Biomarcadores en esclerosis múltiple

rEVISIÓN
Biomarcadores en esclerosis múltiple
Óscar Fernández, Rafael Arroyo-González, Alfredo Rodríguez-Antigüedad, Juan A. García-Merino,
Manuel Comabella, Luisa M. Villar, Guillermo Izquierdo, Mar Tintoré, Celia Oreja-Guevara, José C. Álvarez-Cermeño,
José E. Meca-Lallana, José M. Prieto, Lluís Ramió-Torrentà, Sergio Martínez-Yélamos, Xavier Montalban
Resumen. La esclerosis múltiple es la enfermedad neurológica discapacitante más frecuente en adultos jóvenes. En su
desarrollo intervienen procesos independientes de inflamación, desmielinización, neurodegeneración, gliosis y reparación, responsables de la heterogeneidad y variabilidad individual en la expresión de la enfermedad, del pronóstico y de la
respuesta al tratamiento. Como parte de la medicina personalizada, los avances en la búsqueda de nuevos biomarcadores han identificado candidatos prometedores que pueden resultar de utilidad para el diagnóstico precoz de la enfermedad, para detectar perfiles pronósticos y evolutivos de la enfermedad, y para monitorizar la respuesta al tratamiento. Lamentablemente, pocos de ellos se han validado adecuadamente, lo cual impide su aplicación en la práctica clínica. Dados
los últimos resultados, los expertos recomiendan un giro en la investigación, no tanto hacia el descubrimiento de nuevas
moléculas o técnicas de imagen, sino hacia una validación clínica de estos marcadores, con el objetivo de promover la investigación translacional. Esta revisión ofrece una actualización de la información disponible acerca de los biomarcadores
en esclerosis múltiple actualmente validados y potencialmente candidatos, y su utilidad en el diagnóstico, pronóstico,
evaluación de la progresión de la discapacidad ocasionada por la enfermedad y de la respuesta terapéutica.
Palabras clave. Biomarcadores. Diagnóstico precoz. Esclerosis múltiple.
Definiciones y aspectos generales
La identificación de biomarcadores en la esclerosis
múltiple (EM) es crucial, debido a la complejidad
de esta enfermedad. Un biomarcador o marcador
biológico es una característica que puede ser objetivamente medida y evaluada como un indicador de
procesos biológicos normales o patológicos, o como
un indicador de respuesta farmacológica [1]. Su utilización requiere una cualificación acorde con el
proceso patológico y los objetivos clínicos, y una
validación clínica conseguida en distintos laboratorios y confirmada en estudios y ensayos independientes. El biomarcador óptimo necesita ser sensible, específico, reproducible, simple, coste-efectivo
y estable a lo largo del tiempo.
La clasificación de los biomarcadores atiende a la
clásica:
– Tipo 0: marcador que define la historia natural
de la enfermedad y se correlaciona longitudinalmente con índices clínicos conocidos.
– Tipo I: marcador que refleja los efectos clínicos
de una intervención terapéutica de acuerdo con
su mecanismo de acción.
– Tipo II: marcador ‘subrogado’ o sustituto de un
criterio de valoración, que proporciona información sobre el pronóstico clínico o la eficacia tera-
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péutica, que indica, en este caso, una fuerte correlación con una determinada característica clínica
[1] (Fig. 1).
Otras posibles clasificaciones atienden al mecanismo fisiopatológico: marcadores de inflamación, de
desmielinización, de daño axonal, de activación glial
o de regeneración; al tipo de fluido biológico en el
que se determinan: sangre, suero, orina y líquido cefalorraquídeo (LCR); a la estructura o función que
miden: marcadores moleculares, marcadores clínicos y marcadores en imagen, como resonancia magnética (RM), tomografía por emisión de positrones
y tomografía de coherencia óptica (OCT).
En la EM, la determinación de biomarcadores se
enfrenta a diversos problemas metodológicos, como
un conocimiento parcial de la fisiopatología, una
fluctuación significativa de las concentraciones de
las sustancias consideradas como posibles biomarcadores en sangre y orina, variaciones en determinados parámetros inmunológicos que no son específicas de la enfermedad, y el efecto sinérgico o antagónico de determinados biomarcadores.
A pesar de ello, recientes investigaciones que han
evaluado fluidos corporales y la estructura y la función cerebral han identificado candidatos prometedores que permiten hacer un diagnóstico más tem-
Hospital Regional Universitario
Carlos Haya; Málaga (O. Fernández).
Hospital Clínico San Carlos; Madrid
(R. Arroyo-González, C. OrejaGuevara). Hospital de Basurto;
Bilbao (A. Rodríguez-Antigüedad).
Hospital Universitario Puerta de
Hierro; Madrid (J.A. García-Merino).
Hospital Universitari Vall d’Hebron;
Barcelona (M. Comabella, M. Tintoré,
X. Montalban). Hospital Universitario
Ramón y Cajal; Madrid (L.M. Villar,
J.C. Álvarez-Cermeño). Hospital
Universitario Virgen Macarena;
Sevilla (G. Izquierdo). Hospital
Universitario Virgen de la Arrixaca;
Murcia (J.E. Meca-Lallana). Complejo
Hospitalario Universitario de
Santiago de Compostela (J.M. Prieto).
Hospital Universitario Doctor Josep
Trueta; Institut d’Investigació
Biomèdica de Girona; Girona
(Ll. Ramió-Torrentà). Hospital
Universitari de Bellvitge; Barcelona,
España (S. Martínez-Yélamos).
Correspondencia:
Dr. Óscar Fernández Fernández.
Instituto de Neurociencias Clínicas.
Hospital Regional Universitario
Carlos Haya. Avda. Carlos Haya, s/n.
E-29010 Málaga.
E-mail:
oscar.fernandez.sspa@
juntadeandalucia.es
Financiación:
Este trabajo cuenta con una ayuda
no condicionada a la educación
médica continuada de Teva Pharma
España.
Declaración de intereses:
O.F. ha recibido honorarios como
consultor, asesor, conferenciante
o moderador, y ha participado en
ensayos clínicos y otros proyectos
de investigación promovidos
por Biogen-Idec, Bayer-Schering,
Merck-Serono, Teva, Novartis,
Almirall y Allergan. El resto de
autores declara no tener ningún
conflicto de interés en relación
con este artículo.
Aceptado tras revisión externa:
25.02.13.
Cómo citar este artículo:
Fernández O, Arroyo-González R,
Rodríguez-Antigüedad A, García
375
O. Fernández, et al
Figura 1. Biomarcadores: marco conceptual.
Merino JA, Comabella M, Villar LM,
et al. Biomarcadores en esclerosis
múltiple. Rev Neurol 2013; 56:
375-90.
© 2013 Revista de Neurología
prano de la enfermedad, establecer mejor el pronóstico y monitorizar la respuesta al tratamiento en
términos de efectividad y toxicidad. No obstante,
pocos se han validado hasta el momento, lo que impide su aplicación en la práctica clínica [2]. Los estudios comparativos permitirán identificar los marcadores con mayor especificidad, sensibilidad, fiabilidad y utilidad clínica. De este modo, se abrirá
una puerta a la identificación de biomarcadores que
permitan medir aspectos fundamentales, como la
neurodegeneración en los ensayos pivotales, con el
fin de determinar la eficacia neuroprotectora y neurorregeneradora de los fármacos [2].
Biomarcadores clínicos
La EM es una enfermedad heterogénea también
desde el punto de vista clínico, lo que hace imposible, basándose en estas características, darle a un
paciente concreto un pronóstico temprano personalizado y preciso. Sin embargo, en estudios sobre
la historia natural de la EM se han identificado algunas variables clínicas que al inicio de la enfermedad se relacionan con el pronóstico de un conjunto
de pacientes (no de un enfermo concreto).
