 7.30-7.42 (3H, m, ArH), 7.50-7.53 (1H, m, ArH), 7.767.81 (2H, m, ArH); Se 8.0 (CH3), 30.0 (CH2), 44.0 (CH2), 66.3 (CH2OH),
76.8 (COH), 124.5, 125.0, 129.1, 130.3, 131.4, 132.5, 132.7, 133.3, 135.8,
137.3 (ArC); m/z 240 [(M-H20)+, 1%], 211 (10), 172 (28), 155 (18), 154
(100), 153 (75), 152 (20), 141 (13), 128 (17), 115 (11), 87 (19), 57 (22);
HRMS: (M-H 2 0) + , encontrado 240.1511, C17H20O requiere 240.1514.
l-[(2-Hidroxi-2-pentil)heptil]-8-hidroximetilnaftaleno
(49g): Aceite
incoloro; ií/0.58 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (líquido) 3430-3120 (OH),
3051, 3029 (ArH), 1105 cm"1 (CO); Su 0.90 (6H, t, J = 6.5, 2xCH3), 1.281.47 (18H, m, 8xCH2, 2xOH), 3.54 (2H, s, C# 2 COH), 5.18 (2H, s, CH2OH),
7.28-7.43 (3H, m, ArH), 7.53 (1H, d, J= 5.9, ArH), 7.77-7.81 (2H, m, ArH);
Se 14.0 (CH3), 22.6, 23.4, 32.3, 38.2, 44.9 (CH2), 66.3 (CH2OH), 77.2
(COH), 124.5, 125.0, 129.2, 130.3, 131.4, 132.5, 132.7, 133.3, 135.8, 137.4
(ArC); m/z 324 [(M-H 2 0) + , 9%], 253 (14), 236 (20), 235 (86), 193 (24), 181
(16), 179 (45), 178 (21), 169 (23), 167 (19), 166 (17), 165 (72), 154 (30), 153
(63), 152 (68), 141 (27), 128 (17), 115 (16), 57 (29), 55 (50), 43 (100);
HRMS: (M-H 2 0) + , encontrado 324.2475, C 23 H 32 0 requiere 324.2453.
l-[(l-Hidroxiciclohexil)metil]-8-hidroximetilnaftaleno
(49h): Aceite
incoloro; Rf0.36 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (líquido) 3535-3140 (OH),
3058, 3036 (ArH), 1045 cm"1 (CO); & 1.27-1.93 (12H, m, 5xCH2, 2xOH),
3.54 (2H, s, ArC# 2 COH), 5.16 (2H, s, C# 2 OH), 7.30 (1H, d, J- 5.9, ArH),
7.36-7.42 (2H, m, ArH), 7.52 (1H, d, J- 5.8, ArH), 7.76-7.80 (2H, m, ArH);
Se 22.0, 25.8, 37.4, 47.2 (CH2), 66.3 (CH2OH), 73.2 (COH), 124.4, 125.0,
129.1, 130.4, 131.6, 132.4, 132.5, 132.9, 135.7, 137.1 (ArC); m/z 252 [(MH 2 0) + , 5%], 172 (19), 165 (20), 155 (15), 154 (100), 153 (75), 152 (36), 141
(12), 128 (19), 115 (15), 81 (18), 55 (30); HRMS: (M-H 2 0) + , encontrado
252.1503, Ci8H20O requiere 252.1514.
Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 2005
Apertura reductora de heterociclos oxigenados y azufrados benzo- y naftocondensados. Benjamín Francisco Moreno Martínez
98
Parte Experimental
l-[(l-Hidroxiciclooctil)metil]-8-hidroximetilnaftaleno
(49i): Aceite
incoloro; R/0.37 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (líquido) 3460-3160 (OH),
3055, 3035 (ArH), 1045 cm"1 (CO); 4 1.48-1.64 (16H, m, 7xCH2, 2xOH),
3.54 (2H, s, ArC# 2 COH), 5.16 (2H, s, C# 2 OH), 7.29-7.43 (3H, m, ArH),
7.51-7.54 (1H, m, ArH), 7.76-7.81 (2H, m, ArH); Se 22.2, 25.0, 28.2, 35.6,
45.5 (CH2), 66.3 (CH2OH), 77.1 (COH), 124.4, 125.1, 129.1, 130.3, 131.6,
132.5, 132.7, 133.2, 135.7, 137.2 (ArC); m/z 280 [(M-H 2 0) + , 5%], 155 (16),
154 (100), 153 (53), 152 (15), 55 (11); HRMS: (M-H 2 0) + , encontrado
280.1834, C20H24O requiere 280.1827.
(lR,2S,5R)-J-f(l-Hidroxi-2-isopropil~5-metil)ciclohexilJmetil-8hidroximetilnaftaleno (49j): Aceite incoloro; R/0.37 (hexano/acetato de etilo:
2/1); v (líquido) 3510-3190 (OH), 3055, 3032 (ArH), 1035 cm"1 (CO); Su
0.64 (3H, d, J = 6.55, CH3CH), 0.71-0.97 (3H, m), 1.01 (3H, d, J = 6.8,
C# 3 CH), 1.02 (3H, d, J- 6.8, CH3CH), 1.18-1.28 (2H, m), 1.35-1.49 (1H,
m), 1.53-1.60 (1H, m), 1.66-1.70 (1H, m), 2.23 (2H, s ancho, 2xOH), 2.522.61 (1H, m), 2.89 (1H, d, J - 14.4, ArC/fflCOH), 4.40 (1H, d, J = 14.4,
ArCHfíCOH), 5.22 (2H, s, C# 2 OH), 7.34-7.42 (3H, m, ArH), 7.48-7.51 (1H,
m, ArH), 7.76-7.81 (2H, m, ArH); ¿c 18.3 (CH3), 21.3 (CH2), 22.3 (CH3),
24.1 (CH3), 25.8 (CH), 27.8 (CH), 35.1 (CH2), 45.7 (CH2), 47.3 (CH2), 51.4
(CH), 66.4 (CH2OH), 77.2 (COH), 124.5, 124.8, 128.9, 130.3, 130.4, 132.1,
133.1, 134.0, 135.8, 137.5 (ArC); m/z 308 [(M-H 2 0) + , 2%], 172 (25), 155
(18), 154 (100), 153 (47), 152 (15), 128 (12), 95 (12), 81 (26), 69 (18), 55
(38); HRMS: (M-H 2 0) + , encontrado 308.2144, C 22 H 28 0 requiere 308.2140;
[oc]D20 = -58.4 (c 1.0, CH2C12).
III.2.5.4. delación de los dioles 49: Obtención de los productos 50
Procedimiento general- A una disolución del correspondiente diol 49
(0.1 mmol) en tolueno (1.5 mi) se adicionó una cantidad catalítica de ácido ptoluensulfónico (0.030 g) y tamiz molecular de 4 Á (0.030 g). La mezcla de
reacción se calentó a 110°C durante 2 h, se eliminó el tolueno por destilación
y el residuo resultante se hidrolizó con agua (5 mi), se extrajo con acetato de
etilo (3X10 mi) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida (15 Torr). El residuo
resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice,
mezclas de hexano y acetato de etilo de polaridad creciente como eluyente)
obteniéndose al final los productos 50 puros (los rendimientos aparecen en la
tabla 2), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.
3,3-Dimetil-3,4-dihidro-l}i-nafto[l,8-cá]oxepino
(50e):
Aceite
amarillo; R/ 0.36 (hexano/acetato de etilo: 10/1); v (líquido) 3054, 3035
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Parte Experimental
99
(ArH), 1065 cm"1 (CO); 8a 1.34 [6H, s, (CH3)3], 3.32 (2H, s, CH2CO), 5.03
(2H, s, CH 2 0), 7.16-7.40 (4H, m, ArH), 7.71 (2H, d,J = 8.4, ArH); & 27.6
(CH3), 46.9 (CH2), 67.2 (CH 2 0), 77.5 (CO), 124.8, 124.9, 125.4, 125.5,
127.5, 128.2, 128.3, 135.1, 135.6, 139.6 (ArC); m/z 212 (M+, 11%), 165 (12),
154 (71), 153 (100), 152 (32 ), 151 (11); HRMS: M+, encontrado 212.1217,
Ci5Hi60 requiere 212.1201.
3,3-Dietil-3,4-dihidro-lH-nafto[l,8-cdJ'oxepino (50f): Aceite amarillo;
Rf 0.43 (hexano/acetato de etilo: 10/1); v (líquido) 3052, 3036 (ArH), 1071
cm"1 (CO); SH 0.91 (6H, t, J- 7.5, 2xCH3), 1.51-1.67 (4H, m, 2xC# 2 CH 3 ),
3.27 (2H, s, CH2CO), 5.02 (2H, s, CH 2 0), 7.16-7.22 (2H, m, ArH), 7.25-7.34
(2H, m, ArH), 7.67-7.73 (2H, m, ArH); ¿b 8.3 (CH3), 28.7 (CH2), 42.9 (CH2),
67.0 (CH 2 0), 82.0 (CO), 125.0, 125.2, 125.4, 127.4, 128.0, 128.2, 132.4,
135.1, 135.8, 139.7 (ArC); m/z 240 (M+, 5%), 155 (20), 154 (100), 153 (90),
152 (32), 57 (14); HRMS: M+, encontrado 240.1517, Ci7H20O requiere
240.1514.
3,3-Dipentil-3,4-dihidro-lH-naftofl, 8-cd]oxepino
(50g):
Aceite
incoloro; Rf 0.54 (hexano/acetato de etilo: 10/1); v (líquido) 3050, 3032
(ArH), 1066 cm"1 (CO); SR 0.86-0.90 (6H, t, J = 6.8, 2xCH3), 1.27-1.56
(16H, m, 8xCH2), 3.27 (2H, s, CH2CO), 5.02 (2H, s, CH 2 0), 7.14-7.23 (2H,
m, ArH), 7.30-7.35 (2H, m, ArH), 7.67-7.71 (2H, m, ArH); óc 14.0 (CH3),
22.6, 23.6, 32.4, 36.8, 43.7(CH2), 66.9 (CH 2 0), 81.6 (CO), 125.0, 125.2,
125.5, 127.4, 128.0, 128.1, 132.5, 135.1, 135.8, 139.8 (ArC); m/z 324 (M+,
2%), 155 (25), 154 (100), 153 (44), 152 (13); HRMS: M+, encontrado
324.2448, C23H320 requiere 324.2453.
3-Ciclohexil-3,4-dihidro-l}ü-nafto[l,8-cd] oxepino
(50h):
Aceite
amarillo; Rf 0.46 (hexano/acetato de etilo: 10/1); v (líquido) 3052, 3035
(ArH), 1064 cm"1 (CO); 4 1.27-1.76 (10H, m, 5xCH2), 3.29 (2H, s,
CH2CO), 5.05 (2H, s, CH 2 0), 7.17-7.36 (4H, m, ArH), 7.68-7.72 (2H, m,
ArH); Se 22.4, 25.9, 36.1, 45.5 (CH2), 66.7 (CH 2 0), 78.0 (CO), 124.9, 125.3,
125.4, 127.4, 128.0, 128.1, 132.4, 135.1, 135.4, 140.0 (ArC); m/z 252 (M+,
5%), 155 (15), 154 (100), 153 (63), 152 (21); HRMS: M+, encontrado
252.1537, Ci8H20O requiere 252.1514.
3-Ciclooctil-3,4-dihidro-lYi-nafto[l, 8-cd] oxepino
(50i):
Aceite
incoloro; Rf 0.47 (hexano/acetato de etilo: 10/1); v (líquido) 3051, 3035
(ArH), 1054 cm"1 (CO); Su 1.52-1.68 (14H, m, 7xCH2), 3.27 (2H, s,
CH2CO), 5.00 (2H, s, CH 2 0), 7.18 (2H, t, / = 6.6, ArH), 7.26-7.36 (2H, m,
ArH), 7.70 (2H, d, J= 8.4, ArH); Se 22.4, 25.3, 28.4, 33.9, 44.6 (CH2), 66.3
(CH 2 0), 82.0 (CO), 124.9, 125.3, 125.4, 127.4, 128.05, 128.1, 132.4, 135.1,
Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 2005
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100
Parte Experimental
135.7, 139.9 (ArC); m/z 280 (M+, 3%), 155 (16), 154 (100), 153 (62), 152
(22), 55 (19); HRMS: M+, encontrado 280.1812, C20H24O requiere 280.1827.
