Avonex, INN-Interferon beta-1a

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO
1/15
1.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
AVONEX 30 µg (6 millones de UI) polvo y disolvente para solución para inyección
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
AVONEX (Interferón beta-1a) contiene una dosis de 30 µg (6 millones de UI) de Interferón beta-1a
por vial.
Utilizando el estándar beta interferón natural de la Organización Mundial de la Salud (OMS), Segundo
Estándar Internacional para Interferón, Fibroblasto Humano (Gb-23-902-531), 30 µg de AVONEX
contienen 6 millones de UI de actividad antiviral. Se desconoce la actividad frente a otros estándares.
3.
FORMA FARMACÉUTICA
AVONEX (Interferón beta-1a) se presenta en forma de polvo con un solvente para inyección tras su
reconstitución.
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas
AVONEX (Interferón beta-1a) está indicado para el tratamiento de pacientes capaces de andar con
formas recidivantes de esclerosis múltiple (EM) caracterizadas por al menos 2 ataques recurrentes de
disfunción neurológica (recaídas) durante los últimos tres años sin evidencia de progresión contínua
entre recaídas. AVONEX retrasa la progresión de la incapacidad y disminuye la frecuencia de las
recaídas.
Todavía no se ha investigado AVONEX en pacientes con esclerosis múltiple progresiva. Se deberá
interrumpir el tratamiento con AVONEX en los pacientes que desarrollen esclerosis múltiple
progresiva.
No todos los pacientes responden al tratamiento con AVONEX. No se han identificado criterios
clínicos que pronostiquen la respuesta al tratamiento.
4.2
Posología y forma de administración
La dosis recomendada de AVONEX (Interferón beta-1a) para el tratamiento de EM recidivante es de
30 µg (solución de 1 ml) inyectados por vía IM una vez por semana (ver apartado 6.6 Instrucciones
de uso, manipulación y eliminación) y no se ha observado beneficio adicional mediante la
administración de una dosis más alta (60 µg) una vez a la semana. El tratamiento deberá iniciarse bajo
la supervisión de un médico experto en el tratamiento de la enfermedad.
Se deberá cambiar cada semana el punto de inyección IM (ver el apartado 5.3 Datos preclínicos
sobre seguridad).
Antes de la inyección y durante las siguientes 24 horas después de cada inyección se aconseja un
analgésico antipirético para disminuir los síntomas pseudogripales asociados con la administración de
AVONEX. Estos síntomas generalmente se presentan durante los primeros pocos meses de
tratamiento.
No hay experiencia con AVONEX en pacientes de 16 años o menores. Por lo tanto, AVONEX no
deberá utilizarse en niños.
En el momento actual, se desconoce durante cuanto tiempo se deberán tratar los pacientes. Los
pacientes deberán ser evaluados clínicamente después de dos años de tratamiento y la continuación del
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tratamiento deberá ser decidida por el médico prescriptor de una forma individualizada. El tratamiento
deberá ser interrumpido si el paciente desarrolla esclerosis múltiple progresiva crónica.
4.3
Contraindicaciones
AVONEX (Interferón beta-1a) está contraindicado en pacientes con historia de hipersensibilidad al
interferón beta recombinante o natural, a la albúmina sérica humana o a cualquier otro componente de
la especialidad.
AVONEX está contraindicado durante el embarazo (ver también el apartado 4.6 Embarazo y
lactancia), en pacientes con trastornos depresivos severos e/o ideación suicida, y en pacientes
epilépticos con historia de crisis no controladas suficientemente mediante tratamiento.
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo
Se deberá informar a los pacientes de los efectos adversos más comunes asociados con la
administración de interferón beta, como síntomas del síndrome pseudogripal (ver el apartado 4.8
Reacciones Adversas). Dichos síntomas tienden a ser más importantes al inicio del tratamiento y
disminuyen en frecuencia y gravedad con el tratamiento continuado.
Se deberá utilizar AVONEX con precaución en pacientes con depresión. La depresión y la ideación
suicida se sabe que están asociados a la utilización de interferón y que suceden con elevada frecuencia
en la población con EM. Se deberá aconsejar a los pacientes tratados con AVONEX que informen de
inmediato a su médico prescriptor ante cualquier síntoma de depresión e/o ideación suicida. Se deberá
controlar estrechamente a aquellos pacientes que muestren signos de depresión durante el tratamiento
con AVONEX y tratarlos de manera adecuada. Se deberá considerar la interrupción del tratamiento
con AVONEX.
Se deberá tener precaución cuando se administre AVONEX a pacientes con historia previa de crisis
epilépticas. Para aquellos pacientes sin historia previa de crisis epilépticas que desarrollen dichas crisis
epilépticas durante el tratamiento con AVONEX, se deberá establecer su base etiológica e instituir una
terapia anticonvulsiva adecuada antes de reanudar el tratamiento con AVONEX.
Se deberán extremar las precauciones y se deberá vigilar estrechamente al administrar AVONEX a
pacientes con insuficiencia renal o hepática grave y a aquellos pacientes con mielosupresión grave.