Los estudios sobre la historia natural de la EM
son difíciles de realizar por cuestiones metodológicas y, por ello, pueden adolecer de importantes limitaciones que condicionan la validez de sus conclusiones sobre el valor pronóstico de ciertas variables. Tal es el caso de las series de base hospitalaria
y no poblacional, que adolecen de un sesgo de selección; una duración insuficiente de la cohorte impide extraer conclusiones a largo plazo, o resulta
difícil anular la influencia de los tratamientos que
han recibido los pacientes durante los últimos 15
años. Por ejemplo, la variabilidad metodológica de
este tipo de estudios impidió en la revisión sistemática publicada por Langer-Gould et al [3] unificar
los 27 trabajos seleccionados para realizar un análisis conjunto. Para paliar estas limitaciones, se han
376
aplicado diferentes estrategias; así, la revisión de De­
genhardt et al [4] no incluyó series en las que > 50%
de los pacientes hayan sido tratados durante > 25% de
la duración de su enfermedad. Pero, en definitiva,
toda esta variabilidad de los diferentes estudios limita la precisión y validez de las conclusiones acerca de las variables pronósticas al comienzo de la
EM y limita, por ello, su utilidad para aplicarlas a
un paciente concreto.
Las principales variables clínicas al inicio de la
enfermedad que en la mayoría de los estudios se relacionan con el pronóstico son: evolución clínica,
sexo, edad de comienzo, número de brotes y presentación clínica [5].
La forma de evolución inicial de la EM está, sin
duda, estrechamente relacionada con el pronóstico
de la discapacidad. Los pacientes con una evolución
primaria progresiva (PP) alcanzan más rápidamente una discapacidad que aquéllos con una evolución
remitente recurrente (RR). Sin embargo, la edad
media de comienzo de la EMPP es más tardía que
la de la EMRR, por lo que se reducen las diferencias
en cuanto a la edad a la que ambos grupos de pacientes alcanzan una discapacidad importante (puntuación en la Expanded Disability Status Scale, EDSS,
de 6) [5].
La edad de comienzo de la EM más temprana se
relaciona en todos los estudios con una evolución
más lenta de la progresión de la discapacidad. Pero,
como sucede con la evolución clínica inicial, el efecto beneficioso del inicio temprano de la EM sobre la
discapacidad es tan sólo aparente, dado que los pacientes que comienzan con la enfermedad siendo más
jóvenes tardan más tiempo en alcanzar una EDSS de
4 o de 6, pero lo hacen a una edad semejante o menor que los que tienen un inicio más tardío [5].
El sexo también se relaciona con el pronóstico
de la EM. La EM es casi tres veces más frecuente en
las mujeres que en los hombres; y en los hombres,
la progresión de la discapacidad es algo más acelerada que en las mujeres [5].
La presentación clínica inicial (síntomas, número de topografías lesionales) se ha relacionado con
el pronóstico de la EM a medio-largo plazo. Los pacientes que presentan en el primer brote síntomas
sensitivos o una neuropatía óptica tienen un mejor
pronóstico que aquellos que comienzan con una afectación cerebelosa, esfinteriana o motora. La presentación de la EM con síntomas atribuibles a más de
una topografía lesional se relaciona con una mayor
probabilidad de alcanzar antes una EDSS de 4 en
relación con el inicio unitopográfico.
La EMPP se comporta de una manera más homogénea que la EMRR, y no se observan las dife-
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Biomarcadores en esclerosis múltiple
rencias anteriormente descritas en relación con el
sexo, edad de comienzo o características clínicas.
La actividad inflamatoria en forma de brotes al
comienzo de la EM (dos primeros años) está ampliamente aceptada como factor pronóstico [6]. Pero
este efecto se mantiene sólo hasta que se alcanza
una EDSS de aproximadamente 3-4; a partir de este
punto, la discapacidad progresa de manera continua e independiente de los brotes que los pacientes
tengan o hayan tenido. En este sentido, Leray et al
[7] recalcan la importancia clínica de este hecho y
de considerarlo como la ‘ventana terapéutica’ donde hay que centrar los esfuerzos terapéuticos, antes
de que la discapacidad evolucione de manera continua (Fig. 2).
El cambio a una evolución secundaria progresiva (SP) está relacionado principalmente con la edad
de los pacientes, y este cambio evolutivo se produce
alrededor de los 40 años.
Al margen de las variables clínicas, existen otros
posibles marcadores demográficos que podrían relacionarse con el pronóstico de los pacientes. Los
antecedentes familiares de EM incrementan el riesgo de padecer la enfermedad, en función del parentesco y sexo del familiar afectado [8]. Los antecedentes familiares no se relacionan, sin embargo,
con el curso clínico de la EM [9]. Está aceptado que
el embarazo reduce el riesgo de brotes, aunque durante el puerperio este riesgo se incrementa [10]. Sin
embargo, la maternidad no modifica el pronóstico
de la EM a largo plazo [11].
En la práctica clínica se emplean como marcadores clínicos de respuesta al tratamiento los brotes
y la discapacidad. Resulta, por ello, muy importante
que todos los brotes, aunque sean leves, se valoren
y contabilicen por el neurólogo responsable del paciente. Del mismo modo, la valoración de la discapacidad debe realizarse de manera sistemática y
protocolizada, empleando escalas para este fin (por
ejemplo, la EDSS).
Biomarcadores en fluidos corporales
distintos del líquido cefalorraquídeo
A continuación, se exponen los marcadores identificados en los fluidos corporales más utilizados, como
la sangre, la orina, las lágrimas y la saliva (Tabla I).
Biomarcadores en sangre
En la búsqueda de marcadores relacionados con las
anomalías inmunológicas y la actividad de la enfermedad se han encontrado mediadores inflamatorios,
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Figura 2. Progresión de la discapacidad durante una fase tardía (fase 2) en el curso de la esclerosis múltiple
(EM). Tiempo medio en alcanzar una puntuación en la EDSS (Expanded Disability Status Scale) entre 3-6 en
pacientes con EM que alcanzan una EDSS de 3, clasificados en cinco subgrupos según la duración de la
fase 1 (tiempo medio desde el inicio de la enfermedad hasta alcanzar una EDSS de 3). Adaptada de [7].
células del sistema inmune, y marcadores de migración celular y paso de la barrera hematoencefálica.
Los mediadores inflamatorios, como citocinas y receptores, se han estudiado ampliamente en los últimos 20 años. A modo de resumen, entre las citocinas, los trabajos se han centrado fundamentalmente
en la interleucina (IL)-6, la IL-10, la IL-17, la IL-12,
el factor de necrosis tumoral (TNF) y la osteopontina. Entre las moléculas de membrana, se han estudiado de forma exhaustiva CD40, 80, 86, el regulador del interferón (IFNr) y los factores de muerte
celular programada PD1/PDL1. En cuanto a los
subtipos celulares, destacan CD56bright, las células
T reguladoras, CD19+ y CD138+. Otras líneas de
estudio han sido las moléculas de adhesión y migración transmembrana, como la molécula de adhesión celular vascular, el antígeno asociado a la función de los leucocitos-1, el antígeno de activación
tardío-4, la proteína inducida por el interferón-γ-10,
la IL-8, la metaloproteinasa de la matriz extracelular, el inhibidor tisular de metaloproteinasa, CCL-2,
CCL-5, CXCR-1, CXCR-3, CXCL-8 y CXCL-13.
Recientemente se han comenzado a estudiar los micro-ARN y su actividad postranscripcional [12], y
las micropartículas endoteliales asociadas a los antígenos CD31 o CD51.
