ester de l-carnitina con acido gamma

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
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ES 2 056 432
kInt. Cl. : C07C 229/22
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ESPAÑA
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A61K 31/22
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
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kNúmero de solicitud europea: 90830465.2
kFecha de presentación : 18.10.90
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 429 403
kFecha de publicación de la solicitud: 29.05.91
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54 Tı́tulo: Ester de L-carnitina con ácido gamma-hidroxibutı́rico y composiciones farmacéuticas que
lo contienen para inhibir degeneración neuronal y para el tratamiento de coma.
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73 Titular/es: Sigma-Tau Industrie
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72 Inventor/es: Tinti, Maria Ornella;
30 Prioridad: 20.10.89 IT 48475 /89
Farmaceutiche Riunite S.p.A.
Viale Shakespeare, 47
I-00144 Roma, IT
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
01.10.94
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45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
01.10.94
Aviso:
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Misiti, Domenico y
Cavazza, Claudio
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74 Agente: Isern Jara, Jorge
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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DESCRIPCION
El presente invento se refiere al éster de L-carnitina con ácido gamma-hidroxibutı́rico y sus sales
farmacológicamente aceptables de fórmula (I)
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en donde X− es el anión de una sal farmacológicamente aceptable, por ejemplo cloruro, bromuro, orotato,
aspartato ácido, citrato ácido, fosfato ácido, fumarato ácido, lactato, maleato ácido, oxalato ácido, sulfato
ácido y glucosefosfato.
Estos compuestos son activos en inhibir degeneración neuronal (como sucede en demencia senil de
Alzheimer y enfermedad de Parkinson) y en el tratamiento de coma.
El presente invento se refiere también a composiciones farmacéuticas oral o parenteralmente administrables para tratar las patologı́as precedentes, que comprende uno de los compuestos de fórmula (I) como
principio activo.
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Mientras que, desde un punto de vista teórico, a partir de carnitina y ácido gamma-hidroxibutirico
pueden obtenerse tres compuestos distintos, o sea:
(i) la sal
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(ii) un primer éster, mediante condensación del ácido OH con el grupo carboxı́lico de carnitina; y
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(iii) un segundo éster, mediante condensación del grupo carboxı́lico ácido con la carnitina OH,
el compuesto del presente invento es el éster (ii), o sea el compuesto en donde el enlace de éster se forma
a través del grupo carboxı́lico de carnitina.
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Se conoce ya éster de carnitina con ácidos orgánicos saturados hidroxi-sustituidos (por ejemplo ácido 2
-hidroxibutı́rico, 2-hidroxi-2-metilbutı́rico y 2-metil-3-hidroxipropiónico); véase, por ejemplo, la patente
estadounidense 4.766.222 otorgada a Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Sin embargo,
estos compuestos son O-ésteres (o sea ésteres sobre el grupo hidroxilico de carnitina del tipo (iii) y dotados con propiedades farmacológicas enteramente diferentes de y en modo alguno relacionadas con las
propiedades del éster del presente invento.
Esteres sobre el grupo carboxı́lico de carnitina se describen en Z. Physiol. Chem., 295, 377, 1953 e Z,
Physiol. Chem., 346, 314, 1966. Sin embargo, estos son ésteres de carnitina con alcohol alifático, tal como
metanol, etanol y butanol, o con alcoholes aromáticos tal como alcohol bencı́lico, no con hidroxi-ácidos.
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El ejemplo que sigue muestra la preparación del éster de cloruro de L-carnitina con ácido gammahidroxibutı́rico vı́a el esquema de sı́ntesis que se ilustra en la página 5.
Ejemplo
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Preparación del éster de cloruro de L-carnitina con ácido gamma -hidroxibutirico (ST 701).
Etapa A: Preparación del éster bencı́lico de ácido gamma -hidroxubutı́rico.
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Se suspendió ácido gamma-bromobutı́rico (3,3 g; 0,02 moles) en alcohol bencı́lico (15 ml). Se enfrió
la suspensión resultante hasta 0◦C y se adicionó lentamente cloruro de tionilo (8 ml; 0,01 moles). Se
mantuvo la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas, luego se concentró bajo vacı́o con el fin
de separar el cloruro de tionilo y se destiló para separar el alcohol bencı́lico. El residuo de destilación
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demostró ser el compuesto del epı́grafe.
TLC hexano 6 - AcOEt4
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Rf =0,8
RMN CDCCl3 delta ((7,2(5H,s-aromático), 5,0(2H,s,bencil CH2 )3,3(2H,t,CH2COO); 2,6-2,0(4H,m
BrCH2 CH2 )
Etapa B: Preparación del éster de L-carnitina con gamma -bromobencilbutirato
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Se suspendió sal interna de carnitina (0,8 g; 0,005 moles) en 10 ml de dimetilformamida anhidra. Se
adicionó a la suspensión éster bencı́lico del ácido gamma-bromobutirico (1,3 g; 0,005 moles). Se mantuvo
la mezcla reaccional bajo agitación a 60◦ C durante 48 horas bajo una corriente de nitrógeno y luego
se destiló bajo vacı́o con el fin de separar totalmente el disolvente; se obtuvo ası́ 1,3 g del residuo que
demostró ser el producto del epı́grafe.