Se deberá controlar estrechamente a aquellos pacientes con enfermedades cardíacas tales como angina,
insuficiencia cardíaca congestiva o arritmia por el empeoramiento de su situación clínica durante el
tratamiento con AVONEX. Los síntomas del síndrome pseudogripal asociados con el tratamiento con
AVONEX pueden resultar estresantes para aquellos pacientes con una alteración cardíaca subyacente.
Se deberá informar a los pacientes sobre el posible efecto abortivo del interferón beta (ver los
apartados 4.6 Embarazo y lactancia y 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad).
El uso de interferón se asocia con alteraciones en pruebas de laboratorio. Por lo tanto, además de las
pruebas de laboratorio que se realizan normalmente para controlar a aquellos pacientes con esclerosis
múltiple, se recomienda llevar a cabo recuento leucocitario completo y diferencial, recuento de
plaquetas y química sanguínea incluyendo pruebas de función hepática durante el tratamiento con
AVONEX. Aquellos pacientes con mielosupresión pueden necesitar una monitorización más estrecha
del recuento hemático completo, con diferencial y de la cifra de plaquetas.
Los pacientes pueden desarrollar anticuerpos frente a AVONEX. Los anticuerpos de algunos de esos
pacientes reducen la actividad del interferón beta-1a in vitro (anticuerpos neutralizantes). Los
anticuerpos neutralizantes se asocian con una reducción de los efectos biológicos in vivo de AVONEX
y pueden estar potencialmente asociados con una reducción de la eficacia clínica. Se estima que la
meseta de incidencia de formación de anticuerpos neutralizantes se alcanza después de 12 meses de
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tratamiento. Los datos obtenidos de pacientes tratados hasta dos años con AVONEX sugieren que
aproximadamente el 8% desarrolla anticuerpos neutralizantes.
La utilización de diversos análisis para detectar los anticuerpos séricos a los interferones, limitan la
capacidad para comparar la antigenicidad entre diferentes productos.
4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios convencionales de interacción farmacológica con AVONEX (Interferón
beta-1a) en humanos.
No se ha estudiado sistemáticamente la interacción de AVONEX con corticosteroides o ACTH. La
experiencia clínica indica que los pacientes que padecen de esclerosis múltiple pueden recibir
tratamiento con AVONEX y corticosteroides o tratamiento con ACTH durante las recaídas.
Se ha comunicado que los interferones reducen la actividad de los enzimas dependientes del citocromo
P450 hepático en humanos y animales. Se evaluó el efecto de la administración de AVONEX a alta
dosis sobre el metabolismo dependiente de P450 en el mono y no se observaron cambios en la
capacidad de metabolización hepática. Se deberá tener precaución cuando se administre AVONEX en
combinación con otras especialidades farmacéuticas de estrecho índice terapéutico y que dependan en
su mayor parte del sistema citocromo P450 hepático para su aclaramiento, por ejemplo, antiepilépticos
y algunas clases de antidepresivos.
4.6
Embarazo y lactancia
AVONEX (Interferón beta-1a) está contraindicado durante el embarazo por los potenciales daños para
el feto. No hay estudios con Interferón beta-1a en mujeres embarazadas. A dosis altas se observaron
efectos abortivos en el mono rhesus. No se puede excluir que se observen en humanos dichos efectos.
Las mujeres en edad fértil que estén tomando AVONEX deberán tomar medidas contraceptivas
adecuadas. Las pacientes que se queden embarazadas o que tengan la intención de quedarse
embarazadas, deberán ser informadas de los riesgos potenciales y el tratamiento con AVONEX deberá
ser interrumpido.
Madres en periodo de lactancia
Se desconoce si AVONEX se elimina por la leche materna humana. Dada la posibilidad de reacciones
adversas graves en los lactantes, deberá decidirse entre la suspensión de la lactancia materna o la
interrupción del tratamiento con AVONEX.
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Ciertas reacciones adversas sobre el sistema nervioso central comunicadas menos frecuentemente (ver
el apartado 4.8 Reacciones adversas) pueden influir en la capacidad para conducir y utilizar
maquinaria en pacientes sensibles.
4.8
Reacciones adversas
La incidencia más alta de reacciones adversas asociadas con el tratamiento con interferón están
relacionadas con el síndrome gripal. Los síntomas comunicados más frecuentemente del síndrome
gripal son dolores musculares, fiebre, escalofríos, astenia, dolores de cabeza y náuseas. Los síntomas
del síndrome gripal tienden a ser más importantes al principio del tratamiento y disminuyen en
frecuencia con el tratamiento continuado.
Otras reacciones adversas menos comunes son:
Organismo en conjunto: anorexia, reacciones de hipersensibilidad. Pueden suceder raramente
pérdida de peso y reacciones alérgicas severas. Después de la inyección de AVONEX puede tener
4/15
lugar un episodio de síncope; normalmente es un episodio único que aparece generalmente al principio
del tratamiento y que no se repite con inyecciones posteriores.