Como marcadores de daño neurológico destacan la antiproteína básica de la mielina (anti-MBP),
la glucoproteína oligodendrocítica de la mielina, 24SOHcol y la apolipoproteína E. En cuanto a marcadores de remielinización, lamentablemente en la sangre no se dispone de muchos datos.
377
O. Fernández, et al
Tabla I. Principales biomarcadores en sangre, orina, lágrimas y saliva.
Marcador
Relación
Citocinas y receptores: IL-6, IL-10, IL-17, IL-12, TNF,
osteopontina
Moléculas de membrana: CD40, CD80, CD89, IFNr,
PD1/PDL1D
Subtipos celulares: CD56bright, Tregs, CD19+, CD138+
Adhesión y migración transmembrana: sVACM, LFA-1,
VLA-4, IP-10, IL-8, MMP, TIMP, CCL-2, CCL-5, CXCR-1,
CXCR-3, CXCL-8, CXCL-13
Anomalías inmunológicas y
actividad de la enfermedad
Micro-ARN
Sangre
Micropartículas endoteliales asociadas a CD31 o CD51
Anti-MBP, MOG, 24S-OHcol, ApoE
Daño neurológico
Proteínas específicas: MxA (interferón-β), BDNF
(AG, interferón-β), TRAIL, IFNAR
Respuesta al tratamiento
Anticuerpos neutralizantes anti-IFN, anti-AG,
antinatalizumab
Anticuerpos antiacuaporina 4
Diagnóstico
TOB1
Pronóstico
Orina
Cadenas ligeras libres
Actividad de la enfermedad
Lágrimas
Bandas oligoclonales
Diagnóstico
Saliva
HLA soluble de clase II
Respuesta al tratamiento
AG: acetato de glatiramero; ApoE: apolipoproteína E; BDNF: factor neurotrófico derivado del cerebro; HLA: antígenos leucocitarios humanos; IFNAR: receptor del interferón α/β; IFNr: regulador de interferón; IL: interleucina;
IP: proteína inducida por el interferón γ; LFA: antígeno asociado a la función de los leucocitos; MBP: proteína
básica de la mielina; MMP: metaloproteinasa de la matriz extracelular; MOG: glucoproteína oligodendrocítica
de la mielina; MxA: proteína antiviral; PD: proteína de muerte celular programada; PDL: ligando de muerte
programada; sVACM: molécula de adhesión celular vascular; TIMP: inhibidor tisular de metaloproteinasa; TNF:
factor de necrosis tumoral; TOB1: factor de transcripción regulador de la proliferación linfocitaria; TRAIL: ligando
inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral; Tregs: células T reguladoras; VLA: antígeno
de activación tardío.
Respecto a los marcadores de respuesta terapéutica, se ha observado que la mayoría de los marcadores inmunológicos alterados en la enfermedad
activa se modifican en respuesta a determinados
medicamentos. Además, existen proteínas específicas inducidas por medicamentos, como la proteína
antiviral (interferón), el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) –acetato de glatiramero (AG),
interferón-β–, el ligando inductor de apoptosis relacionado con el TNF y el receptor del interferón
α/β. Por último, no hay que olvidar los anticuerpos
378
neutralizantes antiinterferón-β [13] y antinatalizumab [14,15], cuya utilidad en relación con la eficacia terapéutica ha quedado demostrada.
Como marcador de diagnóstico, en la actualidad
disponemos de los anticuerpos antiacuaporina-4,
un biomarcador validado cuya determinación es
útil en la práctica clínica para un diagnóstico di­
ferencial de la neuromielitis óptica (NMO) [16].
Como ejemplo de marcador relacionado con la patogenia, podemos mencionar la serología antivirus
de Epstein-Barr, aunque resulta una cuestión bastante teórica, ya que el 100% de los pacientes con
EM son positivos para el virus de Epstein-Barr, pero
también lo es el 90% de la población adulta [17].
Por tanto, se cuestiona su utilidad, que únicamente
podría aplicarse para el diagnóstico de casos dudosos. No obstante, se ha descrito que la coinfección
con las variantes 1 y 2 del virus se da con mucha
mayor frecuencia en la EM que en la población sana
[18]. También se están estudiando marcadores relacionados con el pronóstico, como TOB1, un factor
de transcripción regulador de la proliferación linfocitaria, que ha demostrado en algún trabajo que
puede ser útil para predecir la conversión del síndrome clínicamente aislado (SCA) a EM clínicamente definida (EMCD).
Biomarcadores en orina
Los estudios en orina se han enfocado en los valores de excreción de varias moléculas como MBP,
neopterina, metabolitos del óxido nítrico, cadenas
ligeras, β2-microglobulina, prostaglandinas y diversas citocinas, como IL-2, sIL-2r, IL-6 e IL-8. Como
ejemplo, el trabajo de Dobson et al [19] reflejó un
patrón de excreción de cadenas ligeras diferente en
distintas enfermedades inflamatorias o infecciosas,
como enfermedades desmielinizantes, uveítis, artritis reumatoide y sida, resultados que también pudieron observarse en los SCA y las formas RR, PP y
SP respecto a los controles, y que requieren futuras
investigaciones para determinar una posible correlación con la actividad de la enfermedad.
Biomarcadores en lágrimas y saliva
La información disponible en lágrimas y saliva es
escasa, pero puede ser de utilidad. La presencia de
bandas oligoclonales (BOC) en las lágrimas se lleva
estudiando desde la década de los ochenta, con hallazgos de una posible correlación entre patrones
LCR/lágrimas, aunque controvertidos. Destaca el
trabajo de Calais et al [20], cuyos resultados reflejan, en pacientes con SCA, un patrón de BOC con-
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Biomarcadores en esclerosis múltiple
cordante en el suero, el LCR y las lágrimas, que es
del 70% entre las lágrimas y el LCR. Los autores sugieren que la detección de BOC en las lágrimas podría sustituir a la detección de BOC en el LCR como
una herramienta diagnóstica en casos de SCA, aunque esto aún no se ha validado por otros autores.
Otros datos de interés se han obtenido del análisis de marcadores en la saliva, ya que se ha observado un aumento de antígeno leucocitario humano
soluble de clase II en respuesta al tratamiento con
interferón.
Figura 3. Probabilidad de permanecer libre de una segunda recaída.
Análisis de Kaplan Meier en pacientes con esclerosis múltiple sometidos
a punción lumbar después de la primera recaída: a) Pacientes con bandas oligoclonales de IgM BOCM+ frente a pacientes sin BOCM (BOCM–);
b) Pacientes con bandas oligoclonales de IgM lipidoespecíficas (BOCMLE+) frente a pacientes BOCM– y BOCM-LE. Adaptada de [25].
a
Biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo
Bandas oligoclonales de IgM
Las BOC de inmunoglobulina M (IgM) se presentan
aproximadamente en el 40% de los pacientes con
EM, y constituyen un marcador de pronóstico desfavorable en esta patología. Las BOC de IgM se han
descrito asociadas con una conversión temprana a
EMCD, y a corto plazo con una mayor discapacidad.
A largo plazo, un estudio conducido por Villar et al
[21] mostró que, en pacientes no tratados con inmunomoduladores o tratados de forma tardía, los
positivos para IgM alcanzaban una EDSS de 6 y evolucionaban a formas SP con anterioridad a aquellos
IgM(–). Posteriormente, este hallazgo fue validado
por el grupo de Gallo en 2006 [22], que observó que
el índice de IgM al inicio de la enfermedad estaba
claramente asociado con la discapacidad tras 10
años de evolución en pacientes, en su gran mayoría
no tratados con inmunomoduladores. En línea con
estos resultados, Jongen et al [23] mostraron que, en
la EMRR, el índice de IgM correlacionaba con carga
lesional en T1 y T2 y atrofia cerebral central, y en la
forma SP, con carga lesional periventricular.