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TLC CHCl3 4,2-H2O 1,1-isopr OH 0,7 - CH3 COOH 1,1 MetOH 2,8
Rf =0,8 RMN D2 O delta 7,4 (5H, s, aromático); 5,2 (2H, s, bencil CH2 ); 4,6 (1H,m,CHOH); 4,2(2H,
+
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+
m, O-CH2 ); 3,6(2H,m, N CH2 ); 3,3(9H, s, (CH3 )3N ; 3,0(2H, d, CH-CH2 COO); 2,6(2H, m, CH2 CH2 COO); 2,0(2H, m, CH2 CH2 CH2 ).
Etapa C: Preparación del éster de bromuro de L-carnitina con ácido gamma-hidroxibutı́rico.
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Se disolvió el producto de la etapa B (1,3 g) en 20 ml de una mezcla de H2 O-etanol (1:1 en volumen).
Se hidrógeno la solución en presencia de 150 mg de Pd/C al 10% a 3 atmósferas de hidrógeno durante 2
horas. Se filtró la mezcla y se concentró bajo vacı́o. Se obtuvo un gramo del producto del epı́grafe.
TLC como en la etapa B Rf =0,6.
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Etapa D: Preparación del éster de cloruro de L-carnitina con ácido gamma-hidroxibutı́rico (ST 701).
Se eluyó el producto de la etapa C (1 g) sobre 30 ml de resina fuertemente básica Amberlite IRA 402
activada a formal, Cl− .
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Se liofilizó el eluato. Se obtuvo un producto sólido extremadamente higroscópico.
RMN (D2 O): delta 4,2(2H, t, -CH2 O-); 3,5(2H, d, N+ CH2 ); 3,2(9H, s, (CH3 )3N+ ); 2, (2H, d,
CH2 COO); 2,4(2H,m,CH2 COOH); 2,0 (2H, m, CH2 COOH);
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[alfa]25
D = -13,2 (c=1, H2 O)
HPLC
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Columna Spherisorb SCX5M
Eluente: 0,005 M KH2 PO4 -CH3 C(35-65);pH= 4,2
Caudal de flujo: 1 ml/min.
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Detector: UV 205 nm
ST 701 Rt =7,8
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Carnitina RT =10,02 =,5%
Esquema de Sı́ntesis de cloruro de L-carnitina con ácido gamma -hidroxibutı́rico (ST 701)
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Los compuestos del presente invento se administran oral o parenteralmente, en cualquiera de las formas farmacéuticas usuales que se preparan con procedimientos convencionales bien conocidos por los
expertos en el arte de la tecnologı́a farmacéutica. Estas formas incluyen formas de dosificación unitarias
orales sólidas y lı́quidas tal como comprimidos, cápsulas, soluciones, jarabes y similares, ası́ como formas
inyectables, tal como soluciones estériles para ampollas y viales.
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Para estas formas farmacéuticas se utilizan los disolventes, diluyentes y excipientes usuales. Pueden
estar presentes también opcionalmente agentes edulcorantes, saborizantes y preservativos. Ejemplos no
limitativos de estos agentes son carboximetilcelulosa sódica, polisorbato, manitol, sorbitol, almidón, avicel, talco y otros agentes que resultarán evidentes para los expertos en la tecnologı́a farmacéutica.
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La dosis con que se administra se determinarán por el facultativo que lleve el caso con respecto a la
edad, peso y condiciones generales del paciente, utilizando el juicio profesional. Si bien pueden apreciarse
resultados efectivos a dosis tan bajas como 5 a 8 mg/kg de peso corporal por dı́a, se prefiere una dosis
de alrededor de 10 a alrededor de 50 mg/kg de peso corporal. Siempre que sea necesario pueden administrarse de forma segura dosis mayores en vista de la baja toxicidad de los compuestos de este invento.
En calidad de ejemplos no limitativos y dependiendo de la forma de administración farmacéutica
especı́fica pueden indicarse las dosis siguientes:
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para los viales: de 5 a 500 mg
para las cápsulas: de 15 a 50 mg
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para los comprimidos:de 15 a 500 mg
para las soluciones orales: de 15 a 50 mg
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REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para producir el éster de L-carnitina con ácido gamma-hidroxibutı́rico, que
comprende:
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(a) hacer reaccionar sal de L-carnitina con ester bencı́lico de ácido gamma-bromobutı́rico en un disolvente orgánico anhidro a una temperatura comprendida entre 25◦ C y 80◦ C, de preferencia a
60-70◦C, durante 12-48 horas en una atmósfera de gas inerte, obteniendo el éster de bromuro de
L-carnitina con éster bencı́lico del ácido gamma-hidroxibutı́rico;
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(b) separar por destilación el disolvente bajo vacı́o hasta separación total del disolvente, disolver el
residuo ası́ obtenido en agua e hidrogenar la solución en presencia de un catalizador de hidrogenación de Pd/C al 5% o 10% bajo una presión de 3-5 atmósferas de hidrógeno, durante 1-5 horas,
obteniéndose el éster de bromuro de L-carnitina con ácido gamma-hidroxibutı́rico;
(c) filtrar la solución de la etapa (b) y eluirla a través de una resina AMBERLITE IRA 402 fuertemente
básica activada en forma Cl− o HCO−
3 , obteniéndose ası́ el compuesto deseado en forma de un
cloruro o como sal inerte, respectivamente.
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como
tales.
Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada
reserva.
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