Piel y faneras: alopecia, prurito, rash, urticaria y reacción en el punto de inyección incluyendo dolor.
Sistema digestivo: alteraciones en las pruebas de la función hepática, diarrea, hepatitis, vómitos.
Sistema cardiovascular: dolor de pecho, palpitaciones, taquicardia, vasodilatación. Arritmia,
cardiomiopatía e insuficiencia cardíaca congestiva pueden suceder raramente durante el tratamiento
con interferones (ver el apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Sistema hematológico: se han comunicado pocos casos de trombocitopenia que requieren
tratamiento.
Sistema reproductor: metrorragia y/o menorragia.
Sistema nervioso: ansiedad, insomnio, parestesias, vértigo. Pueden suceder raramente crisis
epilépticas; se han comunicado casos de depresión y suicidio (ver el apartado 4.4 Advertencias y
precauciones especiales de empleo). Después de las inyecciones se pueden producir síntomas
neurológicos pasajeros que pueden simular exacerbaciones de EM.
Sistema músculo-esquelético: artralgia, dolor. Pueden darse al principio del tratamiento episodios
pasajeros de hipertonía y/o debilidad muscular severa, que impiden los movimientos voluntarios. Estos
episodios tienen una duración limitada, están relacionados temporalmente con las inyecciones y
pueden repetirse tras inyecciones posteriores. En algunos casos estos síntomas se asocian con síntomas
pseudogripales.
Sistema respiratorio: disnea.
La administración de interferones se ha asociado con alteraciones autoinmunes y alteraciones del
sistema nervioso central. Con el uso de AVONEX se han comunicado raramente casos de artritis,
hipotiroidismo e hipertiroidismo, síndrome de lupus eritematoso, confusión, labilidad emocional
psicosis y migraña.
Aunque normalmente no requieren tratamiento, pueden ocurrir ciertas alteraciones de laboratorio
durante el tratamiento con interferones. Puede darse una disminución en linfocitos circulantes,
recuento leucocitario, cifra de plaquetas, neutrófilos y hematocrito. También se pueden observar
aumentos pasajeros de creatinina, potasio, nitrógeno uréico y calcio urinario.
4.9
Sobredosis
No se han comunicado casos de sobredosis. Sin embargo, si se produjera se deberá hospitalizar a los
pacientes para su observación y tratamiento de soporte adecuado.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Citokinas, Código ATC: L03 AA.
Los interferones son una familia de proteínas naturales que son producidas por células eucarióticas en
respuesta a infecciones víricas y a diferentes inductores de origen biológico. Los interferones son
citokinas que median actividades antivíricas, antiproliferativas e inmunomoduladoras. Se han
identificado tres clases principales de interferones: alfa, beta y gamma. Los interferones alfa y beta son
interferones de tipo I, y el interferón gamma es un interferón de tipo II. Dichos interferones poseen
actividades biológicas superpuestas pero claramente distinguibles. También pueden diferir con
respecto a su lugar celular de síntesis.
El interferón beta se produce en varios tipos de células incluyendo fibroblastos y macrófagos. El
interferón beta natural y AVONEX (Interferón beta-1a) están glucosilados y poseen una única
molécula de carbohidrato complejo unida a N. Se sabe que la glucosilación de otras proteínas afecta a
su estabilidad, actividad, biodistribución y vida media en sangre. Sin embargo, no se han definido por
completo los efectos del interferón beta que dependen de la glucosilación.
5/15
AVONEX ejerce sus efectos biológicos mediante su unión a receptores específicos en la superficie de
las células humanas. Dicha unión inicia una compleja secuencia de acontecimientos intracelulares que
conduce a la expresión de numerosos productos y marcadores inducidos genéticamente por el
interferón. Entre ellos están el MHC Clase I, la proteína Mx, la 2’ / 5’- oligoadenilato sintetasa, la ß2microglobulina y la neopterina. Algunos de estos productos se han medido en el suero y en la fracción
celular de la sangre de pacientes tratados con AVONEX. Después de una sola dosis IM de AVONEX,
los niveles séricos de dichos productos permanecen altos durante al menos 4 días e incluso hasta una
semana.
Se desconoce si el mecanismo de acción de AVONEX en la esclerosis múltiple sigue la misma ruta
que los efectos biológicos descritos anteriormente porque no está bien establecida la patofisiología de
la esclerosis múltiple.
Los efectos del tratamiento con AVONEX se demostraron en un único estudio controlado con placebo
en 301 pacientes (AVONEX, n=158; placebo, n=143) con EM recidivante. Debido al diseño del
estudio, el seguimiento de los pacientes se realizó en periodos de tiempo variables. Ciento cincuenta
pacientes tratados con AVONEX completaron un año en estudio y 85 completaron dos años en
estudio. En el estudio, el porcentaje acumulado de pacientes que desarrollaron progresión de la
incapacidad (según el análisis de la tabla de vida de Kaplan-Meier) al final del periodo de dos años fue
del 35% en los pacientes tratados con placebo y del 22% en los pacientes tratados con AVONEX.