La IgM la producen en el sistema nervioso central linfocitos B CD5+. En pacientes IgM(+), el aumento de linfocitos B CD5+ es proporcional al índice de IgM, y así se observa mediante citometría
de flujo, cuyos resultados muestran la presencia de
dicha subpoblación linfocitaria en pacientes con
EM IgM(+), que no se observa en aquéllos IgM(–)
ni en pacientes con otras enfermedades neurológicas [24]. Dado que las células CD5+ reconocen antígenos no proteicos, Villar et al [25] analizaron la
posible reactividad frente a los lípidos de la mielina.
Los resultados mostraron que, en más del 80% de
los casos, las bandas de IgM reconocían la fosfatidilcolina como único antígeno, y que la presencia de
bandas de IgM lipidoespecíficas era un indicador
más preciso de la aparición temprana de un segun-
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b
do brote que las bandas de IgM totales (Fig. 3). El
20% de los pacientes con bandas IgM no lipidoespecíficas mostró una evolución similar a los pacientes IgM(–). En este grupo se demostró que la síntesis de IgM era una respuesta primaria transitoria.
Estos resultados fueron validados en la serie de Than­
garajh et al [26] con pacientes previamente tratados. Se confirmó que la probabilidad de desarrollar
de manera precoz una forma SP y de alcanzar una
EDSS de 4 era significativamente superior en pacientes IgM(+) frente a aquéllos IgM(–).
Por su parte, Boscá et al [27] diseñaron un estudio prospectivo para identificar pacientes con SCA
en riesgo de una segunda recaída. Los resultados
manifestaron que los pacientes IgG(–)/IgM(–) presentaban una menor probabilidad de conversión
frente a aquellos IgG(+)/IgM(–) e IgG(+)/IgM(+) (hazard ratio = 39,62; p < 0,0001). Asimismo, el trabajo
379
O. Fernández, et al
de Magraner et al [28] reflejó que el volumen lesional en T2 era significativamente superior en pacientes IgM(+) frente a IgM(–), una diferencia que se
incrementaba a lo largo del tiempo.
Estos hallazgos llevaron a investigar las estructuras reconocidas por la IgM en el sistema nervioso
central mediante inmunohistoquímica de alta sensibilidad en necropsias de 14 pacientes con EM, dos
con ictus, dos con encefalitis herpéticas y cuatro
controles sin enfermedad neurológica [29]. La presencia de anticuerpos IgM se detectó en la superficie de los axones y en la membrana de los oligodendrocitos en áreas desmielinizadas. Además, en la
sustancia blanca aparentemente normal, el doble
marcaje con el marcador de oligodendrocitos Olig2
reflejó una interacción con la IgM. Posteriores análisis mostraron que la IgM colocalizaba con el factor del complemento C3b en las lesiones y en la
sustancia blanca aparentemente normal, hallazgos
que no se observaron en casos de encefalitis herpética, y que llevan a pensar que la IgM no sólo es un
biomarcador de peor evolución, sino que tiene un
papel en la fisiopatología de la enfermedad.
La relación de las bandas de IgM y la respuesta
al tratamiento comenzó a estudiarse con interferón
por tratarse del primer fármaco comercializado en
España. En un trabajo diseñado para analizar la posible influencia de estos anticuerpos en la respuesta
terapéutica [30], pudo comprobarse que los pacientes IgM(+) experimentaban un segundo brote tras
el inicio del tratamiento con anterioridad a los pacientes IgM(–). Además, se observó una reducción
en la tasa de brotes del 51,8% en los pacientes
IgM(+) frente al 80,8% en aquellos IgM(–) (p < 0,001),
y un mayor porcentaje de pacientes con un incremento ≥ 1 en la escala EDSS (45% frente a 12,9%;
p = 0,0003).
Considerando que los pacientes con una respuesta subóptima al interferón son candidatos a tratamiento con natalizumab, se estudió el patrón de
bandas de IgM antes del tratamiento y un año después del inicio con natalizumab, y su correlación
con la respuesta terapéutica [31]. Los resultados
mostraron que únicamente en aquellos pacientes
que estaban en respuesta completa, los niveles de
IgM se negativizaban hasta alcanzar índices < 0,1.
Asimismo, se observó una tendencia a una disminución en las bandas de IgG, aunque sin negativizar. Cabe destacar que la desaparición de bandas de
IgM no se observó en pacientes que continuaban
presentando actividad de la enfermedad durante el
tratamiento con natalizumab, y que en este grupo
tampoco hubo diferencias significativas entre los
índices de IgM antes y después del tratamiento.
380
Bandas oligoclonales de IgG
Las BOC de IgG fueron el primer biomarcador descrito en la EM [32,33]. Están presentes en más del
95% de pacientes y, aunque no son específicas de la
enfermedad, contribuyen a su diagnóstico y demuestran la naturaleza inflamatoria de las lesiones [34,35].
Neurofilamentos
Los neurofilamentos (NF) forman parte del citoesqueleto de las neuronas y de los axones, y, además
de tener una función de soporte, intervienen en el
proceso de conducción axonal. Hay tres tipos en
función de sus proteínas: de cadena pesada (NFH),
de cadena intermedia (NFI) y de cadena ligera
(NFL); estos últimos son los más estudiados en la
EM. Uno de los primeros trabajos que sugería un
valor pronóstico del NFL en la EM es el publicado
por Salzer et al [36], que demostró una correlación
entre los niveles de NF y la discapacidad mediante
la escala Multiple Sclerosis Severity Score. Estos resultados se confirmaron en un posterior análisis de
seguimiento, al reflejar que los pacientes con un
mayor nivel de NFL al inicio de la enfermedad evolucionaban a una forma SP, si bien necesitan una
validación. En la misma línea, Madeddu et al [37]
evaluaron, junto con el NF, los niveles de otras proteínas del citoesqueleto neural, como la proteína
acídica fibrilar glial (GFAP) y la β-tubulina en sus
isoformas II y III (βTub II/III) en el LCR de pacientes con EM, y su correlación con índices clínicos.
Los resultados mostraron que, a excepción de la
βTub II, los niveles en el LCR del resto de proteínas,
incluyendo el NFL, se reducían a medida que aumentaba la puntuación en la EDSS, pero sin detectarse una correlación significativa. Estos hallazgos
cuestionan su relación con la discapacidad.
Por su parte, Kuhle et al [38] estudiaron el NFH
–NfH(SMI35)– y su posible correlación con la discapacidad, actividad de la enfermedad o estadios
específicos de la EM. Los autores observaron un aumento de los niveles en todas las formas de la enfermedad, en comparación con los controles. Los brotes se asociaron con valores elevados de NfH(SMI35)
en el LCR frente a la enfermedad estable, y estos niveles de NfH(SMI35) se correlacionaron con las puntuaciones en la EDSS en pacientes con SCA y EMRR.
Un análisis reciente del grupo de Teunissen [39]
con datos derivados de los estudios de NFL y NFH
sostiene que el NFL puede reflejar mejor el daño
axonal agudo, ya que hay una correlación con la actividad de la enfermedad (sea ésta evaluada mediante los brotes, sea mediante lesiones realzadas
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Biomarcadores en esclerosis múltiple
en gadolinio) o incluso con las BOC, y que, además,
puede tener valor pronóstico de conversión de SCA
a EM. Sin embargo, el NFL no presenta una fuerte
correlación con la progresión de la discapacidad,
contrariamente al NFH.