III.2.5.5. Doble litiación de lH,3H-benzo[de]isocromeno
Obtención de los productos 54
(45);
Procedimiento general- A una suspensión de color verde oscuro de
litio en polvo (0.030 g, 4.3 mmol) y 4,4'-di-ferc-butilbifenilo (0.027 g, 0.1
mmol) en THF seco (3 mi), enfriada a -50°C en atmósfera de argón, se
adicionó gota a gota una disolución de li/,3/f-benzo[úfe]isocromeno (45,
0.085 g, 0.5 mmol) en THF seco (0.5 mi). La mezcla de reacción se agitó
magnéticamente a esa temperatura durante 6 h. Entonces se adicionó gota a
gota el correspondiente electrófílo (0.7 mmol) y se mantuvo la agitación
durante 15 min. Se permitió entonces a la mezcla de reacción alcanzar 0°C y
se mantuvo la agitación durante 2 h a esta temperatura. La mezcla de
reacción se enfrió a -70°C y se adicionó gota a gota un segundo electrófílo
(1.0 mmol, 0.2 mi en el caso de agua, se burbujeó dióxido de carbono durante
15 min). Finalmente se hidrolizó con agua (4 mi, HC1 3 M en el caso de usar
dióxido de carbono como segundo electrófílo), se extrajo con acetato de etilo
(3x10 mi), se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y
se evaporó el disolvente a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se
purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, mezclas de
hexano y acetato de etilo de polaridad creciente como eluyente) obteniéndose
los productos 54 puros (los rendimientos aparecen en la tabla 3), cuyos datos
físicos y espectroscópicos se dan a continuación.
l-[(3,3-Dimetil-2-hidroxi)butil]-8-metilnaftaleno
(54a):
Aceite
incoloro; Rf 0.33 (hexano/acetato de etilo: 10/1); v (líquido) 3510-3230 (OH),
3047, 3027 (ArH), 1065 cm"1 (CO); & 0.96 [9H, s, (CH3)3C], 1.72 (1H, s
ancho, OH), 2.83 (3H, s, ArCH3), 3.06 (1H, dd, J- 14.0, 10.9, C/fflCHOH),
3.41 (1H, dd, J= 10.9, 2.1, CHHCflOH), 3.60 (1H, dd, 1H, J= 14.0, 2.1,
CHflCHOH), 7.15-7.28 (4H, m, ArH), 7.59-7.66 (2H, m, ArH); & 26.1
[(CH3)3C], 27.0 (CH3), 35.2 [(CH 3 ) 3 q, 38.2 (CH2), 80.1 (CHOH), 124.8,
125.1, 128.3, 128.9, 130.3, 130.7, 132.7, 134.6, 135.9, 136.5 (ArC); m/z 242
(M+, 6%), 157 (13), 156 (100), 153 (25), 152 (14), 141 (40), 115 (12), 87
(11), 69 (14), 57 (19); HRMS: M+, encontrado 242.1665, C 17 H 22 0 requiere
242.1671.
l,8-Bis(2-hidroxi-3,3-dimetilbutil)naftaleno
(54b):
Mezcla
de
diastereoisómeros. Aceite incoloro; i?/ 0.31 (hexano/acetato de etilo: 5/1); v
(líquido) 3550-3310 (OH), 3050, 3030 (ArH), 1070 cm"1 (CO); & 1.07 [18H,
s, 2x(CH3)3C], 1.46 (2H, s ancho, 2xOH), 3.08-3.28 (2H, m, 2xCiffl), 3.363.40 (2H, m, 2xCRH), 3.60-3.66 (2H, m, 2xCH), 7.32-7.47 (4H, m, ArH),
Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 2005
Apertura reductora de heterociclos oxigenados y azufrados benzo- y naftocondensados. Benjamín Francisco Moreno Martínez
Parte Experimental
101
7.71-7.80 (2H, m, ArH); <5fc 26.0, 26.1 [(CH3)3C], 35.1, 35.2 [(CH 3 ) 3 q, 39.2,
39.3 (CH2), 79.2, 81.0 (CHOH), 129.0, 129.1, 130.9, 131.1, 135.9, 136.1,
136.2, 136.8 (ArC); m/z 328 (M+, 0.2%), 242 (10), 167 (11), 165 (10), 156
(10), 155 (16), 154 (11), 153 (25), 141 (10), 57 (54); HRMS: M+, encontrado
328.2372, C22H32O2 requiere 328.2402.
Acido 8-(2-Hidroxi-3,3-dimetilbutil)-l-naftilacético (54c): Mezcla de
diastereoisómeros. Aceite amarillo; Rf 0.18 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v
(líquido) 3490-2820 (OH), 3063, 3034 (ArH), 1706 (C=0), 1084 cm"1 (CO);
Sti 1.02 [9H, s, (CH3)3C], 3.12 (1H, dd, J= 16.85, 10.9, C/fflCHOH), 3.36
(1H, dd, J- 16.85, 2.3, CHtfCHOH), 3.47 (1H, dd, / = 10.8, 2.3, CHOH),
4.19 (1H, d, J= 17.7, C#HC0 2 H), 4.19 (1H, d, J- 17.7, CHfíC0 2 H), 7.15
(2H, s ancho, 2xOH), 7.24-7.38 (4H, m, ArH), 7.72-7.80 (2H, m, ArH); &
25.9 [(CH3)3C], 35.2 [(CH3)3C], 37.8, 43.0 (CH2), 81.0 (CHOH), 124.8,
125.1, 129.1, 130.0, 130.2, 131.1, 132.0, 132.2, 135.7, 136.0 (ArC), 177.3
(C0 2 H); m/z 268 [(M-H20)+, 10%], 183 (13), 182 (86), 181 (14), 165 (17),
155 (29), 154 (59), 153 (100), 152 (71), 151 (18), 57 (51); HRMS: (M-H 2 0) + ,
encontrado 268.1464, Ci8H20O2 requiere 268.1463.
l,8-Bis(l-hidroxiciclohexilmetil)naftaleno (54d): Aceite incoloro; Rf
0.21 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (líquido) 3580-3310 (OH), 3055, 3035
(ArH), 1055 cm"1 (CO); & 1.43-1.56 (22H, m, 10><CH2, 2xOH), 3.64 (4H, s,
2xArCH2), 7.26-7.37 (4H, m, ArH), 7.74 (2H, d, J= 8.0, ArH); <5fc 21.9, 25.9,
37.7, 49.1 (CH2), 72.4 (COH), 124.4, 129.2, 132.9, 133.7, 134.2, 135.9
(ArC); m/z 334 [(M-H20)+, 0.5%], 236 (32), 221 (21), 179 (14), 178 (10),
165 (24), 157 (13), 156 (100), 153 (30), 152 (11), 141 (10), 99 (35), 81 (34),
57 (10), 55 (38); HRMS: (M-2H20)+, encontrado 316.2184, C24H28 requiere
316.2191.
Acido 8-(l-Hidroxiciclohexilmetil)-l-naftilacético
(54e): Aceite
amarillo; Rf0.24 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (líquido) 3645-3110 (OH),
3050 (ArH), 1085 cm'1 (CO); & 1.29-1.55 (10H, m, 5xCH2), 3.30 (2H, s,
CH2COH), 4.53 (2H, s, C//2CO2H), 7.29-7.40 (4H, m, ArH), 7.76-7.79 (2H,
m, ArH); <£ 21.9, 25.8, 29.7, 37.6, 43.5 (CH2), 72.3 (COH), 124.5, 124.8,
129.3, 129.9, 131.0, 132.1, 132.7, 132.8, 132.9, 135.9 (ArC), 176.2 (C0 2 H);
m/z 280 [(M-H20)+, 5%], 207 (13), 182 (100), 181 (11), 165 (21), 155 (12),
154 (18), 153 (27), 152 (29), 57 (10), 55 (15); HRMS: (M-H 2 0) + , encontrado
280.1452, Ci9H20O2 requiere 280.1463.
Acido
(lR,2S,5R)-8-f(l-Hidroxi-2-isopropil-5-metilciclohexil)metilJ1-naftilacético (54f): Aceite amarillo; Rf 0.13 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v
(líquido) 3580-2760 (OH), 3040 (ArH), 1090 cm"1 (CO); 4 0.62 (3H, d, J-
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102
Parte Experimental
6.4, CHjCH), 0.73-0.94 (m, 3 H), 0.97 (3H, d,J= 6.8, C# 3 CH), 1.01 (3H, d,
J- 6.8, C# 3 CH), 1.22-1.68 (5H, m), 2.45-2.52 (1H, m), 2.77 (1H, d, J =
14.6, GHHCOH), 4.06 (1H, d, J- 17.8, C#HC0 2 H), 4.12 (1H, d, J- 14.6,
CHflCOH), 5.10 (1H, d, J- 17.8, CH#C0 2 H), 7.11 (2H, s ancho, 2xOH),
7.27-7.40 (4H, m, ArH), 7.75-7.80 (2H, m, ArH); ¿fc 18.1 (CH3), 21.0 (CH2),
22.2 (CH3), 23.9 (CH3), 25.7 (CH), 27.6 (CH), 35.0 (CH2), 43.6 (CH2), 45.4
(CH2), 47.4 (CH2), 51.2 (CH), 76.1 (COH), 124.6, 124.7, 129.1, 130.1, 130.7,
131.9, 132.6, 133.3, 133.7, 135.8 (ArC), 177.9 (C0 2 H); m/z 336 [(M-H 2 0) + ,
0.5%], 183 (14), 182 (100), 154 (27), 153 (35), 152 (11), 55 (14), 44 (12);
HRMS: (M-H 2 0) + , encontrado 336.2070, C 23 H 28 0 2 requiere 336.2089; [a] D 20
= .49.4 (c 0.95, CH2C12).
III. 2.5.6. delación de los compuestos 54
Procedimiento general- A una disolución del diol 54c o del
hidroxiácido 54e (0.1 mmol) en tolueno (1.5 mi) se adicionó una cantidad
catalítica de ácido /«-toluensulfónico (0.030 g) y tamiz molecular de 4 Á
(0.030 g). La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 2 h, se eliminó el
tolueno por destilación y el residuo resultante se hidrolizó con agua (5 mi), se
extrajo con acetato de etilo (3><10 mi) y la fase orgánica se secó sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida (15
Torr). El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna
(gel de sílice, mezclas de hexano y acetato de etilo de polaridad creciente
como eluyente) obteniéndose al final los productos puros 56 y 57,
respectivamente, cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a
continuación.
4-(terc-Butil)-1,2,4,5-tetrahidronaftofI, 8-deJoxocin-2-ona (56): Aceite
amarillo; R{ 0.50 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (líquido) 3055, 3030 (ArH),
1721 (C=0), 1065 enf1 (CO); & 1.12 [9H, s, (CH3)3C], 3.46 (1H, dd, J =
15.9, 6.2 CHRCE), 3.88 (1H, dd, J= 15.9, 7.8, CHfíCH), 4.29-4.34 (2H, m,
CHOH, CHHCO), 4.47 (d, 1R,J= 13.9, GF/HCO), 7.37-7.48 (4H, m, ArH),
7.76-7.82 (2H, m, ArH); Se 26.2 [(CH3)3C], 36.8 [(CH 3 ) 3 q, 37.0, 44.8
(CH2), 88.7 (CHO), 125.5, 125.7, 128.8, 129.5, 129.6, 130.6, 130.7, 132.2,
134.1, 135.2 (ArC), 171.7 (C0 2 ); m/z 268 (M+, 5%), 183 (15), 182 (70), 181
(15), 165 (17), 155 (32), 154 (84), 153 (100), 152 (69), 76 (12), 57 (52);
HRMS: M+, encontrado 268.1483, Ci 8 Hi 8 0 2 requiere 268.1463.
1-Ciclohexilidenmetil-8-(l-hidroxiciclohexilmetiljnaftaleno
(57):
Aceite amarillo; R? 0.79 (hexano/acetato de etilo: 10/1); v (líquido) 35703270 (OH), 3030 (ArH), 1061 cm"1 ( C 0 ) ; ' 4 1.054.64 (18H, m, 9xCH2),
1.84-1.96 (2H, m, CH2), 2.98 (1H, d, J = 16.5, AxCHH), 3.09 (1H, d, J =
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Parte Experimental
103
16.5, ArCHft), 3.41 (1H, s ancho, OH), 5.33 (1H, s ancho, ArCH=C), 7.227.25 (2H, m, ArH), 7.35-7.41 (2H, m, ArH), 7.66 (2H, d, J- 8.1, ArH); &
21.8, 22.0, 22.5, 23.3, 25.5, 26.5, 35.5, 35.9, 36.5 (CH2), 77.2 (COH), 124.7,
124.9, 125.3, 125.8, 129.6, 133.0, 134.5, 138.3, 140.1 (C=CH, ArC); m/z 316
[(M-H20)+, 29%], 234 (15), 233 (60), 221 (24), 220 (100), 219 (18), 203
(14), 202 (10), 191 (30), 179 (38), 178 (38), 166 (11), 165 (48), 153 (22), 152
(17), 81 (24), 79 (10), 67 (11), 55 (23); HRMS: (M-H 2 0) + , encontrado
316.2183, C24H28 requiere 316.2191.
III.2.6. Litiación de l//,3Z/-benzo[£fe]isotiocromeno (59)
111.2.6.1. Preparación de 1,8-bis(bromometil)naftaleno (58)
A una disolución de 1,8-dimetilnaftaleno (48, 0.332 g, 2.13 mmol) en
tetracloruro de carbono (7 mi) se adicionó TV-bromosuccinimida (NBS, 0.839
g, 4.66 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 80°C con
agitación durante 4 h, adicionándose cada 30 min una pequeña cantidad
(0.005 g) de azobis(isobutironitrilo) (AIBN) como iniciador radicalario. Al
cabo de ese tiempo se permitió al sistema alcanzar la temperatura ambiente.