La progresión de incapacidad fue medida como un incremento en la Escala Ampliada de los Estados
de Discapacidad (EDSS, Expanded Disability Status Scale) de 1,0 punto, sostenido durante al menos
seis meses.
Otro beneficio demostrado de AVONEX en el estudio fue una reducción de un tercio del índice anual
de recaída. Este último efecto clínico fue observado después de más de un año de tratamiento.
Tras un estudio doble ciego randomizado y de comparación de dosis con 802 pacientes con EM
recidivante (AVONEX 30 µg n=402, AVONEX 60 µg n=400) no se observaron diferencias
estadísticamente significativas o tendencias entre las dosis de AVONEX de 30 µg y de 60 µg en
cuanto a los parámetros clínicos y globalmentemedidos mediante imagen por resonancia magnética.
5.2
Propiedades farmacocinéticas
El perfil farmacocinético de AVONEX (Interferón beta-1a) se ha investigado indirectamente mediante
un análisis que mide la actividad antivírica del interferón. Este análisis es limitado en cuanto que es
sensible para el interferón pero carece de especificidad para el interferón beta. Técnicas de análisis
alternativas no son lo suficientemente sensibles.
Tras la administración IM de AVONEX, el pico de los niveles de actividades antivírivas séricas ocurre
entre las 5 y 15 horas después de la dosis y disminuye con una vida media de aproximadamente 10
horas. Con un ajuste adecuado de la tasa de absorción desde el punto de inyección, la
biodisponibilidad calculada es aproximadamente del 40 %. La biodisponibilidad calculada es mayor
sin dichos ajustes. La biodisponibilidad intramuscular es tres veces superior a la biodisponibilidad
subcutánea. La administración subcutánea no puede suplir la administración IM.
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
Carcinogénesis: No hay datos disponibles de carcinogenicidad del Interferón beta-1a en animales o
humanos.
Toxicidad crónica: No hay datos disponibles de toxicidad crónica del Interferón beta-1a en animales.
Tolerancia local: No se ha evaluado la irritación IM en animales tras la administración repetida en el
mismo punto de inyección.
Mutagénesis: Se han llevado a cabo pruebas de mutagénesis limitadas pero relevantes. Los resultados
han sido negativos.
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Alteración de la fertilidad: Se han llevado a cabo estudios de fertilidad y desarrollo en el mono rhesus
con una forma relacionada del interferón beta-1a. A dosis muy altas, se observaron efectos
anovulatorios y abortivos en animales de ensayo. También se han observado efectos reproductivos
similares relacionados con la dosis con otras formas de interferones alfa y beta.
No se han observado efectos teratogénicos ni efectos en el desarrollo fetal, pero la información
disponible sobre los efectos del interferón beta-1a en los periodos perinatal y posnatal es limitada.
No hay información disponible sobre los efectos del interferón beta-1a sobre la fertilidad masculina.
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Lista de excipientes
Albúmina sérica humana, fosfato sódico monobásico, fosfato sódico dibásico, cloruro sódico.
6.2
Incompatibilidades
Ninguna conocida.
6.3
Período de validez
2 años
6.4
Precauciones especiales de conservación
AVONEX (Interferón beta-1a) se puede conservar a una temperatura = 25ºC.
NO CONGELAR el producto liofilizado o reconstituido
6.5
Naturaleza y contenido del recipiente
AVONEX (Interferón beta-1a) está disponible en un envase con cuatro dosis individuales de:
AVONEX en vial de vidrio transparente de 3 ml con un tapón de goma de bromobutilo de 13 mm y
una cápsula de aluminio. Se suministra con una jeringa de vidrio precargada con 1 ml de solvente
para reconstitución y 2 agujas.
6.6
Instrucciones de uso, manipulación y eliminación
Se deberá administrar AVONEX después de su reconstitución. Sin embargo, la solución reconstituida
puede almacenarse a 2-8º C hasta 6 horas, antes de la inyección.
Para reconstituir AVONEX para inyección, se emplea la jeringa precargada de solvente que se
suministra. No debe utilizarse otro solvente. El contenido de la jeringa se inyecta en el vial de
AVONEX utilizando la aguja para la reconstitución verde. Se deberá mover el contenido del vial de
manera suave hasta que se disuelvan todos los materiales; NO AGITAR. El producto reconstituido se
inspeccionará y, en caso de que contenga partículas o su color no vaya de incoloro a un color
amarillento pálido, se deberá desechar dicho vial. Tras la reconstitución, se extrae 1 ml del vial (marca
guía en la jeringa precargada) para la administración de 30 µg de AVONEX. Se suministra una aguja
para la inyección IM (azul). La formulación no contiene conservantes. Cada vial de AVONEX
contiene solamente una dosis única. Se deberá desechar la porción no utilizada de cualquier vial.
7/15
7.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
BIOGEN FRANCE S.A.
"Le Capitole"
55, avenue des Champs Pierreux
92012 Nanterre – Francia
8.
NÚMERO DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS
EU/1/97/033/001
9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
13.03.1997
10.