Otro trabajo del grupo de Quintana en pacientes
españoles [40] analizó, mediante microarrays, la
reactividad de anticuerpos en muestras pareadas de
suero y LCR de pacientes con formas RR y controles con otras enfermedades neurológicas inflamatorias, frente a 334 antígenos, incluyendo el NF y heatsock proteins. Los resultados mostraron reactividad
con NF únicamente en el 25% de los casos de EM,
mientras que otras proteínas, como las heat-sock
proteins, resultaron ser mejores marcadores. Al estudiar la secreción intratecal de anticuerpos antiNF, este porcentaje alcanzó el 50%. Se trata, por
tanto, de un método que, al permitir el análisis de
un elevado número de autoanticuerpos específicos
del sistema nervioso central, proporciona un patrón
de reactividad que refleja con gran detalle las respuestas autoinmunes en el suero y el LCR, si bien
requiere su validación en el seguimiento, que se
está realizando actualmente.
La utilidad del NF para valorar la respuesta al tratamiento quedó ‘demostrada’ en un trabajo publicado por Gunnarsson et al [41], que estudiaron el efecto del natalizumab en la secreción de dos marcadores específicos de daño tisular cerebral, NF y GFAP,
en el LCR de pacientes con EM. Los resultados reflejaron que tanto en los pacientes en brote como en
remisión, los niveles de NF tras 6-12 meses de tratamiento descienden significativamente para aproximarse a los niveles del grupo control, una disminución más pronunciada en las formas RR que en las
SP. Es un hallazgo prometedor que permite anticipar
que un tratamiento antiinflamatorio altamente eficaz
puede reducir la pérdida axonal y prevenir el desarrollo de una discapacidad neurológica permanente.
Quitinasa 3-like 1
El análisis proteómico de muestras del LCR facilita la
identificación de proteínas asociadas con la conversión a EMCD. Concretamente, Comabella et al, en
su trabajo publicado en 2010 [42], identificaron la
quitinasa 3-like 1 (CHI3L1) como un biomarcador
pronóstico de conversión a EM y desarrollo de discapacidad en pacientes con SCA. Mediante análisis
por espectrometría de masas, los autores identificaron como potenciales candidatos la ceruloplasmina,
la proteína de unión a la vitamina D y la CHI3L1.
Esta última fue la única que posteriormente se validó
mediante ELISA, y cuyos niveles en el LCR estaban
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significativamente elevados en pacientes que convirtieron a EMCD en comparación con los que continuaban como SCA (p = 0,00002), y sujetos controles (p = 0,012). Asimismo, los niveles elevados de
CHI3L1 en el LCR se correlacionaron significativamente con el número de lesiones captantes de gadolinio y de lesiones en T2 basales, y se asociaron
con progresión de la discapacidad y con un menor
tiempo hasta la aparición de EMCD (p = 0,003).
Biomarcadores ADN/ARN:
farmacogenética y farmacogenómica
Hasta la fecha, existen muy pocos datos de valores
de exactitud diagnóstica, ya sea especificidad, sensibilidad o valores predictivos positivo y negativo,
en relación con este tipo de biomarcadores. Al respecto, destaca la identificación, mediante estudios
de transcripción y genéticos, de nuevos marcadores
candidatos de predicción de respuesta al interfe­
rón-β y al AG.
Baranzini et al [43] analizaron patrones de expresión génica en pacientes con EM tratados con
interferón-β con el objetivo de identificar firmas de
expresión de genes preexistentes e inducidas por
medicamentos que pudieran predecir una respuesta terapéutica. Tras dos años de tratamiento, estos
pacientes fueron clasificados en respondedores y
no respondedores según criterios clínicos de brotes
y progresión en la EDSS. En estos pacientes, se estudió la expresión de 70 genes reguladores de la vía
de los interferones de tipo 1 y genes implicados en
el proceso de apoptosis. Los autores identificaron
combinaciones de tripletes de genes, cuya expresión se asociaba con predicciones de respuesta superiores al 80%. En otro estudio publicado por Comabella et al [44], se emplearon criterios similares
de respuesta al tratamiento, aunque más restrictivos, ya que requerían, para una no respuesta, la
presencia de al menos una recaída y progresión de
la discapacidad neurológica. Mediante microarrays
en muestras de sangre extraídas antes del tratamiento y a los tres meses, se estudiaron patrones de
expresión génica, y se identificó una combinación
de ocho genes cuya expresión permitía predecir la
respuesta con un 80% de precisión.
Los principales estudios de genes candidatos que
se han publicado se han realizado en tamaños muestrales pequeños, y han manifestado asociaciones
débiles o no replicadas [45-48]. La exploración de la
combinación de genes asociadas con la respuesta al
interferón-β [49] mostró JAK2-IL10RB-GBP1-PIAS1,
seguida de JAK2-IL10-CASP3, como las combina-
381
O. Fernández, et al
ciones de alelos que presentaron una mayor asociación con la respuesta.
En cuanto a estudios de asociación de genoma
completo en relación con la respuesta a interferón-β,
sólo hay dos publicados hasta la fecha, el trabajo de
Byun et al [50] y el de Comabella et al [51], ambos
de diseño muy similar, con criterios de respuesta parecidos, aunque más restrictivos en el último, con
una selección de polimorfismos de genes candidatos
y una posterior validación en cohortes parcial o totalmente independientes. Algunos de los polimorfismos identificados en estos dos estudios fueron
localizados en genes con expresión predominante
en el tejido cerebral y en genes relacionados con la
vía de los interferones de tipo 1, datos que apoyan el
papel de estos genes en la respuesta al interferón-β.
Una de las principales asociaciones con la respuesta
que se obtuvo en el trabajo de Comabella et al [51]
fue la manifestada con un gen que codifica para un
receptor del glutamato (GRIA3). Del mismo modo,
Byun et al [50] observaron una gran representación
de genes relacionados con canales iónicos con puerta de ligandos extracelulares (ácido γ-aminobutírico,
glutamato), hallazgos que abren la puerta a una interesante asociación entre excitabilidad neuronal y
respuesta a interferón-β.
Respecto al AG, el número de estudios de farmacogenética y farmacogenómica es bastante menor en
comparación con el interferón-β, y destacan hasta la
fecha tres estudios de genética. El primero de ellos,
de Fusco et al [52], identificó una asociación con la
respuesta del alelo HLA-DRB1*1501, que es el principal factor de riesgo genético para la EM. Sin embargo, un estudio posterior de Grossman et al [53]
no encontró dicha asociación, de forma que propusieron dos genes adicionales que podrían intervenir
en la respuesta a AG, el gen TRBβ, localizado en el
receptor de células T, y el gen catepsina-S, que codifica una proteína lisosomal. Un estudio más reciente
de Tsareva et al [54] mostró que la combinación de
diferentes alelos (DRB1*15+TGFB1*T+CCR5*d+IF
NAR1*G) se asociaba a un riesgo 14 o 15 veces superior de una mala respuesta al tratamiento con AG.
Biomarcadores de imagen
Tomografía de coherencia óptica
La OCT es un nuevo biomarcador de imagen de
neurodegeneración en EM y un posible candidato
para el futuro en la práctica clínica.
La OCT permite obtener imágenes del espesor
de la retina, cuantificar su grosor y su capa más in-
382
terna. Es una técnica rápida, no invasiva, cuantitativa, precisa y reproducible. Se basa en un principio
similar al de los ultrasonidos y se relaciona claramente con la patología e histología de la EM. Asimismo, se correlaciona con la clínica y es sensible a
los cambios en el tiempo, aspecto este último bastante importante para comprobar su valor pronóstico. La pérdida de fibras nerviosas en pacientes
con EM se ha confirmado en diversos estudios post
mortem [55], electrofisiológicos [56], con animales
e in vivo [57,58], incluso en pacientes sin historia de
neuritis óptica (NO), de ahí su posible valor como
biomarcador. Su utilidad como marcador diagnóstico está claramente establecida. En 1999, un estudio de Parisi et al [59] mostró que los ojos de pacientes con EM e historia de NO presentaban una
reducción significativa del espesor de la capa de fibras nerviosas de la retina (RNFL) frente a sujetos
controles, si bien no había diferencia entre el espesor de la RNFL de los ojos controles y del ojo no
afectado de los pacientes con NO. Hasta la fecha,
cabe destacar un metaanálisis de 32 estudios, publicado en el año 2010 [60], y cuyos resultados reflejan
una disminución de 7,08 µm en pacientes con EM y
ojos no afectados de NO, y de 20,38 µm en pacientes con EM y ojos afectados por NO.