El sólido resultante se eliminó por filtración y se lavó con tetracloruro de
carbono (2x10 mi). Se eliminó el tetracloruro de carbono a presión reducida
(15 Torr) y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna
(sílice, hexano como eluyente) para dar el producto 58 como un sólido
anaranjado (0.660 g, 99% de rendimiento), cuyos datos físicos y
espectroscópicos se dan a continuación.
1,8-bis(bromometil)naftaleno (58): Sólido blanco; p.f. 123-124°C
(hexano/diclorometano); Rf 0.17 (hexano); v (KBr) 3510-3380 (OH), 3047
cin 1 (ArH); 4 5.31 (4H, s, 2xCH2Br), 7.46 (2H, t, J= 7.65, ArH), 7.63 (2H,
d, J= 7.0, ArH), 7.89 (2H, d, J = 8.1, ArH); <5fc 37.1 (CH2), 125.7, 129.1,
131.9, 133.0, 133.5, 136.1 (ArC); m/z 316 (M, 4%), 314 (34), 312 (2), 235
(34), 233 (38), 154 (30), 153 (100), 152 (63), 77 (16), 76 (54), 75 (15), 74
(14).
111.2.6.2. delación de 1,8-bis(bromometil)naftaleno (58): Preparación
de lYÍ,3YL-benzo[de]'isotiocromeno (59)
Una mezcla de l,8-bis(bromometil)naftaleno (58, 0.660 g, 2.1 mmol),
sulfuro de sodio nonahidratado (0.600 g, 2.5 mmol) y Af,7V-dimetilformamida
(DMF, 5 mi) fue calentada a 100°C con agitación durante 1 h. Al cabo de ese
tiempo la mezcla de reacción se enfrió hasta que alcanzó la temperatura
ambiente y se hidrolizó con agua (50 mi), apareciendo un precipitado en el
seno de la reacción que se extrajo con acetato de etilo (3><40 mi). Todas las
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104
Parte Experimental
fases orgánicas se juntaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro,
evaporándose a continuación el disolvente a presión reducida (15 Torr). El
residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (sílice, hexano
como eluyente) para dar el producto 59 como un sólido marrón (0.332 g,
85% de rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a
continuación.
JH,3H-jBenzo[deJisotiocromeno (59): Sólido marrón; p.f. 83-84°C
(hexano/acetato de etilo); Rf 0.76 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v(KBr) 3049
cm'1 (ArH); 4 4.15 [4H, s, CH2)2S], 7.25-7.38 (4H, m, ArH), 7.74 (2H, d, J
= 8.1, ArH); & 33.7, 124.3, 124.9, 127.9, 129.2, 132.2, 134.4 (ArC); m/z
186 (M+, 100%), 171 (59), 154 (15), 153 (78), 152 (75), 151 (24), 150 (14),
139 (24), 113 (10), 93 (11), 92 (26), 91 (15), 87 (21), 80 (11), 79 (20), 76
(23), 75 (16), 74 (14), 63 (20), 62 (14).
III.2.6.3. Doble litiación de lH.,3H-benzo[de]isotiocromeno (59):
Obtención de 1,8-dimetünaftaleno (48)
A una suspensión de color verde oscuro de litio en polvo (0.030 g, 4.3
mmol) y 4,4'-di-férc-butilbifenilo (0.027 g, 0.1 mmol) en THF seco (3 mi),
enfriada a -50°C en atmósfera de argón, se añadió gota a gota una disolución
de 17/,3i/-benzo[¿fe]isotiocromeno (59, 0.100 g, 0.54 mmol) en THF seco
(0.5 mi). La mezcla de reacción se agitó magnéticamente a esa temperatura
durante 6 h. Transcurrido este tiempo, se adicionó H2O (0.2 mi) y se permitió
al sistema reaccionar a la misma temperatura durante 15 min adicionales.
Posteriormente se hidrolizó con más agua (4 mi), permitiendo al sistema
alcanzar temperatura ambiente. La mezcla de reacción se aciduló con HC1 3
M hasta pH ácido (3-4), se extrajo con acetato de etilo (3><10 mi) y la fase
orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó el
disolvente a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó
mediante cromatografía en columna (sílice, hexano como eluyente),
obteniéndose al final el compuesto 48 puro (0.085 g, 99% de rendimiento),
cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.
1,8-Dimetilnaftaleno (48): Sólido blanco; p.f 58-59°C (hexano) (lit:
60-62°C);110 R{ 0.39 (hexano); v (KBr) 3047 cnf1 (ArH); & 2.84 (6H, s,
2xCH3), 7.15-7.25 (4H, m, ArH), 7.60 (2H, d, J- 7.95, ArH); 6c 25.8 (CH3),
119.1, 122.2, 127.7, 129.3, 135.4 (ArC); m/z 156 (M+, 93%), 155 (M + -l, 22),
153 (17), 152 (16), 141 (100), 128 (24), 115 (36), 77 (28), 76 (22), 63 (37),
51(36), 50(24).
110
Meinwald, J.; Dauplaise, D.; Wudl, F.; Hauser, J. J. J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 255.
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Parte Experimental
105
III.2.7. Litiación de heterociclos binaftílicos
111.2.7.1. Preparación
binaftilo (69)
de
2,2'-bis(trifluorometanosulfonil)-l,l '-
Procedimiento general- A una disolución de 2,2'-dihidroxi-l,l'binaftilo (68, 2.865 g, 10.0 mmol) en diclorometano (65 mi) bajo atmósfera
de argón se adicionó piridina (2.8 mi). A 0°C se adicionó gota a gota
anhídrido trifluorometanosulfónico (anhídrido trífiico, 3.8 mi, 22.5 mmol).
Se sacó del baño y se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. Al cabo de
ese tiempo se evaporaron los disolventes a presión reducida (15 Torr) y se
diluyó el crudo de la reacción con acetato de etilo (35 mi). Se extrajo
sucesivamente con HC1 2 M (8 mi), con una disolución saturada de
bicarbonato de sodio (8 mi) y con agua (8 mi). Todas las fases orgánicas se
juntaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, evaporándose a
continuación el disolvente a presión reducida (15 Torr). El sólido amarillo
obtenido fue el compuesto 69 puro (5.170 g, 94% de rendimiento), cuyos
datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación. Si se parte de (i?)-68 o
(<S)-68 se llega a (i?)-69 y (<S}-69, respectivamente.
2,2'-Bis(trifluorometanosulfonil)-l,l '-binaftilo (69): Sólido blanco; p.f.
119-120 °C (lit. 118-121 ° C ) m ; Rf 0.31 (hexano/acetato de etilo: 10/1); v
(KBr) 3067 (ArH), 1421 cm"1 (S=0); Su 7.24-7.34 (2H, m, ArH), 7.39-7.44
(2H, m, ArH), 7.56-7.63 (4H, m, ArH), 8.01 (2H, d, J = 8.11, ArH), 8.15
(2H, d, J= 9.05 Hz, ArH); & 29.7 (CF3), 117.7, 119.3, 126.7, 127.3, 128.0,
128.3, 132.0, 132.3, 133.1, 145.3 (ArC); m/z 550 (M+, 46%), 284 (13), 269
(21), 268 (100), 255 (11).
(R)-2,2'-Bis(trifluorometanosulfonil)-l,l '-binaftilo [(i?)-69]: Mismos
datos físicos y espectroscópicos que el compuesto 69; [OC]D - -144 (c 1.0,
CHC13).
(S)-2,2 '-Bis(trifluorometanosulfonil)-l, 1 '-binaftilo [(S)-69]: Mismos
datos físicos y espectroscópicos que el compuesto (R)-69; [OC]D20 — +144 (c
1.0, CHCI3) {lit. [a] D 20 = + 143.4 (c 1.1, CHC13)}.112
111
112
The Aldrich Catalogue.
Uozumi, Y.; Tanahashi, A.; Lee, S.-Y.; Hayashi, T. J. Org. Chem. 1993,58, 1945.
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106
Parte Experimental
III. 2.7.2. Preparación de 2,2 '-dimetil-1,1 '-bina/tilo (62)
Partiendo de l-bromo-2-metilnaftaleno (61): Sobre una suspensión de
limaduras de magnesio (0.680 g, 28 mmol) y una escama de yodo (0.010 g)
en dietil éter seco (2 mi) bajo atmósfera de argón, se adicionó gota a gota una
disolución de 1-bromo-2-metilnaftaleno (61, 5.300 g, 3.82 mi, 24.0 mmol) en
una mezcla de dietil éter y benceno (20 mi, proporción 1:1 en volumen). La
reacción se agitó a 20°C durante 6 h. La mezcla de reacción resultante se
adicionó con agitación sobre un matraz que contenía l-bromo-2metilnaftaleno (61, 4.420 g, 3.10 mi, 20.0 mmol) y el complejo
diclorobis[trifenilfosfano]níquel (0.100 g, 0.014 mmol) en dietil éter (20 mi).
Después de la adición, la disolución de color marrón oscuro resultante se
calentó a 35°C durante 16 h. A continuación se enfrió el sistema hasta la
temperatura ambiente y se hidrolizó con agua (50 mi). Se separaron las fases
orgánica y acuosa en un embudo de decantación y la fase acuosa se extrajo
con acetato de etilo (3x30 mi). Todas las fases orgánicas se juntaron y se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro, evaporándose a continuación el
disolvente a presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó
mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano como eluyente)
para dar el producto 62 puro como un aceite incoloro (4.230 g, 75% de
rendimiento).
11%
Partiendo de 2,2 '-bis(trifluorometanosulfonil)-l, 1 '-binaftilo (69): A
una disolución de 2,2'-bistriflato-1,1'-binaftilo (69, 16.5 g, 30.0 mmol) y el
complejo diclorobis[trifenilfosfano]níquel (0.981 g, 1.5 mmol) en dietil éter
(150 mi) bajo atmósfera de argón se adicionó, a 0°C y gota a gota, una
disolución de bromuro de metilmagnesio (3.0 M en dietil éter, 45 mi, 135
mmol). Seguidamente se puso el matraz de reacción en un baño a 40°C
durante 14 h, al cabo de las cuales se puso en un baño a 0°C. Se hidrolizó la
reacción con agua (100 mi) y HC1 3 M (30 mi). Se extrajo con acetato de
etilo (3x30 mi). Todas las fases orgánicas se juntaron y se secaron sobre
sulfato de sodio anhidro, evaporándose a continuación el disolvente a presión
reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó mediante lavados con
hexano (3x50 mi), y las fases orgánicas se juntaron y se evaporaron a presión
reducida (15 Torr) para dar el compuesto 62 puro (8.454 g, >99% de
rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.
Si se parte de (R)-69 o (S)-69 se llega a (R)-62 y (S)-62, respectivamente.
113
Maygrot, N.; Mazaleyrat, J.-P. Synthesis 1985, 317.
Xiao, D.; Zhang, Z.; Zhang, X. Org. Lett. 1999,1, 1679.
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Parte Experimental
107
2,2'-Dimetil-l,l '-binaftilo (62): Aceite incoloro; Rf 0.28 (hexano); v
(líquido) 3053, 3003 cm'1 (ArH); d\ 2.03 (6H, s, 2xCH3), 7.04 (2H, d, J =
8.4, ArH), 7.19 (2H, dd, J- 8.3, 7.0, ArH), 7.37 (2H, t, J- 7.0, ArH), 7.49
(2H, d, J- 8.3, ArH), 7.85-7.89 (4H, m, ArH); ¿c 20.0 (CH3), 124.9, 124.4,
125.6, 127.4, 127.9, 128.7, 132.2, 132.8, 134.2, 135.1 (ArC); m/z 282 (M+,
95%), 267 (40), 266 (20), 265 (30), 132 (100), 127 (15), 126 (62), 119 (23).
(R)-2,2'-Dimetil-1,1 '-binaftilo [(R)-(62)]: Mismos datos físicos y
yy
114
espectroscópicos que el compuesto 62; [OC]D = -19.0 (c 1.0, PhH).
(S)-2,2'-Dimetil-1,1 '-binaftilo [(S)-(62)]: Mismos datos físicos y
espectroscópicos que el compuesto 62; [OC]D = +14.5 (c 1.3, EtOH).
111.2.7.3. Preparación de 2,2 '-bis(bromometil)-l,1 '-binaftilo (63)9
A una disolución de 2,2'-dimetil-1,1'-binaftilo (62, 2.820 g, 10.0
mmol) en tetracloruro de carbono (10 mi) se adicionó 7V-bromosuccinimida
(3.560 g, 20.0 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 80°C con
agitación durante 4 h, adicionándose cada 30 min una pequeña cantidad
(0.005 g) de azobis(isobutironitrilo) (AIBN) como iniciador radicalario. Al
cabo de ese tiempo se permitió al sistema alcanzar la temperatura ambiente.