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
08.06.2001
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1.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
AVONEX 30 µg (6 millones de UI) polvo y disolvente para solución para inyección
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
AVONEX (Interferón beta-1a) contiene una dosis de 30 µg (6 millones de UI) de Interferón beta-1a
por vial.
Utilizando el estándar beta interferón natural de la Organización Mundial de la Salud (OMS), Segundo
Estándar Internacional para Interferón, Fibroblasto Humano (Gb-23-902-531), 30 µg de AVONEX
contienen 6 millones de UI de actividad antiviral. Se desconoce la actividad frente a otros estándares.
3.
FORMA FARMACÉUTICA
AVONEX (Interferón beta-1a) se presenta en forma de polvo con un solvente para inyección tras su
reconstitución.
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas
AVONEX (Interferón beta-1a) está indicado para el tratamiento de pacientes capaces de andar con
formas recidivantes de esclerosis múltiple (EM) caracterizadas por al menos 2 ataques recurrentes de
disfunción neurológica (recaídas) durante los últimos tres años sin evidencia de progresión contínua
entre recaídas. AVONEX retrasa la progresión de la incapacidad y disminuye la frecuencia de las
recaídas.
Todavía no se ha investigado AVONEX en pacientes con esclerosis múltiple progresiva. Se deberá
interrumpir el tratamiento con AVONEX en los pacientes que desarrollen esclerosis múltiple
progresiva.
No todos los pacientes responden al tratamiento con AVONEX. No se han identificado criterios
clínicos que pronostiquen la respuesta al tratamiento.
4.2
Posología y forma de administración
La dosis recomendada de AVONEX (Interferón beta-1a) para el tratamiento de EM recidivante es de
30 µg (solución de 1 ml) inyectados por vía IM una vez por semana (ver apartado 6.6 Instrucciones
de uso, manipulación y eliminación) y no se ha observado beneficio adicional mediante la
administración de una dosis más alta (60 µg) una vez a la semana. El tratamiento deberá iniciarse bajo
la supervisión de un médico experto en el tratamiento de la enfermedad.
Se deberá cambiar cada semana el punto de inyección IM (ver el apartado 5.3 Datos preclínicos
sobre seguridad).
Antes de la inyección y durante las siguientes 24 horas después de cada inyección se aconseja un
analgésico antipirético para disminuir los síntomas pseudogripales asociados con la administración de
AVONEX. Estos síntomas generalmente se presentan durante los primeros pocos meses de
tratamiento.
No hay experiencia con AVONEX en pacientes de 16 años o menores. Por lo tanto, AVONEX no
deberá utilizarse en niños.
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En el momento actual, se desconoce durante cuanto tiempo se deberán tratar los pacientes. Los
pacientes deberán ser evaluados clínicamente después de dos años de tratamiento y la continuación del
tratamiento deberá ser decidida por el médico prescriptor de una forma individualizada. El tratamiento
deberá ser interrumpido si el paciente desarrolla esclerosis múltiple progresiva crónica.
4.3
Contraindicaciones
AVONEX (Interferón beta-1a) está contraindicado en pacientes con historia de hipersensibilidad al
interferón beta recombinante o natural, a la albúmina sérica humana o a cualquier otro componente de
la especialidad.
AVONEX está contraindicado durante el embarazo (ver también el apartado 4.6 Embarazo y
lactancia), en pacientes con trastornos depresivos severos e/o ideación suicida, y en pacientes
epilépticos con historia de crisis no controladas suficientemente mediante tratamiento.
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo
Se deberá informar a los pacientes de los efectos adversos más comunes asociados con la
administración de interferón beta, como síntomas del síndrome pseudogripal (ver el apartado 4.8
Reacciones Adversas). Dichos síntomas tienden a ser más importantes al inicio del tratamiento y
disminuyen en frecuencia y gravedad con el tratamiento continuado.
Se deberá utilizar AVONEX con precaución en pacientes con depresión. La depresión y la ideación
suicida se sabe que están asociados a la utilización de interferón y que suceden con elevada frecuencia
en la población con EM. Se deberá aconsejar a los pacientes tratados con AVONEX que informen de
inmediato a su médico prescriptor ante cualquier síntoma de depresión e/o ideación suicida. Se deberá
controlar estrechamente a aquellos pacientes que muestren signos de depresión durante el tratamiento
con AVONEX y tratarlos de manera adecuada. Se deberá considerar la interrupción del tratamiento
con AVONEX.
Se deberá tener precaución cuando se administre AVONEX a pacientes con historia previa de crisis
epilépticas. Para aquellos pacientes sin historia previa de crisis epilépticas que desarrollen dichas crisis
epilépticas durante el tratamiento con AVONEX, se deberá establecer su base etiológica e instituir una
terapia anticonvulsiva adecuada antes de reanudar el tratamiento con AVONEX.
Se deberán extremar las precauciones y se deberá vigilar estrechamente al administrar AVONEX a
pacientes con insuficiencia renal o hepática grave y a aquellos pacientes con mielosupresión grave.