Años más tarde, Trip et al [61] llevaron a cabo un
estudio para determinar la pérdida axonal de la
RNFL y la disfunción visual en la NO. Este trabajo,
con un total de 25 pacientes con un único episodio
previo de NO y recuperación incompleta y 15 sujetos controles, mostró una reducción significativa de
aproximadamente un 30% en la RNFL, y del 10% en
el volumen macular en los ojos afectados en comparación con los ojos controles y con los ojos contralaterales no afectados clínicamente. Otros trabajos
sobre NO asociada o no a EM son los publicados por
Oreja-Guevara et al [62] y Pulicken et al [63]. El primero de ellos [62] mostró que el porcentaje de pacientes con atrofia de la capa de fibras nerviosas es
de un 57,9% en pacientes con NO, de un 75% en pacientes con EM y NO, y de un 33,3% en pacientes
con EM, hallazgos que se demostraron igualmente
en el estudio de Pulicken et al [63]. Resulta, por tanto, evidente la afectación de la capa de fibras en pacientes con EM, incluso sin NO. Un estudio de
Green et al [64] reflejó principalmente una disminución temporal del espesor de las RNFL en pacientes
con EM, sin que hasta hoy se conozca el porqué de
una mayor afectación de las fibras temporales.
Además de la utilidad diagnóstica en las NO, la
OCT facilita el diagnóstico diferencial con otras patologías similares. Así, la OCT ayuda a diferenciar
un primer episodio de NO asociada a EM de una
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Biomarcadores en esclerosis múltiple
NMO, ya que en los tres primeros meses refleja un
daño en la retina más grave tras un episodio de NO
en los casos de NMO (< 60 µm) en comparación con
la EMRR (< 88,3 µm; p < 0,001) [65,66]. Asimismo, la
OCT permite diferenciar una NO retrobulbar por
EM de una NO isquémica. Después de tres meses,
la NO isquémica muestra un patrón de afectación
principalmente en el sector superior, mientras que
en la NO retrobulbar se afecta principalmente el
sector temporal [67]. De la misma manera, el patrón
de daño en la retina facilita el diagnóstico diferencial entre el síndrome de Susac y la EM [68].
Como marcador predictivo es mucho más controvertido, y así se manifiesta en los cuatro únicos
artículos publicados hasta la fecha, presumiblemente por la limitación derivada de la utilización de
máquinas de tercera generación. Se considera que
el actual uso de una tecnología más avanzada, con
aparatos de cuarta generación, podría mejorar estos resultados. Costello et al, en uno de sus trabajos
publicados [69], refieren que la OCT no discrimina
de manera fiable los pacientes con un riesgo elevado de convertir a EMCD tras una NO, si bien aquellos pacientes que han convertido después de un
año presentan una reducción progresiva del espesor de la RNFL, probablemente debida a eventos de
NO subclínicos y recurrentes, un hallazgo que podría ayudar a diferenciarlos de aquellos pacientes sin
EM a lo largo del tiempo. Con el propósito de evaluar si la medida del espesor de la RNFL en pacientes con SCA indica qué pacientes van a evolucionar
a EM, Oreja-Guevara et al [70] publicaron un trabajo recientemente que comparó el valor predictivo
de la OCT con la RM. De este modo, se pudo observar que el daño axonal medido mediante OCT
estaba presente en todas las formas de SCA (mielitis,
alteraciones del tronco cerebral), no sólo en la NO,
como se había visto hasta ahora. La OCT permitía
detectar el daño axonal en estadios muy tempranos
de la enfermedad, y mostraba una sensibilidad del
75% y una especificidad del 56,25% para predecir
diseminación en el espacio por RM (Tabla II).
Para su validez como marcador pronóstico a largo plazo, es preciso demostrar con la OCT una
evolución en el tiempo en los pacientes con EM. Al
respecto, hay trabajos, como el publicado por Toledo et al [71], que han demostrado una asociación
entre la disminución del espesor de la capa de fibras
de la retina y la actividad de la enfermedad. Así, los
pacientes que experimentaron brotes presentaban
una mayor reducción del espesor de la capa de fibras nerviosas en comparación con los que permanecían libres de brotes durante dos años. De la misma manera, se demostró una mayor reducción de la
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Tabla II. Precisión diagnóstica de la tomografía de coherencia óptica (adaptado de [70]).
Criterios de diseminación en el espacio
Resonancia magnética
(3/4 criterios de Barkhof)
Resonancia magnética y
presencia de bandas oligoclonales
Sensibilidad
Especificidad
75%
56,25%
66,67%
58,33%
RNFL en los pacientes que progresan comparados
con aquéllos libres de progresión en dos años. Además de las variables clínicas brotes y discapacidad,
la cuantificación del espesor axonal en la retina por
OCT también se relaciona con variables de imagen,
como la atrofia cerebral por RM [72].
La OCT podría ser un marcador biológico para
monitorizar la progresión y los tratamientos en la
EM. Recientemente, se ha publicado el primer documento de consenso [73] que establece los criterios de evaluación de calidad de la OCT, y que permitirá comparar resultados e implementar la técnica en ensayos clínicos [74], sobre todo en los diseñados para demostrar un efecto neuroprotector.
Resonancia magnética
La RM como marcador diagnóstico está suficientemente validada en la clínica, y se utiliza de forma
rutinaria sobre todo al inicio de la enfermedad para
demostrar diseminación en el espacio y diseminación en el tiempo.
Como marcador de la actividad de la enfermedad, la RM se utiliza tanto en ensayos clínicos como
en la práctica clínica. Su uso en ensayos clínicos está
suficientemente avalado para detectar las lesiones
que captan gadolinio o las nuevas lesiones en T2, si
bien resulta difícil trasladar esta información de utilidad pronóstica a la práctica clínica diaria. En el
caso de pacientes con lesiones captantes de gadolinio, una RM aislada tiene un escaso valor pronóstico [75], resulta más fácil ver lesiones captantes de
gadolinio en las formas iniciales de la enfermedad
[76], y la presencia de lesiones captantes de gadolinio predice la captación en nuevas RM [77,78], pero
existe una correlación escasa o nula con la presencia
de brotes [75,78]. Para disponer de información pronóstica válida, se necesitarían RM seriadas durante
al menos seis meses [75]. En cualquier caso, la relación entre captación de gadolinio y discapacidad es
escasa en las formas RR, y más aún en las formas
progresivas de la enfermedad [75].
383
O. Fernández, et al
Figura 4. Tiempo hasta alcanzar una puntuación en la Expanded Disability Status Scale (EDSS) de 3 en
función de los hallazgos (número de lesiones) en resonancia magnética basal. Adaptada de [79].
Desde el punto de vista del paciente, es posible
obtener información pronóstica al inicio de la enfermedad, ya que se ha encontrado una correlación
moderada entre el número de lesiones basales y la
discapacidad a largo plazo (r = 0,43; p < 0,001) [79]
(Fig. 4). Por otro lado, se ha observado que el incremento de lesiones en T2 durante los cinco primeros
años puede aportar información pronóstica en
cuanto a la posibilidad de desarrollar una forma SP
de la enfermedad [80], información que sería útil
sobre todo al inicio de la enfermedad, debido al
efecto de estancamiento o efecto plateau, que se
hace evidente una vez que los pacientes alcanzan una
EDSS de 4 o una forma SP [80]. Cabe señalar que no
todos los estudios apoyan este efecto plateau; como
ejemplo de ello, Li et al [81] confirmaron la limitada
correlación entre la carga lesional en T2 y las manifestaciones clínicas, si bien revelaron una relación
entre el estancamiento de la carga lesional en T2 y la
discapacidad con valores de EDSS > 4,5.