El sólido resultante se eliminó por filtración y se lavó con tetracloruro de
carbono (2x20 mi). Se eliminó el tetracloruro de carbono a presión reducida
(15 Torr) y el residuo resultante se purificó por recristalización con una
mezcla de hexano/acetato de etilo para dar el compuesto 63 puro como un
sólido anaranjado (2.720 g, 62% de rendimiento), cuyos datos físicos y
espectroscópicos se dan a continuación. Si se parte de (R)-62 o (S)-62 se llega
a (Z?)-63 y (5)-63, respectivamente.
2,2 '-Bis(bromometil)-l,l '-binaftilo (63): Sólido anaranjado; p.f. 145146°C (hexano/diclorometano) (lit: 148-149°C);94 Rf 0.17 (hexano); v(KBr)
3085 cm"1 (ArH); b\ 4.25 (4H, s, 2xCH2), 7.07 (2H, d, 7 = 8.27, ArH), 7.25
(2H, dd, J= 7.33, 7.02, ArH), 7.47 (2H, dd, J- 7.96, 7.02, ArH), 7.73 (2 H,
d, J= 8.58, ArH), 7.91 (2H, d, J~ 8.11, ArH), 8.01 (2H, d, J- 8.58, ArH); &
32.6 (CH2), 126.6, 126.8, 126.9, 127.7, 128.0, 129.4, 132.5, 133.2, 134.1,
134.2 (ArC); m/z 442 [(M+4)+, 8], 440 [(M+2)+, 12], 438 (M+, 7), 361 (30),
359 (29), 280 (28), 279 (95), 278 (28), 277 (43), 276 (46), 274 (12), 267 (20),
y
Maigrot, N.; Mazaleyrat, J.-P. Synthesis 1985, 317.
Miyano, S.; Okado, S.; Suzuki, T.; Handa, S.; Hashimoto, H. Bul!. Chem. Soc. Jpn 1986,
59, 2044.
" 5 Junge, K.; Hagemann, B.; Enthaler, S.; Spannenberg, A; Michalik, M.; Oehme, G.;
Monsees, S.; Riermeier, T.; Beller, M. Tetrahedron: Asymmetry 2004,15, 2621.
114
Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 2005
Apertura reductora de heterociclos oxigenados y azufrados benzo- y naftocondensados. Benjamín Francisco Moreno Martínez
108
Parte Experimental
266 (100), 265 (61), 139 (28), 138 (95), 132 (36), 131 (47), 126 (39), 125
(17), 113(25).
(R.)-2,2'-Bis(bromometil)-l,l'-binaftilo
[(R)-(63)]: Mismos datos
físicos y espectroscópicos que el compuesto 63; [a]u20 = +226.0 (c 1.0, PhH).
(S)-2,2'-Bis(bromometil)-l,J'-binaftilo
[(S)-(63)]: Mismos datos
físicos y espectroscópicos que el compuesto 63; [a]o2Q- -225.8 (c 1.0, PhH).
III. 2.7.4. Preparación de 2,2 '-bis(acetoximetil)-l,l '-bina/tilo (64)94
A una disolución de 2,2'-bis(bromometil)-l,l '-binaftilo (63, 2.200 g, 5
mmol) en A^iV-dimetilformamida (DMF, 140 mi) se adicionó acetato de
potasio (2.00 g, 24 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (TBAB, 0.600 g,
1.8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C con agitación durante 24
h. Al cabo de ese tiempo se permitió que el sistema alcanzase la temperatura
ambiente, se hidrolizó con agua (500 mi) y se extrajo con acetato de etilo
(3><200 mi). Todas las fases orgánicas se juntaron y se secaron sobre sulfato
de sodio anhidro, evaporándose a continuación el disolvente a presión
reducida (15 Torr). Se obtuvo el compuesto 64 puro como un aceite incoloro
(1.920 g, 96% de rendimiento) que no fue necesario purificar y se usó tal cual
en el siguiente paso de reacción. Los datos físicos y espectroscópicos de 64
se dan a continuación.
2,2'-Bis(acetoximetil)-l,l '-binaftilo (64): Aceite incoloro; Rf 0.64
(hexano/acetato de etilo: 2/1); v (líquido) 3047 (ArH), 1736 cm"1 (C=0); a\
1.87 (6H, s, 2xCH3), 7.01 (2H, d, J= 8.5, ArH), 7.25 (2H, d, / = 5.9, ArH),
7.44-7.49 (2H, m, ArH), 7.72 (2H, d, J = 8.5, ArH), 7.93 (2H, d, J - 8.3,
ArH), 8.00 (2H, d,J= 8.5, ArH); <£ 20.7, 64.3, 126.2. 126.4, 126.8, 127.2,
128.1, 129.4, 131.5. 132.2, 132.6, 133.0, 133.3, 133.7, 137.5 (ArC), 170.5
(CO); m/z 398 (M+, 2%), 279 (13), 278 (36), 277 (51), 265 (14), 252 (13).
III. 2.7.5. Preparación de 2,2 '-bis(hidroximetil)-l,l '-binaftilo (65)94
A una disolución de 2,2'-bis(acetoximetil)-l,;l'-binaftilo (64, 1.600 g,
4.0 mmol) en 1,4-dioxano (60 mi) se adicionó una disolución de hidróxido de
potasio (20 g) en agua (20 mi). La mezcla de reacción se calentó a 100°C con
agitación durante 16 h. Al cabo de ese tiempo se permitió al sistema alcanzar
la temperatura ambiente, se hidrolizó con agua (100 mi) y se extrajo con
acetato de etilo (3x60 mi). Todas las fases orgánicas se juntaron y se secaron
Maigrot, N.; Mazaleyrat, J.-P. Synthesis 1985, 317.
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Parte Experimental
109
sobre sulfato de sodio anhidro, evaporándose a continuación el disolvente a
presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó mediante
recristalización con hexano/acetato de etilo para dar el compuesto 65 como
un sólido amarillo (1.050 g, 84% de rendimiento), cuyos datos físicos y
espectroscópicos se dan a continuación.
2,2'-Bis(hidroximetil)-l,l'-binaftilo
(65): Sólido amarillo; p.f. 163164°C (hexano/acetato de etilo) (lit.: 166-168°C);94 Rf 0.14 (hexano/acetato
de etilo: 2/1); v (KBr) 3510-3390 cm"1 (OH); & 4.14 (2H, d, J = 11.4,
2xC#HOH, 4.41 (2H, d, J- 11.4, CHflOH), 7.03 (2H, d, J= 8.4, ArH), 7.25
(2H, d, J= 5.8, ArH), 7.44-7.49 (2H, dd, J- 8.0, 7.0, ArH), 7.72 (2H, d,J =
8.4, ArH), 7.93 (2H, d, J = 8.3, ArH), 8.00 (2H, d, J = 8.4, ArH); & 63.0
(CH2), 126.1, 126.3, 126.5, 127.5, 128.0, 128.7, 133.0, 133.1, 134.4, 137.1
(ArC); m/z 295 [(M-H20-H)+, 29%], 281 (21), 277 (27), 264 (42), 235 (28),
179 (36), 113 (25), 75 (48), 44 (100).
111.2.7.6. Preparación de 4,5-dihidro~3Yl~dinafto[2,1-c: 1 \2 '-t] oxepino
(66)
Partiendo de 2,2 '-bis(hidroximetil)-l,l '-bina/tilo (65):
Una
disolución de 2,2'-bis(hidroximetil)-l,r-binaftilo (65, 0.950 g, 3.0 mmol) y
ácido />-toluensulfónico monohidratado (/?-TsOHxH20, 0.095 g, 0.5 mmol)
en benceno (40 mi) se calentó a 80°C con agitación en un aparato Dean-Stark
durante 48 h. A continuación se enfrió la mezcla de reacción hasta que
alcanzó la temperatura ambiente y se lavó con una disolución acuosa saturada
de carbonato de sodio (30 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, evaporándose a continuación el disolvente a presión reducida
(15 Torr). El residuo resultante se purificó por columna cromatográfica (gel
de sílice, hexano/acetato de etilo en proporción 20/1), obteniéndose al final el
compuesto 66 puro como un sólido blanco (0.490 g, 55% de rendimiento).
Partiendo de 2,2'-bis(bromometil)-l,l '-binaftilo (63): ' A una
disolución de 2,2'-bis(bromometil)-1,1 '-binaftilo (63, 0.950 g, 3.0 mmol) en
1,4-díoxano (5 mi) se adicionó 2,6-dimetilpiridina (0.920 g, 1.0 mi, 8.8
mmol) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio 5 M (50 mi). La
mezcla de reacción se calentó a 80°C con agitación durante 15 h. A
continuación se enfrió la mezcla de reacción hasta que alcanzó la
temperatura ambiente. Seguidamente se adicionó una disolución acuosa de
89
Kirmse, W.; Kund, K. J. Org. Chem. 1990, 55,2325.
Maigrot, N.; Mazaleyrat, J.-P. Synthesis 1985, 317.
95
Mislow, K.; Glass, M. A. W.; O'Brien, R. E.; Rutkin, P.; Steinberg, D. H.; Weiss, J.;
Djerassi, C. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 1455.
94
Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 2005
Apertura reductora de heterociclos oxigenados y azufrados benzo- y naftocondensados. Benjamín Francisco Moreno Martínez
110
Parte Experimental
HC1 3 M hasta pH ácido y se extrajo con acetato de etilo (3x40 mi). Todas
las fases orgánicas se juntaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro,
evaporándose a continuación el disolvente a presión reducida (15 Torr). El
residuo resultante se purificó por columna cromatográfica (gel de sílice,
hexano/acetato de etilo, 20/1), obteniéndose al final el compuesto 66 puro
como un sólido blanco (0.695 g, 78% de rendimiento), cuyos datos físicos y
espectroscópicos se dan a continuación. Si se parte de (R)-63 o (S)-63 se llega
a (R)-66 y (S)-66, respectivamente.
4,5-Dihidro-3Yi-dinafto[2,l-c:l ',2 '-ejoxepino (66): Sólido blanco; p.f.
179-18TC (hexano/ diclorometano) (lit: 188-188.5°C);95 Rf 0.69
(hexano/acetato de etilo: 2/1); v(KBr) 3042 cm"1 (ArH); 4 4.18 (2H, d, J =
11.4, 2xC#HO), 4.63 (2H, d, 7 = 11.2, 2xCHM)), 7.24-7.31 (2H, m, ArH),
7.46-7.54 (4H, m, ArH), 7.61 (2H, d, J= 8.3, ArH), 7.98 (4H, dd, J= 9.4,
8.6, ArH); & 61A (CH2), 125.9, 126.0, 127.3, 127.6, 128.3, 129.1, 131.1,
133.5, 133.6, 135.4 (ArC); m/z 296 (M+, 100%), 293 (11), 282 (11), 281 (30),
279 (22), 278 (28), 277 (70), 268 (20), 267 (40), 266 (36), 253 (54), 252 (67),
239 (37), 133 (33), 132 (48), 131 (27), 126 (37), 120 (30), 115 (33).
(R.)-4,5-Dihidro-3H-dinafto[2,l-c:l ',2'-ejoxepino [(R)-(66)]: Mismos
datos físicos y espectroscópicos que el compuesto 66; [OC]D = -432.8 (c 1.0,
CH2C12).
(S)-4,5-Dihidro-3B.-dinafto[2,l-c:l ',2'-ejoxepino [(S)-(66)]: Mismos
datos físicos y espectroscópicos que el compuesto 66; [a]o 20 = +428.3 (c 1.0,
CH2C12).
III.2.7.7. Doble litiación de 4,5-dihidro-3H-dinafto[2,l-c:l ',2'ejoxepino (66): Obtención de los productos 72
Procedimiento general- A una suspensión de color verde oscuro de
litio en polvo (0.030 g, 4.3 mmol) y 4,4'-di-terc-butilbifenilo (0.027 mg, 0.1
mmol) en THF seco (3 mi), enfriada a -78°C en atmósfera de argón, se añadió
gota a gota una disolución de 4,5-dihidro-3ií-dinafto[2,l-c:l\2'-e]oxepino
(66, 0.100 g, 0.35 mmol) en THF seco (0.5 mi). La mezcla de reacción se
agitó magnéticamente a esa temperatura durante 1 h. Transcurrido este
tiempo, se adicionó el correspondiente electrófilo (2.1 eq., 0.5 mi en el caso
de agua) y se permitió al sistema reaccionar a la misma temperatura durante
15 min adicionales. Posteriormente se hidrolizó con agua (4 mi), permitiendo
95
Mislow, K.; Glass, M. A. W.; O'Brien, R. E.; Rutkin, P.; Steinberg, D. H.; Weiss, J.;
Djerassi, C. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 1455.
Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 2005
Apertura reductora de heterociclos oxigenados y azufrados benzo- y naftocondensados. Benjamín Francisco Moreno Martínez
Parte Experimental
111
al sistema alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo
con acetato de etilo (3><10 mi) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida (15
Torr). El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna
(gel de sílice y hexano como eluyente), obteniéndose al final los compuestos
62 y 72a puros (los rendimientos se dan en la tabla 4). Los datos físicos y
espectroscópicos del compuesto 62 se han dado en el apartado III.2.7.2. y los
del compuesto 72a se dan a continuación.
2,2'-Bis-(2-hidroxi-2-metilpropil)-l,r-binaftilo
(72a): Sólido blanco;
p.f. 78-79°C (diclorometano/hexano) (lit. p.f. 80-81°C);116 R{ 0.11
(hexano/acetato de etilo: 2/1); v (KBr): 3510-3390 (OH), 3053 cm"1 (ArH);
SH 0.82 (6H, s, 2xCH3), 0.99 (6H, s, 2xCH3), 1.79 (2H, s ancho, 2xOH), 2.56
(2H, d, J= 14.0 Hz, 2xC/ffl), 2.78 (2H, d, J- 14.0 Hz, 2xCH#), 7.10-7.21
(4H, m, ArH), 7.37-7.42 (2H, m, ArH), 7.81-7.93 (6H, m, ArH); & 29.8,
30.7 (CH3), 46.1 (CH2), 71.8 (COH), 125.3, 125.8, 127.5, 127.6, 127.9,
129.1, 132.2, 133.3, 135.4, 135.8 (ArC); m/z 362 [(M-2H20)+, 22%], 323
(15), 322 (26), 320 (15), 319 (21), 294 (15), 293 (16), 292 (19), 289 (16), 283
(15), 282 (65), 279 (47), 278 (26), 277 (23), 276 (42), 267 (20), 265 (39), 263
(36), 252 (20), 221 (15), 207 (176), 138 (19), 59 (100).
III.2.7.8. Apertura reductora de 4,5-dihidro-3Yi-dinafto[2,l-c:l ',2'ejoxepino (66): Obtención de los productos 73
Procedimiento general- Sobre una disolución de 4,5-dihidro-3iídinafto[2,l-c:l',2'-e]oxepino (66, 0.100 g, 0.35 mmol) en THF seco (2 mi) se
adicionó gota a gota una disolución previamente preparada de naftalenuro de
litio en THF (1.0 mi, 0.7 M) a una temperatura de -78°C. La mezcla de
reacción se agitó magnéticamente a esa temperatura durante 1 h. Transcurrido
este tiempo, se adicionó el correspondiente electrófilo (0.5 mmol, 0.2 mi en
el caso de H2O y D2O) y se permitió al sistema reaccionar a la misma
temperatura durante 15 min adicionales. Posteriormente se hidrolizó con agua
(4 mi), permitiendo al sistema alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se extrajo con acetato de etilo (3x10 mi) y la fase orgánica se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a
presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó mediante
cromatografía en columna (gel de sílice, mezclas de hexano/acetato de etilo
de polaridad creciente), obteniéndose los compuestos 73 puros (los
rendimientos aparecen en la tabla 4), cuyos datos físicos y espectroscópicos
116
Chong, J. M.; MacDonald, G. K.; Park, S. B.; Wilkinson, S. H. J. Org. Chem. 1993, 58,
1266.
Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 2005
Apertura reductora de heterociclos oxigenados y azufrados benzo- y naftocondensados. Benjamín Francisco Moreno Martínez
112
Parte Experimental
se dan a continuación. Si se parte de (i?)-66 o (S)-66 se llega a (¿0-73 y (7?)-73
(los rendimientos aparecen en la tabla 5), respectivamente.
2-Hidroximetil-2 '-tnetil-1 J'-binaftilo (73a): Aceite incoloro; Rf 0.17
(hexano/acetato de etilo: 5/1); v (líquido) 3570-3400 (OH), 3047 cm"1 (ArH);
& 1.54 (1 H, s ancho, OH), 2.05 (3H, s, CH3), 4.31 (1H, d, J = 12.95,
CiíHOH), 4.39 (1H, d, J= 12.95, CHflOH), 7.03 (1H, d, J= 8.4, ArH), 7.09
(1H, d, J- 8.4, ArH), 7.18-7.27 (2H, m, ArH), 7.37-7.52 (3H, m, ArH), 7.82
(1H, d, J- 8.4, ArH), 7.88-7.95 (3H, m, ArH), 8.01 (1H, d, J- 8.6, ArH); ¿fc
20.2 (CH3), 63.4 (CH2), 125.1, 125.4, 125.8, 125.9, 126.0, 126.4, 126.5,
127.9, 128.1, 128.2, 128.7, 132.2, 132.4, 133.1, 133.2, 133.5, 134.6, 134.7,
136.5 (ArC); m/z 298 (M+, 35%), 281 (14), 280 (51), 279 (100), 278 (22),
277 (50), 276 (30), 268 (25), 267 (19), 266 (15), 265 (51), 264 (18), 263 (36),
254 (19), 253 (21), 252 (35), 240 (15), 239 (31), 128 (15), 127 (40), 126 (44),
119 (15), 115 (26), 86 (15), 77 (27), 51 (29), 50 (22), 44 (46); HRMS: M+,
encontrado 298.1346, C 22 Hi 8 0 requiere 298.1358.
2-Deuterometil-2'-hidroximetil-l,l '-bina/tilo (73b): Aceite incoloro;
Rf 0.17 (hexano/acetato de etilo: 5/1); v (líquido) 3570-3400 (OH), 3047 cm-1
(ArH); & 1.50 (1H, s ancho, OH), 2.05 (2H, s, CH2D), 4.32 (1H, d, J 12.95, CMÍOH), 4.38 (1H, d, J = 12.95, CHflOH), 7.03 (1H, d, J = 8.4,
ArH), 7.09 (1H, d,J= 8.4, ArH), 7.18-7.27 (2H, m, ArH), 7.37-7.52 (3H, m,
ArH), 7.82 (1H, d, J= 8.4, ArH), 7.86-7.95 (3H, m, ArH), 8.01 (1H, d, J =
8.4, ArH); & 20.0 (t, J CD = 19.7, CH2D), 63.4 (CH2OH), 125.1, 125.4, 125.8,
125.9, 126.0, 126.4, 126.5, 127.9, 128.0, 128.2, 128.7, 132.1, 132.4, 133.0,
133.2, 133.5, 134.6, 134.7, 136.4 (ArC); m/z 299 (M+, 41%), 298 (27), 281
(35), 280 (73), 279 (88), 278 (39), 277 (27), 266 (30), 265 (39), 264 (23), 263
(17), 254 (12), 253 (22), 252 (46), 250 (10), 240 (10), 143 (17), 142 (14), 141
(12), 140 (12), 139 (32), 138 (18), 133 (11), 132 (100), 129 (14), 128 (10),
127 (45), 126 (69), 125 (12), 121 (11), 120 (15), 119 (13), 115 (12), 114 (13),
113 (24); HRMS: M+, encontrado 299.1420; C18H17DO requiere 299.1419.
2-(2-Hidroxi-3,3-dimetilbutil)-2 '-hidroximetil-1,1 '-binaftilo
(73c).
Primer diastereoisómero: Sólido blanco; p.f. 190-191°C (hexano/acetato de
etilo) (encontrado: C, 84.11; H, 7.44; C 27 H 28 0 2 requiere: C, 84.34; H, 7.34);
Rf 0.14 (hexano/acetato de etilo: 5/1); v(KBr) 3649-3139 (OH), 3062 cm"1
(ArH); 4 0.66 [9H, s, (CH3)3], 2.25 (1H, dd, J- 14.3, 11.0, CfíHCHOH),
2.44 (2H, s ancho, 2xOH), 2.61 (1H, dd, J- 14.3, 2.2, CHflCHOH), 3.64
(1H, dd, J= 11.0, 2.2, CflO'H), 4.26 (2H, d, J= 12.2, CifflOH), 4.33 (1H, d,
J= 12.2, CHflOH), 7.00-7.04 (2H, dd, J= 8.4, 3.1, ArH), 7.19-7.25 (2H, m,
ArH), 7.40-7.46 (2H, m, ArH), 7.62 (1H, d,J= 8.6, ArH), 7.79 (1H, d, J =
8.4, ArH), 7.89-8.00 (4H, m, ArH); & 25.3 (CH3), 30.9 [C(CH3)3], 34.9, 63.1
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Apertura reductora de heterociclos oxigenados y azufrados benzo- y naftocondensados. Benjamín Francisco Moreno Martínez
Parte Experimental
113
(CH2), 80.0 (COH), 125.4, 125.7, 126.0, 126.2, 126.4, 126.5, 126.6, 127.3,
127.9, 128.0, 128.2, 128.3, 132.1, 133.0, 133.5, 134.2, 134.9, 136.5, 137.4
(ArC); m/z 384 (M+, 0.5%), 366 (4), 350 (0.2), 298 (36), 281 (29), 280 (66),
279 (100), 278 (18), 277 (22), 276 (15), 267 (17), 266 (25), 265 (44), 264
(10), 263 (14), 252 (22); HRMS: M+, encontrado 384.2090; C27H28O2
requiere 384.2089. Segundo diastereoisómero: Aceite incoloro; Rf 0.13
(hexano/acetato de etilo: 5/1); v (líquido) 3630-3125 (OH), 3060 cm'1
(ArH); ¿k 0.53 [9H, s, (CH3)3], 2.28 (1H, dd, J= 14.0, 10.7, CfíHCHOH),
2.44 (2H, s ancho, 2xOH), 2.59 (1H, dd, J = 14.0, 2.2, CHfíCHOH), 3.15
(1H, dd, J= 10.7, 2.2, CfíOH), 4.32 (1H, d, J= 13.1, CfíHOH), 4.36 (1H, d,
J~ 13.1, CH#OH), 7.12 (1H, d, J= 8.6, ArH), 7.18 (1H, d, J- 8.4, ArH),
7.23-7.31 (2H, m, ArH), 7.41-7.49 (2H, m, ArH), 7.61 (1H, d, J= 8.4, ArH),
7.81 (1H, d, J= 8.6, ArH), 7.91-7.96 (3H, m, ArH), 8.02 (1H, d, J = 8.4,
ArH); & 25.1 (CH3), 34.6 [C(CH3)3], 36.5, 63.3 (CH2), 78.9 (COH), 125.4,
125.5, 125.9, 126.0, 126.5, 126.6, 128.0, 128.1, 128.2, 128.5, 129.1, 132.2,
132.4, 133.1, 133.2, 133.9, 134.1, 134.5, 137.2 (ArC); m/z 384 (M+, 0.5%),
366 (4), 350 (0.2), 298 (36), 281 (29), 280 (66), 279 (100), 278 (18), 277
(22), 276 (15), 267 (17), 266 (25), 265 (44), 264 (10), 263 (14), 252 (22);
HRMS: M+, encontrado 384.2090; C27H2802 requiere 384.2089.
2-[(2-Hidroxi-2-metil)propil] -2 '-(2-hidroximetil)-l, 1 '-binaftilo (73d):
Aceite incoloro; Rf 0.18 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (líquido) 3663-3130
(OH), 3058 cm-1 (ArH); ó\ 1.06 (3H, s, CH3), 1.17 (3H, s, CH3), 2.05 (2H, s
ancho, 2xOH), 2.55 (1H, d, J = 14.2, CfíHCOH), 2.65 (1H, d, J = 14.2,
CHfíCOH), 4.28 (1H, d, J = 12.9, CfíHOH), 4.32 (1H, d, J = 12.9,
CHfíOH), 7.02 (1H, d, J- 8.6, ArH), 7.09 (1H, d, J- 8.6, ArH), 7.19-7.27
(2H, m, ArH), 7.40-7.47 (2H, m, ArH), 7.66 (1H, d, J- 8.6, ArH), 7.82 (1H,
d, J- 8.6, ArH), 7.89-7.94 (3H, m, ArH), 7.99 (1H, d, J= 8.68, ArH); &
28.8, 31.7 (CH3), 46.7, 63.1 (CH2OH), 72.0 (COH), 125.5, 125.8, 126.1,
126.3, 126.4, 126.7, 127.5, 127.9, 128.0, 128.1, 128.4, 129.4 (ArH), 132.2,
132.4, 132.9, 133.5, 134.1, 135.1, 135.2, 138.2 (ArC); m/z 356 (M+, 0.5%),
338 (1), 320 (1), 298 (28), 296 (19), 281 (21), 280 (52), 279 (100), 278 (30),
277 (50), 276 (20), 267 (17), 266 (17), 265 (45), 264 (12), 263 (21), 253 (17),
252 (34); HRMS: M+ encontrado 356.1800; C25H24O2 requiere 356.1776.