Se deberá controlar estrechamente a aquellos pacientes con enfermedades cardíacas tales como angina,
insuficiencia cardíaca congestiva o arritmia por el empeoramiento de su situación clínica durante el
tratamiento con AVONEX. Los síntomas del síndrome pseudogripal asociados con el tratamiento con
AVONEX pueden resultar estresantes para aquellos pacientes con una alteración cardíaca subyacente.
Se deberá informar a los pacientes sobre el posible efecto abortivo del interferón beta (ver los
apartados 4.6 Embarazo y lactancia y 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad).
El uso de interferón se asocia con alteraciones en pruebas de laboratorio. Por lo tanto, además de las
pruebas de laboratorio que se realizan normalmente para controlar a aquellos pacientes con esclerosis
múltiple, se recomienda llevar a cabo recuento leucocitario completo y diferencial, recuento de
plaquetas y química sanguínea incluyendo pruebas de función hepática durante el tratamiento con
AVONEX. Aquellos pacientes con mielosupresión pueden necesitar una monitorización más estrecha
del recuento hemático completo, con diferencial y de la cifra de plaquetas.
Los pacientes pueden desarrollar anticuerpos frente a AVONEX. Los anticuerpos de algunos de esos
pacientes reducen la actividad del interferón beta-1a in vitro (anticuerpos neutralizantes). Los
anticuerpos neutralizantes se asocian con una reducción de los efectos biológicos in vivo de AVONEX
y pueden estar potencialmente asociados con una reducción de la eficacia clínica. Se estima que la
meseta de incidencia de formación de anticuerpos neutralizantes se alcanza después de 12 meses de
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tratamiento. Los datos obtenidos de pacientes tratados hasta dos años con AVONEX sugieren que
aproximadamente el 8% desarrolla anticuerpos neutralizantes.
La utilización de diversos análisis para detectar los anticuerpos séricos a los interferones, limitan la
capacidad para comparar la antigenicidad entre diferentes productos.
4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios convencionales de interacción farmacológica con AVONEX (Interferón
beta-1a) en humanos.
No se ha estudiado sistemáticamente la interacción de AVONEX con corticosteroides o ACTH. La
experiencia clínica indica que los pacientes que padecen de esclerosis múltiple pueden recibir
tratamiento con AVONEX y corticosteroides o tratamiento con ACTH durante las recaídas.
Se ha comunicado que los interferones reducen la actividad de los enzimas dependientes del citocromo
P450 hepático en humanos y animales. Se evaluó el efecto de la administración de AVONEX a alta
dosis sobre el metabolismo dependiente de P450 en el mono y no se observaron cambios en la
capacidad de metabolización hepática. Se deberá tener precaución cuando se administre AVONEX en
combinación con otras especialidades farmacéuticas de estrecho índice terapéutico y que dependan en
su mayor parte del sistema citocromo P450 hepático para su aclaramiento, por ejemplo, antiepilépticos
y algunas clases de antidepresivos.
4.6
Embarazo y lactancia
AVONEX (Interferón beta-1a) está contraindicado durante el embarazo por los potenciales daños para
el feto. No hay estudios con Interferón beta-1a en mujeres embarazadas. A dosis altas se observaron
efectos abortivos en el mono rhesus. No se puede excluir que se observen en humanos dichos efectos.
Las mujeres en edad fértil que estén tomando AVONEX deberán tomar medidas contraceptivas
adecuadas. Las pacientes que se queden embarazadas o que tengan la intención de quedarse
embarazadas, deberán ser informadas de los riesgos potenciales y el tratamiento con AVONEX deberá
ser interrumpido.
Madres en periodo de lactancia
Se desconoce si AVONEX se elimina por la leche materna humana. Dada la posibilidad de reacciones
adversas graves en los lactantes, deberá decidirse entre la suspensión de la lactancia materna o la
interrupción del tratamiento con AVONEX.
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Ciertas reacciones adversas sobre el sistema nervioso central comunicadas menos frecuentemente (ver
el apartado 4.8 Reacciones adversas) pueden influir en la capacidad para conducir y utilizar
maquinaria en pacientes sensibles.
4.8
Reacciones adversas
La incidencia más alta de reacciones adversas asociadas con el tratamiento con interferón están
relacionadas con el síndrome gripal. Los síntomas comunicados más frecuentemente del síndrome
gripal son dolores musculares, fiebre, escalofríos, astenia, dolores de cabeza y náuseas. Los síntomas
del síndrome gripal tienden a ser más importantes al principio del tratamiento y disminuyen en
frecuencia con el tratamiento continuado.
Otras reacciones adversas menos comunes son:
Organismo en conjunto: anorexia, reacciones de hipersensibilidad. Pueden suceder raramente
pérdida de peso y reacciones alérgicas severas. Después de la inyección de AVONEX puede tener
11/15
lugar un episodio de síncope; normalmente es un episodio único que aparece generalmente al principio
del tratamiento y que no se repite con inyecciones posteriores.
Piel y faneras: alopecia, prurito, rash, urticaria y reacción en el punto de inyección incluyendo dolor.