Una vez que las lesiones captantes de gadolinio o
lesiones en T2 dejan de tener utilidad, las medidas
de atrofia cerebral, dirigidas a evaluar los procesos
de neurodegeneración, se muestran moderadamente correlacionadas con la discapacidad en pacientes
con formas RR y SP [82]. Los métodos de segmentación identifican un patrón de atrofia cerebral regional, con diferentes tasas de afectación de la sustancia gris y de la sustancia blanca. Al respecto, hay
trabajos que muestran una atrofia cerebral impor-
384
tante, tanto de la sustancia gris como de la sustancia blanca, que ocurre de forma temprana en el curso clínico de la EM [83], o bien una atrofia progresiva de la sustancia gris en las primeras fases de brotes moderadamente relacionada con la acumulación
de las lesiones [84]. Otros trabajos manifiestan esta
atrofia de sustancia gris y de sustancia blanca en las
diferentes formas clínicas, y existe una correlación
moderada-alta entre la atrofia de la sustancia gris y
la discapacidad o el trastorno cognitivo [85-87].
Como otras medidas de neurodegeneración, Filippi et al [88] describen las lesiones intracorticales,
más frecuentes en las formas más evolucionadas de
la EM; las técnicas de transferencia de magnetización, que ayudan en la obtención de medidas más
globales de afectación de la sustancia blanca o gris
de apariencia normal; la espectroscopia, en la que
el estudio de diferentes metabolitos, como el N-acetil-D-aspartato, el glutamato y el sodio, puede aportar información sobre los procesos neurodegenerativos; los estudios de tractografía, que describen los
tractos dañados y su correlación con trastornos cognitivos o de la discapacidad; y la técnica de USPIO,
que permite estudiar el depósito de hierro como
medida para el diagnóstico diferencial y correlacionarlo con medidas de discapacidad. Otras técnicas,
como la perfusión o la RM funcional, pueden ayudar a monitorizar determinados tratamientos, como
la neurorrehabilitación.
Como marcador de respuesta al tratamiento, cabe
mencionar que los ensayos clínicos muestran una
fuerte correlación (> 80%) entre el efecto del tratamiento en lesiones activas y el efecto terapéutico
sobre los brotes [89], y la correlación con la discapacidad es menos evidente [90]. Se trata de un aspecto importante, ya que, si las lesiones activas son
realmente válidas como variables subrogadas, se
evitaría la realización de ensayos clínicos en fase III.
Individualmente, la RM puede utilizarse para monitorizar la respuesta al tratamiento. Un trabajo de
Río et al [91] mostró que la combinación de información clínica y de RM podía tener un valor pronóstico para identificar los pacientes con enfermedad activa después de tres años de tratamiento. La
puntuación del grupo de Río, basada en el número
de brotes (≥ 1), en la progresión de la discapacidad
(≥ 1 punto en la EDSS) y en el número de lesiones
en T2 o captantes de gadolinio (> 3) al año de tratamiento, permitiría predecir una mala respuesta a
los tres años si consideramos como pacientes ‘no
respondedores’ aquellos que al año presentan al
menos dos de los tres parámetros de la puntuación
del grupo de Río. Estos resultados se han validado
en una cohorte independiente [92].
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Biomarcadores en esclerosis múltiple
Tabla III. Biomarcadores moleculares que reflejan el mecanismo de acción del acetato de glatiramero en pacientes respondedores, pero que no
predicen respuesta al inicio del tratamiento.
Efecto del acetato de glatiramero
Mecanismo de acción
Asociación y posible utilidad clínica
↑ CD4(+)CD25(high) / ↑ IL-10 [95]
Competencia con péptidos de melina
–
↑ CD3+, CD4+ y CD4(+) CD45RA(+) / ↑ BDNF [96]
Competencia con péptidos de melina
Respuesta clínica a largo plazo
↑ CD4+CD25+ FoxP3+PD1 / ↑ inhibición
de la respuesta proliferativa CD4+ [97]
Competencia con péptidos de melina
Respuesta clínica a largo plazo
↓ Th1,Th17 / ~citocinasTh2 / ~GATA3 [98]
Respuesta Th1 → Th2
–
↑ Cociente de citocinas Th1/Th2 [99]
Respuesta Th1 → Th2
–
↑ CD8+ supresoras/citotóxicas que destruyen
CD4+ frente a proteína básica de la mielina [100]
Competencia con péptidos de melina
Respuesta inmunomoduladora
↓ supresión de linfocitos T autorreactivos en la
encefalitis autoinmune experimental / ↓ producción
de IFN-γ proinflamatorio [101]
Apoptosis de linfocitos autorreactivos
–
~: la expresión no se modifica por efecto del tratamiento; BDNF: factor neurotrófico derivado del cerebro; IFN: interferón; IL: interleucina; PD: proteína de
muerte celular programada.
Biomarcadores de respuesta
al acetato de glatiramero
La heterogeneidad genética y la fisiopatología de la
EM son responsables, al menos en parte, de la diferente respuesta al tratamiento. En este sentido, sería importante poder seleccionar, previo inicio del
tratamiento, los pacientes que van a responder y,
por ello, se han dedicado y dedican muchos esfuerzos a la identificación de marcadores que ayuden a
ello. El biomarcador de respuesta ideal debería poder correlacionarse no sólo con la historia natural
de la enfermedad, sino también con el mecanismo
de acción del fármaco y con el beneficio del tratamiento, y debería reflejar su efecto positivo permanente y ser un marcador sustituto de las variables
clínicas reconocidas [93].
Como ejemplo, van Winsen et al [94] diseñaron
un estudio para predecir la respuesta al tratamiento
con glucocorticoides. Estudiaron el efecto de la administración de glucocorticoides sobre la estimulación in vitro de la producción de TNF-α en linfocitos
de pacientes con EM antes y después del tratamiento
con metilprednisolona. Observaron que el porcentaje de supresión de la producción de TNF-α tras el
tratamiento con metilprednisolona era superior en
aquellos pacientes cuyos linfocitos habían respondido in vitro al efecto supresor de los glucocorticoides
previo inicio del tratamiento. Estos resultados suge-
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rían una resistencia parcial a los glucocorticoides que
podría influir en la eficacia del tratamiento.
En relación con los mecanismos de acción del AG,
se ha estudiado la presencia de determinadas moléculas en el suero y una posible asociación con la predicción de respuesta al inicio del tratamiento (Tabla
III). Al respecto, Putheti et al [95] analizaron in vitro los efectos del AG en las células T reguladoras
de pacientes con EM, estratificados según tratamiento con o sin inmunomoduladores, y sujetos controles. Observaron que la exposición al AG reguló las
células T reguladoras CD4(+)CD25(high), e indujo
la producción de IL-10 en todos los grupos de pacientes con EM, independientemente del tratamiento recibido, así como en los sujetos controles.
Por su parte, Blanco et al [96] demostraron que la
producción del BDNF aumentaba en los pacientes
respondedores a lo largo de la evolución de la enfermedad de forma muy significativa en comparación
con los no respondedores. Los autores concluyeron
que la producción de BDNF podría estar relacionada con la respuesta clínica a largo plazo, y no resulta
útil, por lo tanto, como marcador de la predicción
de respuesta. Del mismo modo, Saresella et al [97]
reflejaron un porcentaje de inhibición de proliferación de células implicadas en la patogenia de la enfermedad superior en pacientes respondedores frente a no respondedores. De nuevo se trata de marcadores con un papel en la EM, que ofrecen una expli-
385
O. Fernández, et al
cación de la actividad de la enfermedad y de los mecanismos asociados con la respuesta al tratamiento,
pero que no predicen la respuesta.