2-[(2-Hidroxi-2-etil)butil]-2 '-(2-hidroximetil)-l,l '-binaftilo
(73e):
Sólido blanco; R{ 0.26 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (KBr) 3681-3103
(OH), 3053 cm"1 (ArH); 4 0.56 (3H, t, J = 7.5, CH3), 0.73 (3H, t, J = 7.5,
CH3), 1.20-1.26 (2H, m, CH2CU3), 1.39-1.56 (2H, m, C# 2 CH 3 ), 1.98 (2H, s
ancho, 2xOH), 2.46 (1H, d, J = 14.2, CiíHCOH), 2.65 (1H, d, J = 14.2,
CHfíCOH), 4.28 (1H, d, J = 12.7, C/fflOH), 4.32 (1H, d, J = 12.7,
CHfíOH), 7.03-7.08 (2H, m, ArH), 7.20-7.24 (2H, m, ArH), 7.40-7.47 (2H,
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114
Parte Experimental
m, ArH), 7.62 (1H, d, J = 8.6, ArH), 7.81-8.00 (5H, m, ArH); Se 7.6, 8.1
(CH3), 30.4, 32.0, 41.9, 63.2 (CH2), 75.9 (COH), 125.5, 125.8, 126.1, 126.2,
126.3, 126.4, 126.8, 127.5, 127.9, 128.1, 129.3, 132.2, 132.5, 133.0, 133.6,
134.1, 134.7, 135.7, 138.4 (ArC); m/z 366 [(M+-H20), 0.2%], 298 (34), 281
(14), 280 (61), 279 (100), 278 (16), 277 (19), 276 (12), 267 (10), 266 (16),
265 (34), 263 (12), 252 (16); HRMS: M+ encontrado 384.2094; C27H28O2
requiere 384.2089.
2-(l-Hidroxiciclohexilmetil)-2'-hidroximetil-1,1 '-bina/tilo
(73 f):
Aceite incoloro; Rf 0.28 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (líquido) 3672-3148
(OH), 3062 cm"1 (ArH); 4 0.85-1.57 (10H, m, 5xCH2), 1.90 (2H, s ancho,
2xOH), 2.46 (1H, d, J= 14.2, C/fflCOH), 2.58 (1H, d, J= 14.2, CHtfCOH),
4.27 (1H, d, J= 12.5, CHfíOH), 4.33 (1H, d, J = 12.5, CHfíOH), 7.00-7.09
(2H, m, ArH), 7.19-7.24 (2H, m, ArH), 7.39-7.46 (2H, m, ArH), 7.62 (1H, d,
J- 8.6, ArH), 7.83 (1H, d, J- 8.6, ArH), 7.88-7.93 (3H, m, ArH), 7.99 (1H,
d, J- 8.4, ArH); & 21.8, 21.9, 25.5, 36.8, 39.6, 63.2 (CH2), 72.6 (COH),
125.5, 125.8, 126.1, 126.2, 126.3, 126.4, 126.9, 127.4, 127.9, 128.1, 128.4,
128.5, 132.2, 132.4, 133.0, 133.6, 134.2, 134.5, 135.5, 138.5 (ArC); m/z 396
(M+, 0.1%), 378 (0.6), 360 (0.9), 299 (10), 298 (42), 281 (17), 280 (70), 279
(100), 278 (17), 277 (19), 276 (12), 266 (11), 265 (29), 263 (11), 252 (16);
HRMS: M+ encontrado 396.2077; C 28 H 28 0 2 requiere 396.2089.
(S)-2-Hidroximetil-2'-metil-l,l '-bina/tilo [(5)-73a]: Los datos físicos y
espectroscópicos fueron los mismos que para el compuesto 73a; [OC]D20 = -5.5
(cl.00,CHCl 3 ).
(R)-2-Hidroximetil-2'-metil-l,l '-binaftilo [(/?)-73a]: Los datos físicos
y espectroscópicos fueron los mismos que para el compuesto 73a; [OC]D =
+5.8 (c 1.00, CHCI3) {lit. [oc]D20 = + 4.33 (c 0.2, CHCI3)}.117
(R)-2-(2-Hidroxi-3,3-dimetilbutil)-2 '-hidroximetil-1,1 '-binaftilo [(R)73c]: Se aislaron dos diastereoisómeros en su forma enantioméricamente
pura y los datos físicos y espectroscópicos fueron los mismos que para el
compuesto 73c. Primer diastereoisómero: [OC]D20 - -43.1 (c 1.65, GH2C12).
Segundo diastereoisómero: [a] D 20 = -11.3.0 (c 1.40,CH2C12).
117
(a) 98% ee del análisis por HPLC, Daicel Chiralpack AS, X = 254 nm, n-hexano/2propanol, 1.0 ml/min, tr = 7.73 y 10.00 min.
(b) Meyers, A. I.; Lutomski, K. A. J. Am. Chem. Soc. 1982,104, 879.
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115
(S>)-2-[(2-Hidroxi-2-etil)butil]-2 '-(2-hidroximetil)-l, 1 '-binaftilo [(S)73e]: Los datos físicos y espectroscópicos fueron los mismos que para el
compuesto 73e; [a] D 20 = +81.5 (c 1.00, CH2C12).
(R)-2-[(2-Hidroxi-2-etil)butilJ-2'-(2-hidroximetil)-l, 1 '-binaftilo [(R)73e]: Los datos físicos y espectroscópicos fueron los mismos que para el
compuesto 73e; [a] D 20 = -79.5 (c 0.76, CH2C12).
(S)-2-(l-Hidroxiciclohexilmetil)-2'-hidroximetil-1,1 '-binaftilo
[(5)73f]: Los datos físicos y espectroscópicos fueron los mismos que para el
compuesto 73f; [a] D 20 = +70.0 (c 0.80, CH2C12).118
(R)-2-(l-Hidroxiciclohexilmetil)-2 '-hidroximetil-1,1 '-binaftilo
[(R)73f]: Los datos físicos y espectroscópicos fueron los mismos que para el
compuesto 73f; [a] D 20 = -76.0 (c 0.91, CH2C12).
Ul.2.7.9. Preparación de 4,5-dihidro-3K-dinafto[2,l-c:l
',2'-tjtiepino
(67)
Una mezcla de 2,2'-bis(bromometil)-l,l'-binaftilo (63, 2.200 g, 5.0
mmol), sulfuro de sodio nonahidratado (3.550 g, 15.0 mmol) y N,Ndimetilformamida (DMF, 20 mi) fue calentada a 100°C con agitación durante
1 h. Al cabo de ese tiempo la mezcla de reacción se enfrió hasta que alcanzó
la temperatura ambiente y se hidrolizó con agua (200 mi), apareciendo un
precipitado en el seno de la reacción que se extrajo con acetato de etilo
(3><200 mi). Todas las fases orgánicas se juntaron y se secaron sobre sulfato
de sodio anhidro, evaporándose a continuación el disolvente a presión
reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó mediante recristalización
con acetona para dar el compuesto 67 puro como un sólido marrón (1.280 g,
82% de rendimiento), cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a
continuación. Si se parte de (i?)-63 o (5)-63 se llega a (R)-67 y (S)-67,
respectivamente.
4,5-Dihidro-3H-dinafto[2,l-c:l ',2'-e]tiepino (67): Sólido marrón; p.f.
210-212°C (hexano) (lit: 216-218°C);94 R{ 0.83 (hexano/acetato de etilo:
2/1); v(KBr): 3049, 3008 cm"1 (ArH); & 3.41 (4H, s, 2xCH2), 7.23-7.30 (4H,
m, ArH), 7.41-7.46 (2H, m, ArH), 7.93 (2 H, dd, J= 8.4, 3.6, ArH); ác 31.9
(CH2), 125.1, 125.7, 126.1, 126.4, 127.8, 128.9, 131.2, 132.5, 133.2, 133.4
Maigrot, N.; Mazaleyrat, J.-P. Synthesis 1985, 317.
Exceso enantiomérico del 98%, análisis por HPLC, Daicel Chiralpack AS, X = 254 nm, nhexano/2-propanol, 1.0 ml/min, tr = 25.70 y 29.69 min.
118
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Parte Experimental
(ArC); m/z 312 (M+, 100), 297 (15), 279 (79), 278 (27), 277 (37), 276 (43),
266 (49), 265 (50), 264 (24), 263 (39), 148 (21), 139 (26), 138 (82), 133 (32),
131 (85), 126 (17), 125 (25), 119 (20).
(R)-4,5-Dihidro-3E.-dinafto[2,l-c:l ',2'-t]tiepino [(R)-67]: Mismos
datos físicos y espectroscópicos que el compuesto 67; [a]D 20= -259.2 (c 1.0,
CH2C12).
(S)-4,5-Dihidro-3H-dinafto[2,l-c:l ',2'-t]tiepino
[(S)-67]: Mismos
datos físicos y espectroscópicos que el compuesto 67; [OC]D = +258.4 (c 1.0,
CH2C12).
III.2.7.10. Doble litiación de 4,5-dihidro-3H-dinafto[2,I-c:l ',2'ejtiepino (67): Otención de los productos 72
Procedimiento general- A una suspensión de color verde oscuro de
litio en polvo (0.050 g, 7.23 mmol) y 4,4'-di-terc-butilbifenilo (0.027 g, 0.1
mmol) en THF seco (2 mi), enfriada a -78°C en atmósfera de argón, se añadió
gota a gota una disolución de 4,5-dihidro-3#-dinafto[2,l-c:l\2'-e]tiepino
(67, 0.100 g, 0.31 mmol) en THF seco (2.0 mi). La mezcla de reacción se
agitó magnéticamente a esa temperatura durante 1 h. Transcurrido este
tiempo, se adicionó el correspondiente electrófilo (1.0 mmol) y se permitió al
sistema reaccionar a la misma temperatura durante 15 min. Posteriormente se
hidrolizó la reacción con agua (4 mi), permitiendo al sistema alcanzar
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se aciduló con HC1 3 M hasta
pH ácido (3-4), se extrajo con acetato de etilo (3X10 mi) y la fase orgánica se
secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a
presión reducida (15 Torr). El residuo resultante se purificó mediante
cromatografía en columna (gel de sílice, mezclas de hexano y acetato de etilo
de polaridad creciente como eluyente). Al final se obtuvieron los compuestos
72 puros (los rendimientos aparecen en la tabla 6), cuyos datos físicos y
espectroscópicos de los compuestos obtenidos se dan a continuación. Si se
parte de (R)-67 o (S)-67 se llega a (i?)-72 y (5)-72 (los rendimientos aparecen
en la tabla 7), respectivamente.
2,2 '-Bis-(2-hidroxi-2-metilpropil)-l,1 '-binaftilo (72a): Sólido blanco;
p.f. 78-79°C (diclorometano/hexano) (lit. p.f. 80-81°C);110 Rf 0.11
(hexano/acetato de etilo: 2/1); v (KBr): 3510-3390 (OH), 3053 cm"1 (ArH);
SH 0.82 (6H, s, 2xCH3), 0.99 (6H, s, 2xCH3), 1.79 (2H, s ancho, 2xQH), 2.56
110
Chong, J. M.; MacDonald, GvvK.; Park, S. B.; Wilkinson, S. H. /. Org. Chem. 1993,58,
1266.
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117
(2H, d, J- 14.0, 2xC/ffl), 2.78 (2H, d, J- 14.0, 2xCHfí), 7.10-7.21 (4H, m,
ArH), 7.37-7.42 (2H, m, ArH), 7.81-7.93 (6H, m, ArH); <5fc 29.8, 30.7 (CH3),
46.1 (CH2), 71.8 (COH), 125.3, 125.8, 127.5, 127.6, 127.9, 129.1, 132.2,
133.3, 135.4, 135.8 (ArC); m/z 362 [(M-2H20)+, 22%], 323 (15), 322 (26),
320 (15), 319 (21), 294 (15), 293 (16), 292 (19), 289 (16), 283 (15), 282 (65),
279 (47), 278 (26), 277 (23), 276 (42), 267 (20), 265 (39), 263 (36), 252 (20),
221 (15), 207 (176), 138 (19), 59 (100).
2,2'-Bis-(2-hidroxi-2-etilbutU)-l,l'-binaftilo (72b): Sólido blanco; p.f.
121-122°C (diclorometano/hexano) (encontrado: C, 84.22; H, 8.43. C32H3802
requiere: C, 84.54; H, 8.42); Rj 0.58 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v(KBr)
3677-3162 (OH), 3062 cm"1 (ArH); & 0.13 (6H, t, J= 7.5, 2xCH3), 0.63 (6H,
t, J = 7.5, 2xCH3), 0.82-1.09 (4H, m, 2xC# 2 CH 3 ), 1.24-1.45 (4H, m,
2xCif2CH3), 2.56 (2H, d, J = 14.0, 2xCfíHAr), 2.72 (2H, d, J = 14.0,
2xCHfíAr), 7.14-7.26 (2H, m, ArH), 7.37-7'.42 (2H, m, ArH), 7.79-7.91 (8H,
m, ArH); <5fc 7.3, 7.7 (CH3), 30.7, 31.7 (CH2CH3), 41.2 (CH2COH), 75.6
(COH), 125.3, 125.7, 127.4, 127.5, 127.9, 129.5, 132.3, 133.4, 135.3, 136.2
(ArC); m/z 436 [(M-H20)+, 0.1%], 351 (10), 350 (34), 283 (37), 282 (100),
281 (17), 280 (12), 279 (41), 278 (10), 277 (13), 276 (10), 267 (18), 266 (30),
265 (37), 87 (23); HRMS, (M-H 2 0) + encontrado 436.2739; C 32 H 36 0 requiere
436.2766.