Sistema digestivo: alteraciones en las pruebas de la función hepática, diarrea, hepatitis, vómitos.
Sistema cardiovascular: dolor de pecho, palpitaciones, taquicardia, vasodilatación. Arritmia,
cardiomiopatía e insuficiencia cardíaca congestiva pueden suceder raramente durante el tratamiento
con interferones (ver el apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).
Sistema hematológico: se han comunicado pocos casos de trombocitopenia que requieren
tratamiento.
Sistema reproductor: metrorragia y/o menorragia.
Sistema nervioso: ansiedad, insomnio, parestesias, vértigo. Pueden suceder raramente crisis
epilépticas ; se han comunicado casos de depresión y suicidio (ver el apartado 4.4 Advertencias y
precauciones especiales de empleo). Después de las inyecciones se pueden producir síntomas
neurológicos pasajeros que pueden simular exacerbaciones de EM.
Sistema músculo-esquelético: artralgia, dolor. Pueden darse al principio del tratamiento episodios
pasajeros de hipertonía y/o debilidad muscular severa, que impiden los movimientos voluntarios. Estos
episodios tienen una duración limitada, están relacionados temporalmente con las inyecciones y
pueden repetirse tras inyecciones posteriores. En algunos casos estos síntomas se asocian con síntomas
pseudogripales.
Sistema respiratorio: disnea.
La administración de interferones se ha asociado con alteraciones autoinmunes y alteraciones del
sistema nervioso central. Con el uso de AVONEX se han comunicado raramente casos de artritis,
hipotiroidismo e hipertiroidismo, síndrome de lupus eritematoso confusión, labilidad emocional
psicosis y migraña.
Aunque normalmente no requieren tratamiento, pueden ocurrir ciertas alteraciones de laboratorio
durante el tratamiento con interferones. Puede darse una disminución en linfocitos circulantes,
recuento leucocitario, cifra de plaquetas, neutrófilos y hematocrito. También se pueden observar
aumentos pasajeros de creatinina, potasio, nitrógeno uréico y calcio urinario.
4.9
Sobredosis
No se han comunicado casos de sobredosis. Sin embargo, si se produjera se deberá hospitalizar a los
pacientes para su observación y tratamiento de soporte adecuado.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Citokinas, Código ATC: L03 AA.
Los interferones son una familia de proteínas naturales que son producidas por células eucarióticas en
respuesta a infecciones víricas y a diferentes inductores de origen biológico. Los interferones son
citokinas que median actividades antivíricas, antiproliferativas e inmunomoduladoras. Se han
identificado tres clases principales de interferones: alfa, beta y gamma. Los interferones alfa y beta son
interferones de tipo I, y el interferón gamma es un interferón de tipo II. Dichos interferones poseen
actividades biológicas superpuestas pero claramente distinguibles. También pueden diferir con
respecto a su lugar celular de síntesis.
El interferón beta se produce en varios tipos de células incluyendo fibroblastos y macrófagos. El
interferón beta natural y AVONEX (Interferón beta-1a) están glucosilados y poseen una única
molécula de carbohidrato complejo unida a N. Se sabe que la glucosilación de otras proteínas afecta a
su estabilidad, actividad, biodistribución y vida media en sangre. Sin embargo, no se han definido por
completo los efectos del interferón beta que dependen de la glucosilación.
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AVONEX ejerce sus efectos biológicos mediante su unión a receptores específicos en la superficie de
las células humanas. Dicha unión inicia una compleja secuencia de acontecimientos intracelulares que
conduce a la expresión de numerosos productos y marcadores inducidos genéticamente por el
interferón. Entre ellos están el MHC Clase I, la proteína Mx, la 2’ / 5’- oligoadenilato sintetasa, la ß2microglobulina y la neopterina. Algunos de estos productos se han medido en el suero y en la fracción
celular de la sangre de pacientes tratados con AVONEX. Después de una sola dosis IM de AVONEX,
los niveles séricos de dichos productos permanecen altos durante al menos 4 días e incluso hasta una
semana.
Se desconoce si el mecanismo de acción de AVONEX en la esclerosis múltiple sigue la misma ruta
que los efectos biológicos descritos anteriormente porque no está bien establecida la patofisiología de
la esclerosis múltiple.
Los efectos del tratamiento con AVONEX se demostraron en un único estudio controlado con placebo
en 301 pacientes (AVONEX, n=158; placebo, n=143) con EM recidivante. Debido al diseño del
estudio, el seguimiento de los pacientes se realizó en periodos de tiempo variables. Ciento cincuenta
pacientes tratados con AVONEX completaron un año en estudio y 85 completaron dos años en
estudio. En el estudio, el porcentaje acumulado de pacientes que desarrollaron progresión de la
incapacidad (según el análisis de la tabla de vida de Kaplan-Meier) al final del periodo de dos años fue
del 35% en los pacientes tratados con placebo y del 22% en los pacientes tratados con AVONEX.
La progresión de incapacidad fue medida como un incremento en la Escala Ampliada de los Estados
de Discapacidad (EDSS, Expanded Disability Status Scale) de 1,0 punto, sostenido durante al menos
seis meses.