Basándose en el conocido mecanismo de acción
del AG de cambio en la respuesta Th1 a Th2, Sellebjerg et al [98] estudiaron recientemente la respuesta
inmunológica al AG y su relación con la actividad de
la enfermedad. Para ello, analizaron la presencia
de anticuerpos anti-AG en el plasma y la expresión de
genes que codifican citocinas y factores de transcripción de polarización de linfocitos T en pacientes con EMRR no tratados y tratados con AG. En
los pacientes tratados con AG disminuyó la expresión de citocinas proinflamatorias Th1 durante el
tratamiento a largo plazo, si bien no aumentó la expresión de las citocinas relacionadas con la respuesta antiinflamatoria Th2. Sin embargo, GATA3,
un factor de transcripción asociado al cambio a
Th2, y cuya elevada expresión del ARN mensajero
se asocia con una baja actividad de la enfermedad
en estudios de RM, no se vio modificado por el tratamiento. En definitiva, una expresión disminuida
de GATA3 parece asociada a una peor respuesta al
fármaco, si bien son datos muy preliminares y, por
tanto, de poca utilidad clínica.
Continuando con el cambio de respuesta Th1 a
Th2, Tumani et al [99], en una muestra muy pequeña de pacientes con EMRR con y sin brotes tratados
con AG, observaron que el cociente citocinas Th1/
Th2 aumentaba de forma significativa en pacientes
con brotes en comparación con aquéllos libres de
brotes tras 12, 24 y 36 meses de tratamiento. Estos
resultados pueden parecer lógicos, pues se trata de
una respuesta proinflamatoria.
En otra línea, Tennakoon et al [100] demostraron que la terapia con AG induce una respuesta supresora/citotóxica de las células T CD8+ que destruye las células CD4+, y que es capaz de modular
las respuestas inmunológicas durante el tratamiento. Por último, el trabajo de Toker et al [101], en un
modelo de encefalitis autoinmune experimental, ha
manifestado que el AG se une directamente a los
monocitos circulantes (vía mecanismo independiente MHC-II) y aumenta la capacidad intrínseca de
estos monocitos de suprimir la proliferación in vitro de linfocitos T CD4+ específicos frente a la proteína básica de mielina. Esta función supresora del
AG se asoció a una disminución de la proliferación
de linfocitos T autorreactivos y a una inhibición de
la producción del interferón-γ proinflamatorio por
los linfocitos Th1.
En definitiva, toda la información disponible
arroja datos en pacientes a lo largo del tratamiento.
Si bien estudios farmacogenómicos recientes [39]
386
apuntan hacia marcadores alélicos relacionados con
la respuesta al AG, lamentablemente, hoy en día no
hay trabajos en la literatura que hayan identificado
algún marcador que al inicio del tratamiento nos
indique de una forma válida y fiable los pacientes
con una elevada probabilidad de respuesta clínica y
radiológica.
Conclusiones
Las variables clínicas, aunque tienen una utilidad
limitada en un pronóstico personalizado, son esenciales para valorar la eficacia del tratamiento modificador de la enfermedad y son la referencia para
otros biomarcadores.
En la sangre, existen numerosos marcadores que
reflejan la activación inmunológica, muchos de los
cuales se modifican con los tratamientos, si bien actualmente ninguno de ellos, salvo los anticuerpos
anti-NMO-IgG, tiene utilidad diagnóstica ni pronóstica. Con relación a la pérdida de la eficacia terapéutica, ha quedado demostrada la utilidad de los
anticuerpos neutralizantes frente a interferón-β y
natalizumab. La información disponible en orina, lágrimas y saliva es escasa, pero puede ser de utilidad.
En el LCR, la presencia de BOC de IgM identifica pacientes con un curso más agresivo de la enfermedad. Estos anticuerpos reconocen lípidos en la
superficie de los axones y en la membrana de los
oligodendrocitos, y median el daño a éstos por la
activación del complemento. El patrón de BOC de
IgM puede modificarse en respuesta a determinados tratamientos, y su desaparición se asocia a una
muy buena respuesta clínica. Por otra parte, el estudio combinado de las cadenas del NF puede ser útil
para detectar perfiles pronósticos y evolutivos en la
EM y en la elección del tratamiento. El NF se anticipa como un marcador de respuesta al tratamiento
en el futuro, si bien son necesarios más estudios de
correlación clínica.
En otra línea, el estudio de biomarcadores de
respuesta basados en ADN/ARN requiere estudios
de validación, sobre todo en cohortes amplias, para
evaluar su utilidad en la clínica y poder aportar datos de valores predictivos de sensibilidad y especificidad. Se necesitan abordajes similares de farmacogenética y farmacogenómica extensibles a otros
tratamientos, más allá de interferón-β y AG.
El desarrollo de la OCT es otro ejemplo de los
beneficios que puede ofrecer el desarrollo de biomarcadores en la EM, y es de utilidad para el diagnóstico de las NO, y para el diagnóstico diferencial
de la NMO y otras neuropatías ópticas. No obstan-
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Biomarcadores en esclerosis múltiple
te, hay escasos estudios sobre el valor pronóstico.
Los resultados de la OCT se relacionan con variables clínicas (brotes y EDSS) y con variables de imagen, como la atrofia cerebral. Podría ser un biomarcador de progresión de la enfermedad y de respuesta terapéutica en la EM.
Se obtienen datos muy interesantes de la evaluación de la RM. A modo de resumen, se trata de un
excelente biomarcador para el diagnóstico, un marcador de inflamación y de actividad de la enfermedad, y un marcador incompleto para la neurodegeneración. En los ensayos clínicos, se muestra como
buen subrogado de los brotes en formas RR, aunque como subrogado incompleto de la discapacidad
en formas RR y SP. Individualmente, la RM puede
ser útil para monitorizar el tratamiento en la fase
inflamatoria, aunque no hay suficiente evidencia en
la fase neurodegenerativa de la enfermedad.
En cuanto a los biomarcadores de respuesta al
AG, cabe señalar que, lamentablemente, hoy en día
no hay trabajos en la bibliografía que hayan identificado algún marcador que al inicio del tratamiento
nos indique de una forma válida y fiable los pacientes con una elevada probabilidad de respuesta clínica y radiológica.
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Biomarkers in multiple sclerosis
Summary. Multiple sclerosis is the most frequent disabling neurological disease in young adults. Its development includes
independent processes of inflammation, demyelination, neurodegeneration, gliosis and repair, which are responsible for
the heterogeneity and individual variability in the expression of the disease, its prognosis and response to treatment. As
part of personalised medicine, the progress made in the search for new biomarkers has identified promising candidates
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O. Fernández, et al
that may be useful for the early diagnosis of the disease, for detecting prognostic and developmental profiles of the
disease, and for monitoring the response to treatment. Unfortunately, few of them have been validated adequately,
which prevents them from being applied in clinical practice. In view of the latest findings, the experts recommend orienting
research in another direction, not so much towards the discovery of new molecules or imaging techniques, but instead
towards a clinical validation of these markers, with the aim of fostering translational research. This review offers an update
on the information about the biomarkers in multiple sclerosis that have currently been validated and are thus potential
candidates, as well as looking at their value in the diagnosis, prognosis, evaluation of the development of the disability
caused by the disease and the response to therapy.
Key words. Biomarkers. Early diagnosis. Multiple sclerosis.
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