2,2'-Bis-(l-hidroxiciclopentilmetil)-l,l '-binaftilo
(72c):
Aceite
amarillo; i?/0.39 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v(líquido) 3660-3180 (OH),
3060 cm-1 (ArH); & 1.28-1.65 (18H, m, 8xCH2, 2xOH), 2.66 (2H, d, J =
14.5, 2xC#HAr), 2.89 (2H, d, J = 14.5, 2><CHfíAr), 7.06 (2H, d, J = 8.4,
ArH), 7.16-7.42 (2H, m, ArH), 7.85-7.94 (8H, m, ArH); ác 23.0, 23.4, 40.2,
41.2, 43.8 (CH2), 82.7 (COH), 125.3, 126.0, 126.9, 127.5 127.9, 128.3 132.2,
133.3, 135.8, 135.9 (ArC); m/z 450 (M+, 0.3%), 432 (4), 416 (15), 414 (21),
350 (26), 349 (18), 348 (52), 347 (13), 345 (13), 289 (11), 283 (26), 282
(100), 281 (56), 280 (27), 279 (65), 278 (23), 277 (34), 276 (26), 267 (28),
266 (41), 265 (56), 264 (14), 263 (18), 253 (12), 252 (23), 85 (21), 67 (20);
HRMS, M+ encontrado 450.2595; C 32 H 34 0 2 requiere 450.2559.
2,2 '-Bis-(l-hidroxiciclohexilmetil)-1,1 '-binaftilo (72d): Sólido blanco;
p.f. 142-143°C (diclorometano/hexano) (encontrado: C, 84.98; H, 8.06.
C 34 H 38 0 2 requiere: C, 85.31; H, 8.00); RfQAl (hexano/acetato de etilo: 2/1);
v(KBr) 3655-3145 (OH), 3058 cm-1 (ArH); & 0.78-1.68 (20H, m, 10xCH2),
2.57 (2H, d,J= 14.0, 2xC#HAr), 2.74 (2H, d, J= 14.0, 2*CHHAi), 7.107.19 (2H, m, ArH), 7.36-7.41 (2H, m, ArH), 7.81-7.91 (8H, m, ArH); <fc
21.7, 22.0, 37.6, 37.7, 38.7 (CH2), 72.4 (COH), 125.2, 125.7, 127.3, 127.6,
127.9, 129.6, 132.3, 133.4, 135.0, 136.1 (ArC); m/z 460 [(M-H20)+, 0.6%],
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Apertura reductora de heterociclos oxigenados y azufrados benzo- y naftocondensados. Benjamín Francisco Moreno Martínez
118
Parte Experimental
362 (23), 283 (24), 282 (100), 281 (25), 279 (20), 267 (11), 266 (19), 265
(21), 99 (12), 81 (14); HRMS, (M-H 2 0) + encontrado 460.2771; C32H36O
requiere 460.2766.
(R)-2,2'-Bis-(2-hidroxi-2-etilbutil)-l,1 '-binaftilo
[(i?)-72b]: Mismos
90
datos físicos y espectroscópicos que el compuesto 72b; [a]o — -82.9 (c 1.38,
CH2C12).
(S)-2,2 '-Bis-(2-hidroxi-2-etilbutil)-l, 1 '-binaftilo
[(5)-72b]:
Mismos
90
datos físicos y espectroscópicos que el compuesto 72b; [ajo
1.40,CH2C12).
(R)-2,2 '-Bis-(l-hidroxiciclohexilmetil)-l,l
'-binaftilo
= +83.7 (c
[(i?)-72d]:
90
Mismos datos físicos y espectroscópicos que el compuesto 72d; [OC]D = -2.1
(cl.51,CH 2 Cl 2 ).
(S)-2,2 '-Bis-(l-hidroxiciclohexilmetil)-l, 1 '-binaftilo
[(S)-72d]:
90
Mismos datos físicos y espectroscópicos que el compuesto 72d; [OC]D = +2.2
(cl.69, CH2C12).
IU.2.7.11. Apertura reductora de 4,5-dihidro-3Yi-dinafto[2,l-c:l \2'ejtiepino (67); Obtención de los productos 78
Procedimiento general- Sobre una disolución de 4,5-dihidro-3//dinafto[2,l-c:l',2'-e]tiepino (67, 0.100 g, 0.31 mmol) en THF seco (2 mi) se
adicionó gota a gota una disolución previamente preparada de naftalenuro de
litio en THF (1.0 mi, 0.7 M) a una temperatura de -78°C. La mezcla de
reacción se agitó magnéticamente a esa temperatura durante 1 h. Transcurrido
este tiempo, se adicionó el correspondiente electrófilo (0.5 mmol) y se
permitió al sistema reaccionar a la misma temperatura durante 15 min
adicionales. Posteriormente se hidrolizó con agua (4 mi), permitiendo al
sistema alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo
con acetato de etilo (3x10 mi) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida (15
Torr). El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna
(gel de sílice, mezclas de hexano/acetato de etilo de polaridad creciente),
obteniéndose los compuestos 78 puros (los rendimientos se dan en la tabla 6),
cuyos datos físicos y espectroscópicos se dan a continuación.
2-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-2 '-sulfanilmetil-1,1 '-binaftilo
(78a):
Aceite amarillo; R{ 0.26 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (KBr) 3510-3380
(OH), 3055 (ArH), 2560 cm"1 (SH); 8H 0.98 (3H, s, CH3), 1.05 (3H, s, CH3),
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Parte Experimental
119
1.55 (1H, dd, J= 9.1, 7.2, SH), 2.05 (1H, s ancho, OH), 2.63 (2H, dd, J =
24.2, 14.3, C/^COH), 3.42-3.53 (2H, m, CH2SH), 7.03-7.10 (2H, m, ArH),
7.20-7.25 (1H, m, ArH), 7.40-7.47 (3H, m, ArH), 7.53 (1H, d, J = 8.5, ArH),
7.75 (1H, d, J = 8.5, ArH), 7.86-8.00 (4H, m, ArH); S c 27.3 (CH2), 30.0, 30.7
(CH3), 46.3 (CH2), 71.9 (COH), 125.6, 125.8, 126.2, 126.4, 126.6, 126.7,
126.9, 127.1, 127.7, 128.0, 128.1, 128.7, 129.0, 132.4, 132.6, 134.1, 134.8,
135.7, 137.4, 138.2 (ArC); m/z 372 (M+, 2%), 354 (8), 315 (13), 282 (24),
281 (71), 280 (38), 279 (89), 278 (28), 277 (34), 276 (39), 267 (22), 266 (47),
265 (63), 264 (22), 263 (25), 252 (17), 139 (9), 138 (22), 132 (11), 126 (8),
59 (100); HRMS, M+ encontrado 372.1544; C25H24OS requiere 372.1548.
2-(2-Hidroxi-2-etilbutil)-2 'sulfanilmetil-1,1 '-binaftilo (78b): Aceite
amarillo; Rf 0.38 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (KBr) 3709-3112 (OH),
3058 (ArH), 2546 cm"1 (SH); 8H 0.56 (3H, t, J- 1A, CH3), 0.73 (3H, t,J =
7.4, CH3), 1.40-1.61 (6H, m, 2xCH2, OH, SH), 2.47 (1H, d, J = 14.2,
CfíHCOH), 2.65 (1H, d, J = 14.2, CHtfCOH), 3.29 (1H, d, J = 12.5,
CMÍSH), 3.34 (1H, d, J= 12.6, CH#SH), 7.03-7.08 (2H, m, ArH), 131-1 Al
(3H, m, ArH), 7.62 (1H, d, J- 8.6, ArH), 7.79-8.02 (6H, m, ArH); 8C 7.6, 8.1
(CH3), 30.4, 32.0, 41.9, 63.2 (CH2), 76.0 (COH), 125.5, 125.8, 126.1, 126.2,
126.3, 126.4, 126.8, 127.4, 127.5, 127.6, 127.9, 128.1, 128.4, 129.3, 132.3,
132.5, 133.0, 133.6, 134.2, 138.3 (ArC); m/z 382 [(M-H 2 0) + , 0.1%], 298
(31), 282 (27), 281 (18), 280 (58), 279 (100), 278 (19), 277 (24), 276 (16),
267 (13), 266 (21), 265 (39), 263 (14), 252 (19), 87 (11); HRMS, (M-H 2 0) +
encontrado 382.1755; C27H26S requiere 382.1772.
2-(l-Hidroxiciclopentilmetil)-2 'sulfanilmetil-1,1 '-binaftilo
(78c):
Aceite amarillo; Rf 0.70 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (aceite) 3540-3360
(OH), 3058 (ArH), 2555 cm"1 (SH); SH 1.30-1.65 (10H, m, 4xCH2, OH, SH),
2.68 (1H, d, J= 14.5, CMÍCOH), 2.78 (1H, d, J= 14.5, CHtfCOH), 3.393.54 (2H, m, C/fcSH), 7.03 (1H, d, J= 8.4, ArH), 7.09 (1H, d, J= 8.6, ArH),
7.14-7.24 (2H, m, ArH), 7.28-7.51 (2H, m, ArH), 7.70-7.76 (2H, m, ArH),
7.81-7.99 (4H, m, ArH); 8C 23.1, 23.2, 27.3, 29.7, 31.4, 40.7 (CH2), 82.8
(COH), 125.5, 125.8, 126.2, 126.4, 126.7, 127.1, 127.8, 128.0, 128.1, 132.4,
132.6, 132.9, 133.0, 134.3, 134.7, 136.1, 137.3 (ArC); m/z 398 (M+, 0.5%),
380 (17), 350 (11), 338 (24), 314 (20), 298 (14), 296 (13), 283 (25), 282
(100), 281 (57), 280 (34), 279 (74), 278 (24), 277 (38), 276 (23), 267 (35),
266 (41), 265 (62), 264 (16), 263 (27), 253 (16), 252 (36), 251 (10), 250 (11),
249 (14), 207 (13), 149 (17), 138 (11), 132 (13), 126 (14), 85 (18), 71 (14);
HRMS, M+ encontrado 398.1704; C27H26OS requiere 398.1704.
2-(l-Hidroxiciclohexilmetil)-2 'sulfanilmetil-1,1 '-binaftilo
(78d):
Aceite amarillo; RfO.10 (hexano/acetato de etilo: 2/1); v (aceite) 3600-3340
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120
Parte Experimental
(OH), 3059 (ArH), 2570 cm"1 (SH); 5H1.18-1.73 (12H, m, 5xCH2, OH, SH),
2.70 (1H, d, J- 14.0, CTfflCOH), 2.79 (1H, d, J= 14.0, CHflCOH), 3.413.60 (2H, m, CH2SH), 7.00-7.24 (4H, m, ArH), 7.31-7.55 (2H, m, ArH), 7.74
(2H, m, ArH), 7.80-8.01 (4H, m, ArH); Se 21.8, 21.9, 25.5, 31.8, 37.9, 38.9,
45.0 (CH2), 82.8 (COH), 124.9, 125.6, 126.0, 126.2, 126.5, 126.9, 127.6,
127.9, 128.0, 132.2, 132.3, 132.7, 132.9, 134.1, 134.5, 136.0, 137.1 (ArC);
m/z 394 [(M-H 2 0) + , 2%], 328 (10), 315 (11), 314 (42), 312 (28), 297 (17),
296 (18), 295 (26), 282 (34), 281 (84), 280 (28), 279 (73), 278 (26), 277 (41),
276 (32), 267 (45), 266 (87), 265 (100), 253 (12), 252 (30), 239 (10), 138
(18), 132 (19), 131 (28), 126 (14); HRMS, (M-H 2 0) + encontrado 394.1760;
C28H26S requiere 394.1755.
111,2.7.12. Litiación en condiciones Barbier de 2,2'-bis(bromometil)1,1 '-binaftilo (63); Obtención de 3',4-dihidropentaheliceno (59)
A una suspensión de litio en polvo (0.050 g, 7.23 mmol) en THF seco
(2 mi), enfriada a -78°C en atmósfera de argón, se adicionó gota a gota una
disolución de 2,2'-bis(bromometil)-l,r-binaftilo (63, 0.100 g, 0.31 mmol) y
pivalaldehído (0.086 g, 0.110 mi, 1.0 mmol) en THF seco (2.0 mi) durante un
periodo de 2 h. Transcurrido este tiempo se hidrolizó la reacción con agua (4
mi), permitiendo al sistema alcanzar temperatura ambiente. Se extrajo con
acetato de etilo (3><10 mi) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida (15 Torr). El
residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (gel de
sílice, hexano como eluyente) para dar el compuesto 80 como un sólido
amarillo claro (0.076 g, 95% de rendimiento), cuyos datos físicos y
espectroscópicos se dan a continuación.