Otro beneficio demostrado de AVONEX en el estudio fue una reducción de un tercio del índice anual
de recaída. Este último efecto clínico fue observado después de más de un año de tratamiento.
Tras un estudio doble ciego randomizado y de comparación de dosis con 802 pacientes con EM
recidivante (AVONEX 30 µg n=402, AVONEX 60 µg n=400) no se observaron diferencias
estadísticamente significativas o tendencias entre las dosis de AVONEX de 30 µg y de 60 µg en
cuanto a los parámetros clínicos y globalmente medidos mediante imagen por resonancia magnética.
5.2
Propiedades farmacocinéticas
El perfil farmacocinético de AVONEX (Interferón beta-1a) se ha investigado indirectamente mediante
un análisis que mide la actividad antivírica del interferón. Este análisis es limitado en cuanto que es
sensible para el interferón pero carece de especificidad para el interferón beta. Técnicas de análisis
alternativas no son lo suficientemente sensibles.
Tras la administración IM de AVONEX, el pico de los niveles de actividades antivírivas séricas ocurre
entre las 5 y 15 horas después de la dosis y disminuye con una vida media de aproximadamente 10
horas. Con un ajuste adecuado de la tasa de absorción desde el punto de inyección, la
biodisponibilidad calculada es aproximadamente del 40 %. La biodisponibilidad calculada es mayor
sin dichos ajustes. La biodisponibilidad intramuscular es tres veces superior a la biodisponibilidad
subcutánea. La administración subcutánea no puede suplir la administración IM.
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
Carcinogénesis: No hay datos disponibles de carcinogenicidad del Interferón beta-1a en animales o
humanos.
Toxicidad crónica: No hay datos disponibles de toxicidad crónica del Interferón beta-1a en animales.
Tolerancia local: No se ha evaluado la irritación IM en animales tras la administración repetida en el
mismo punto de inyección.
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Mutagénesis: Se han llevado a cabo pruebas de mutagénesis limitadas pero relevantes. Los resultados
han sido negativos.
Alteración de la fertilidad: Se han llevado a cabo estudios de fertilidad y desarrollo en el mono rhesus
con una forma relacionada del interferón beta-1a. A dosis muy altas, se observaron efectos
anovulatorios y abortivos en animales de ensayo. También se han observado efectos reproductivos
similares relacionados con la dosis con otras formas de interferones alfa y beta.
No se han observado efectos teratogénicos ni efectos en el desarrollo fetal, pero la información
disponible sobre los efectos del interferón beta-1a en los periodos perinatal y posnatal es limitada.
No hay información disponible sobre los efectos del interferón beta-1a sobre la fertilidad masculina.
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Lista de excipientes
Albúmina sérica humana, fosfato sódico monobásico, fosfato sódico dibásico, cloruro sódico.
6.2
Incompatibilidades
Ninguna conocida.
6.3
Período de validez
2 años
6.4
Precauciones especiales de conservación
AVONEX (Interferón beta-1a) se puede conservar a una temperatura = 25ºC.
NO CONGELAR el producto liofilizado o reconstituido
6.5
Naturaleza y contenido del recipiente
AVONEX (Interferón beta-1a) está disponible en un envase con cuatro dosis individuales de:
AVONEX en vial de vidrio transparente de 3 ml con dispositivo BIO-SET y un tapón de goma de
bromobutilo de 13 mm. Se suministra con una jeringa de vidrio precargada con 1 ml de solvente para
reconstitución y 1 aguja.
6.6
Instrucciones de uso, manipulación y eliminación
Se deberá administrar AVONEX después de su reconstitución. Sin embargo, la solución reconstituida
puede almacenarse a 2-8º C hasta 6 horas, antes de la inyección.
Para reconstituir AVONEX para inyección, se emplea la jeringa precargada de solvente que se
suministra. No debe utilizarse otro solvente. El contenido de la jeringa se inyecta en el vial de
AVONEX mediante la conexión de la jeringa precargada al dispositivo BIO-SET. Se deberá mover el
contenido del vial de manera suave hasta que se disuelvan todos los materiales; NO AGITAR. El
producto reconstituido se inspeccionará y, en caso de que contenga partículas o su color no vaya de
incoloro a un color amarillento pálido, se deberá desechar dicho vial. Tras la reconstitución, se extrae
1 ml del vial (marca guía en la jeringa precargada) para la administración de 30 µg de AVONEX. Se
suministra una aguja para la inyección IM (azul). La formulación no contiene conservantes. Cada vial
de AVONEX contiene solamente una dosis única. Se deberá desechar la porción no utilizada de
cualquier vial.
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7.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
BIOGEN FRANCE S.A.
"Le Capitole"
55, avenue des Champs Pierreux
92012 Nanterre – Francia
8.
NÚMERO DEL REGISTRO COMUNITARIO DE MEDICAMENTOS
EU/1/97/033/002
9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
13.03.1997
10.
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
08.06.2001
15/15