3,4-Dihidropentaheliceno (80): Sólido amarillo claro; p.f. 208-210°C;
Rf 0.19 (hexano); v(KBr) 3047 cm"1 (ArH); 4 2.87 [4H, s, (CH2)2], 7.227.24 (2H, m, ArH), 7.39-7.57 (6H, m, ArH), 7.82-7.88 (4H, m, ArH); & 30.5
(CH2), 124.2, 124.4, 125.8, 126.9, 127.2, 127.8, 130.2, 130.5, 132.9, 138.7
(ArC); m/z 280 (M+, 100%), 279 (77), 278 (28), 277 (42), 276 (39), 265 (16),
263 (16), 252 (16), 139 (19), 138 (39), 132 (27), 126 (23), 125 (14)
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Apertura reductora de heterociclos oxigenados y azufrados benzo- y naftocondensados. Benjamín Francisco Moreno Martínez
CONCLUSIONES
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Conclusiones
123
1. Cuanto mayor es la escala a la que se realiza la apertura reductora
de ftalano (1) e isocromano (19), utilizando como agente de litiación un
exceso de litio metal en presencia de una cantidad catalítica de DTBB, menor
es el valor de la relación molar litio:sustrato necesario para que transcurra el
proceso de manera efectiva en un tiempo razonable.
2. La reacciones de los intermedios organolíticos 2 y 20, obtenidos en
los procesos de apertura reductora de ftalano (1) e isocromano (19),
respectivamente, con (-)mentona (3) y con la sulfinilimina quiral 13,
transcurren con una elevada estereoselectividad. La ciclación, por
deshidratación intramolecular de los dioles y aminoalcoholes obtenidos en
estos procesos, llevó a la formación de nuevos heterociclos oxigenados y
nitrogenados de 6 y 7 eslabones con alta pureza enantiomérica.
3. La apertura reductora del benzoisocromeno 45, seguida de reacción
con compuestos carbonílicos, permite sintetizar dioles 49. También es
posible preparar, bajo adecuadas condiciones de reacción y mediante la doble
litiación-reacción con electrófilos de manera secuencial de 45, naftalenos 1,8difimcionalizados 54.
4. En función del agente de litiación y de las condiciones de reacción,
es posible realizar la apertura reductora (monolitiación) o la doble litiación de
los heterociclos binaftílicos oxigenados y azufrados 66 y 67,
respectivamente. La reacción con electrófilos de estos productos de litiación
conduce a binaftilos funcionalizados y, si se parte de los heterociclos quirales
66 y 67, se obtienen productos de reacción con la misma pureza
enantiomérica que los heterociclos de partida.
5. Los heterociclos azufrados sufren apertura reductora bajo
condiciones de reacción más suaves que los oxigenados. Atendiendo a la
estructura de los heterociclos, la apertura reductora en los derivados
binaftílicos es bajo condiciones de reacción más suaves que en el caso de los
derivados naftalénicos, y en éstos que en el caso de los derivados bencénicos.
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BIOGRAFÍA
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Biografía
127
Nací en Alicante el día 6 de abril de 1977.
Realicé los estudios de E.G.B. y el bachillerato en el colegio
"Hermanos Maristas, Sagrado Corazón" de Alicante, localidad en la que
siempre he residido.
Realicé los estudios correspondientes a la licenciatura en Ciencias
Químicas en la Facultad de Ciencias de la Universidad de Alicante, que
culminé el curso 2000/2001.
En septiembre de 2001 me incorporé al Departamento de Química
Orgánica de la Universidad de Alicante, donde realicé mi Tesis de
Licenciatura, que defendí en junio de 2003 y por la que obtuve una
calificación de Sobresaliente.
Desde entonces y hasta la actualidad he estado preparando mi Tesis
Doctoral, cuyos resultados se recogen en la presente memoria.
Desde julio de 2002 disfruto de una Beca Predoctoral de FPI
concedida por el Ministerio de Ciencia y Tecnología (actual Ministerio de
Educación, Cultura y Deporte).
Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 2005
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ÍNDICE
Apertura reductora de heterociclos oxigenados y azufrados benzo- y naftocondensados. Benjamín Francisco Moreno Martínez
Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 2005
Apertura reductora de heterociclos oxigenados y azufrados benzo- y naftocondensados. Benjamín Francisco Moreno Martínez
índice
131
PRÓLOGO
I
INTRODUCCIÓN
V
I. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS
1.1. Introducción
1.2. Métodos de preparación de compuestos organolíticos
1.2.1. Preparación a partir de halogenuros orgánicos
1.2.2. Metalación directa
1.2.3. Transmetalación
1.2.4. Preparación a partir de éteres y tioéteres
1.2.5. Otros métodos
1.3. Activación de litio metal
1.3.1. Activación por otro metal
1.3.2. Activación por medio de ultrasonidos
1.3.3. Activación por medio de disolventes
1.3.4. Uso de transportadores de electrones
1.4. Compuestos organolíticos funcionalizados
1.4.1. Apertura reductora de éteres y tioéteres cíclicos bencílicos
1.4.1.1. Apertura reductora de éteres cíclicos bencílicos
1.4.1.2. Apertura reductora de tioéteres cíclicos bencílicos
1.5. Compuestos policíclicos sustituidos
5
7
8
8
9
10
10
11
12
12
12
13
13
16
20
20
25
27
II. DISCUSIÓN DE RESULTADOS
11.1. Litiación de ftalano (1) e isocromano (19): Nuevas
aplicaciones en síntesis
II. 1.1. Litiación de ftalano (1)
II.l.1.1. Apertura reductora de ftalano (1) yreacción con
(-)-mentona (3)
II. 1.1.2. Apertura reductora de ftalano (1) y reacción con
(S)-~N-benciliden-l, 1-dimetiletanosulfinamida (13)
II. 1.2. Litiación de isocromano (19)
II. 1.2.1. Apertura reductora de isocromano (19) _y reacción con
(-)-mentona (3)
II. 1.2.2. Apertura reductora de isocromano (19) y reacción
con (S)-N-benciliden-l, 1-dimetiletanosulfinamida (13)
II.l.3. Litiación de l,3-dihidronafto[l,2-e]furano (33)
11.2. Litiación de l//,3//-benzo[Éfe]isocronieno (45)
11.2.1. Preparación de l#,3#-benzo[¡ie]isocromeno (45)
11.2.2. Apertura reductora de l//,37í-benzo[íie]isocromeno (45)
II.2.2.1. delación de los compuestos 49: Obtención de
los productos 50
11.2.3. Doble litiación de l#,3ií-benzo[£fe]isocromeno (45)
11.2.3.1. delación de los compuestos 54
11.2.4. Apertura reductora de li/,3üf-benzo[<ie]isotiocromeno (59)
11.3. Litiación de dihidrodinaftoheteroepinos
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Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 2005
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60
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Apertura reductora de heterociclos oxigenados y azufrados benzo- y naftocondensados. Benjamín Francisco Moreno Martínez
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índice
11.3.1. Preparación de 4,5.dihidro-3H-dinafto[2,l-c:r,2'-e]oxepino (66)
y4,5-dihidro-3ií-dinafto[2,l-c:l',2'-e]tiepino(67)
63
11.3.2. Apertura reductora de 4,5.dihidro-3//-dinafto[2,l-c:l',2'-e]oxepino (66)....66
11.3.3. Apertura reductora de 4,5.dihidro-3//-dinafto[2,l-c: 1 ',2'-e]tiepino (67)
70
11.3.4. Litiación de 2,2 '-bis(bromometil)-1,1 '-binaftilo (63)
74
III. PARTE EXPERIMENTAL
77
111.1. General
79
III. 1.1. Disolventes y reactivos
79
III. 1.2. Instrumentación
79
III. 1.3. Cromatografía
80
111.2. Descripción de las experiencias
81
111.2.1. Preparación de (5)-jV-benciliden-l,l-dimetiletanosulfinamida (13)
81
111.2.1.1 Preparación del ligando quiral 9
81
111.2.1.2. Preparación de (S)-terc-butilsulfinato de tere-butilo (11)
82
111.2.1.3. Preparación de (S)-terc-butilsulfinamida (12)
82
111.2.1.4. Condensación entre (S)-terc-butilsulfinamida (12)
y benzaldehído
83
111.2.2. Litiación de ftalano (1)
84
111.2.2.1. Apertura reductora de ftalano (1) y reacción con
(-)-mentona (3)
84
111.2.2.2. Preparación del espiro compuesto 5por delación del diol 4
85
111.2.2.3. Apertura reductora de ftalano (Y) y reacción con
(S)-~N-benciliden-l, 1-dimetiletanosulfinamida (13)
85
111.2.2.4. Hidrólisis del N-sulfinilaminoalcohol 14
86
1112.2.5. delación del aminoalcohol 17
87
111.2.3. Litiación de isocromano (19)
...87
11123.1. Apertura reductora de isocromano (19) y reacción con
(-)-mentona (3)
87
11123.2. Preparación del espiro compuesto 22 por
delación del diol 21
88
111.233. Apertura reductora de isocromano (19) y reacción con
(S)-N-benciliden-l, 1-dimetiletanosulfinamida (13)
89
111.23.4. Hidrólisis del N-sulfinilaminoalcohol 23
90
111.23.5. delación del aminoalcohol 24
90
111.2.4. Litiación de l,3-dihidronafto[l,2-c]furano (33)
91
111.2.4.1. Preparación de 1,2-bis(bromometil)naftaleno (32)
91
111.2.4.2. delación de 1,2-bis(bromometil)naftaleno (32):
Preparación de 13-dihidronafto[1,2-cJfurano (33)
92
111.2.43. Apertura reductora de 13-dihidronaftofl,2-c]furano (33)
92
111.2.4.4. Preparación de l-hidroximetil-2-metilnaftaleno (37)
93
111.2.5. Litiación de l#,3#-benzo[úfe]isocromeno (45)
94
111.2.5.1. Preparación de 1,8-bis(hidroximetil)naftaleno (44)
94
1112.5.2. delación de 1,8-bis(hidroximetil)naftaleno (44):
Preparación de 7H,3H-benzo[de]isocromeno (45)
,
94
111.2.53. Apertura reductora de lH3H-benzo
[de]isocromeno (45); Obtención de los productos 49
95
Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 2005
Apertura reductora de heterociclos oxigenados y azufrados benzo- y naftocondensados. Benjamín Francisco Moreno Martínez
índice
IH.2.5.4. delación de los productos 49: Obtención de
los productos 50
111.2.5.5. Doble litiación de l¥L,3}i-benzo[áeJisocromeno (45):
Obtención de los productos 54
111.2.5.6. delación de los productos 54
111.2.6. Litiación de lH,3#-benzo[de]isotiocromeno (59)
111.2.6.1. Preparación de 1,8-bis(bromometil)naftaleno (58)
111.2.6.2. delación de 1,8-bis(bromometil)naftaleno (58):
Preparación de 7H, 3H-benzo[de]isotiocromeno (59)
111.2.6.3. Doble litiación de l}i,3}i-benzo[dQjisotiocromeno (59):
Obtención de 1,8-dimetilnaftaleno (48)
111.2.7. Litiación de heterociclos binaftílicos
111.2.7.1. Preparación de 2,2 '-bis(trifluorometanosulfonil)lj'-binaftilo (69)
111.2.7.2. Preparación de 2,2'-dimetil-1,1 '-binaftilo (62)
111.2.7.3. Preparación de 2,2'-bis(bromometil)-1,1'-binaftilo (63)
111.2.7.4. Preparación de 2,2 '-bis(acetoximetil)-l,1 '-binaftilo (64)
111.2.7.5. Preparación de 2,2 '-bis(hidroximetil)-l, 1 '-binaftilo (65)
111.2.7.6. Preparación de 4,5-dihidro-3Y\-dinafto[2,l-c: 1 ',2 '-ej
oxepino (66)
111.2.7.7. Doble litiación de 4,5-dihidro-3Yí-dinafto[2,l-z: 1 ',2'-eJ
oxepino (66): Obtención de los productos 72
111.2.7.8. Apertura reductora de 4,5-dihidro-3¥L-dinafto[2,l-c: 1 ',2'-eJ
oxepino (66): Obtención de los productos 78
111.2.7.9. Preparación de 4,5-dihidro-3H-dinqfto[2,l-c: 1 ',2'-eJ
tiepino (67)
111.2.7.10. Doble litiación de 4,5-dihidro-3}i-dinafto[2,l-c:l ',2'-e]
tiepino (67): Obtención de los productos 72
111.2.7.11. Apertura reductora de 4,5-dihidro-3H-dinafto
[2,l-c:l ',2 '-ejtiepino (67): Obtención de los productos 78
111.2.7.12. Litiación en condiciones Barbier de 2,2 '-bis(bromometil)1,1 '-binaftilo (63): Obtención de 3,4-dihidropentaheliceno (80)
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IV. CONCLUSIONES
121
V. BIOGRAFÍA
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Tesis doctoral de la Universidad de Alicante. Tesi doctoral de la Universitat d'Alacant. 2005