bioequivalencia

IV
“Tendencias en salud y calidad de medicamentos:
un desafío para todos”
Diagnostico de la Capacidad Operacional de Laboratorios
Públicos y Privados para Realización de Estudios de
Biodisponibilidad y Bioequivalencia (In Vivo)
y de Equivalencia Farmacéutica (In Vitro)
en Colombia
Profesora Asociada Sílvia Storpirtis
Faculdade de Ciências Farmacêuticas
Universidade de São Paulo - Brasil
Bogotá, 26.07.2013
CONTENIDO DE LA PRESENTACIÓN
• Introducción - Aspectos Conceptuales
• Equivalencia Farmacéutica, Biodisponibilidad y
Bioequivalencia
• Objetivos y Metodologia Empleada en el
Diagnostico
• Datos del Diagnostico
• Fortalezas y Recomendaciones
• Acciones Desarrolladas
ACCESO A
MEDICAMENTOS
COMPETITIVIDAD
E REDUCIÓN
DE PRECIOS
REGISTRO
SANITÁRIO
CALIDAD
EFICACIA
Y SEGURIDAD
REGULACIÓN
BASE CIENTÍFICA
BUENAS PRÁCTICAS DE
REGULACIÓN
CÍRCULO
VIRTUOSO
EQUIVALENCIA
FARMACÉUTICA
POLÍTICA
BIODISPONIBILIDAD
DE
MEDICAMENTOS
BIOEXENCIONES
BIOEQUIVALENCIA
EQUIVALENCIA FARMACÉUTICA
= EQUIVALENCIA IN VITRO
Medicamento A
Medicamento B
• Mismo Fármaco
• Misma Dosis
• Misma Forma
Farmacéutica
COMPROBACIÓN EN LABORATÓRIO EMPLEANDOSE METODOS IN VITRO
ESPECIFICACIONES DE LA FARMACOPEA
Medicamentos A y B son Equivalentes Farmacéuticos
Cmax
Velocidad de la Absorción
ABC
Área Bajo la Curva
Extensión de la
Absorción
=
Cantidad Absorbida
Biodisponibilidad
Velocidad y Extensión por las cuales un Fármaco
es Absorvido a partir de una Forma Farmacéutica,
alcanza la Circulación Sistémica y está Disponible para
el Efecto Farmacológico
Medicamento
Calidad
Biodisponibilidad
Eficácia Clínica
GORDON, J.; POTTHAST, H.; STHAL, M; RÄGO, L. – The World Health Organization.
In: SHARGEL, L. & KANFER, I. - Generic Drug Product Development - International
Regulatory Requirements for Bioequivalence, Informa Healthcare, New York,
2.010, p. 284.
log Cmax(T)
Cmax(R)
IC 90%
80 - 125%
log ASC(T)
ASC(R)
Bioequivalencia
Critério para Aceptar que la Biodisponibilidad
de un Medicamento es Comparable (Estadisticamente) a
la Biodisponibilidad de Otro Medicamento (Referencia)
empleandose un Ensayo de Biodisponibilidad Relativa
ENSAYO DE BIOEQUIVALENCIA = EQUIVALENCIA IN VIVO
ETAPA
CLÍNICA
ETAPA
ANALÍTICA
ETAPA
ESTADÍSTICA
• Administración - Medicamentos Test y
Referencia
• Grupo Homogeneo (Voluntários Sanos)
• Ensayo Cruzado Aleatório
• Coleta, Procesamiento y Almacenamiento
de las Muestras
BPC
• Método Bioanalítico Validado
• Análisis de las Muestras
• Comprobación de la Estabilidad del
Fármaco en la Matriz Biológica
BPL
• Cálculo de los Parámetros
Farmacocinéticos (ASC0-t y Cmax)
• Análisis Estadística
BPE
EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA
Medicamento
Referencia
= Comparador
Equivalencia
Farmacéutica
+
Medicamento
Teste
(Genérico)
Bioequivalencia
+
BPM
EQUIVALENCIA
TERAPÉUTICA
INTERCAMBIABILIDAD
ENTRE REFERENCIA
Y GENÉRICO
MISMA EFICÁCIA
CLÍNICA
Y
MISMO
POTENCIAL PARA
GENERAR
EFECTOS
ADVERSOS
BIOEXENCIÓN Y EL SISTEMA DE CLASIFICACIÓN
BIOFARMACÉUTICA (SCB)
Solubilidad
Clase I
Clase II
 Solubilidad
 Solubilidad
 Permeabilidad
 Permeabilidad
Clase III
Clase IV
 Solubilidad
 Solubilidad
 Permeabilidad
 Permeabilidad
BIOEXENCIÓN : POSIBILIDAD DE REGISTRO DE UN MEDICAMENTO SIN
LA REALIZACIÓN DE UN ENSAYO DE BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA IN VIVO
BIOEQUIVALENCIA IN VITRO : COMPROBACIÓN DE LA BIOEQUIVALENCIA CON ENSAYOS
IN VITRO (SOLUBILIDAD Y PERMEABILIDAD DEL FÁRMACO Y DISOLUCIÓN DEL FÁRMACO
EN LAS CONDICIONES DEL SCB)
BIOEQUIVALENCIA Y EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA
SITUACIÓN MUNDIAL
ESTADOS UNIDOS, CANADÁ Y
PAÍSES EUROPEUS
• EXIGENCIA DE DEMOSTRAR LA
EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA
(IN VIVO o IN VITRO):
REGISTRO DE
MEDICAMENTOS NO
INNOVADORES (GENÉRICOS)
MÉXICO Y BRASIL
• NORMA PARA REGISTRO DE
GENÉRICOS (BIOEQUIVALENCIA)
• REGISTRO DE SIMILARES NO
INTERCAMBIABLES
OTROS PAÍSES
• NO HAY NORMA PARA
GENÉRICOS
• EXIGENCIA DE
BIOEQUIVALENCIA O
DECLARACIÓN DE
INTERCAMBIABILIDAD
(IN VIVO o IN VITRO)
• CONCEPTO DE PAÍS DE
REFERENCIA:
PROCESO ABREVIADO
REGISTRO COMO
SIMILAR
RED PAN-AMERICANA PARA LA ARMONIZACIÓN DE LA
REGULAMENTACIÓN FARMACÉUTICA
RED PARF (PAHO/WHO)
2000: GRUPO DE TRABAJO
DE BIOEQUIVALENCIA (GT/BE)
“Contribuir con la Armonización de Critérios de
Bioequivalencia para la Promoción de la Intercambiabilidad
de los Medicamentos en las Américas”
Estratégias Regionales para Implementación de la
Bioequivalencia
PUBLICACIÓN DE NORMAS SOBRE
BIODISPONIBILIDAD, BIOEQUIVALENCIA (BE)
Y BIOEXENCIONES
2000: GT/BE – OMS/OPS
1998
1999
México
Argentina
Brasil
Cuba
2001
Colombia
(no implementada)
2005
2006
Chile
Costa Rica
2007
2009
Uruguay
BE
Bioexenciones
Venezuela
2011
Brasil
Bioexenciones
Argentina
Bioexenciones
Diagnostico de la Capacidad Operacional de
Laboratorios Publicos y Privados
para Realización de Estudios de
Biodisponibilidad / Bioequivalencia (In Vivo)
y de Equivalencia Farmacéutica (In Vitro)
en Colombia
Periodo: 23 a 31 de Octubre de 2012.
OBJETIVOS
1. Visitar Laboratorios de Universidades y de Otras
Instituciones en Colombia para Conocer la
Infraestructura, Equipos, Recursos Humanos, Nivel
de Implementación de las Buenas Prácticas de
Laboratorio para la Realización de Ensayos
In Vitro e In Vivo relacionados a la Equivalencia
Farmacéutica, Biodisponibilidad y Bioequivalencia.
OBJETIVOS
2. Hacer Recomendaciones para la Implementación
de los Estudios BIO-BIO en Colombia,
considerando:
• Análisis del Escenario Internacional.
• Recomendaciones de la Red Panamericana de
Armonización de la Reglamentación Farmacéutica
(Red PARF-OPS-OMS).
INSTITUCIONES PARTICIPANTES
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Universidad La Sabana - Facultad de Medicina - Bogotá.
Universidad Nacional - Departamento de Farmacia - Bogotá.
Delivery Technologies - Medellín.
Universidad de Antioquia - Facultad de Química
Farmacéutica - Medellín.
Centro de la Ciencia y la Investigación Farmacéutica - CECIF Medellín.
Centro Internacional de Entrenamiento e Investigaciones
Médicas - CIDIEM - Cali.
Universidad del Atlántico - Barranquilla.
Universidad de Cartagena - Facultad de Ciencias
Farmacéuticas - Cartagena.
Universidad Javeriana - Departamento de Ciencias
Fisiológicas de la Facultad de Medicina - Bogotá.
METODOLOGIA
• Consulta de INVIMA a los Laboratorios acerca
del Interés de Participación en el Proceso de
Diagnóstico.
• Visita a las Instalaciones y Entrevista con los
Responsables:
Empleo dos Formatos elaborados por ANVISA
= Agência Nacional de Vigilância Sanitária, Brasil.
METODOLOGIA
• 1. Roteiro de Inspeção dos Centros de
Biodisponibilidade / Bioequivalência de Medicamentos
(Resolução ANVISA nº 103/2003 – Anexo II).
• 2. Roteiro de Inspeção em Centro de Equivalência
Farmacêutica.
Disponibles en www.anvisa.gov.br
DATOS DEL DIAGNOSTICO
EQUIVALENCIA FARMACÉUTICA
ENSAYOS IN VITRO
9 INSTITUCIONES
6 Realizan Estudios In Vitro
(Equivalencia Farmacéutica)
4 Participan del Programa Demuestra la Calidad
DATOS DEL DIAGNOSTICO
BIODISPONIBILIDAD / BIOEQUIVALENCIA
ESTUDIOS BIO-BIO
9 INSTITUCIONES
4 Realizan Estudios In Vivo
(Bioequivalencia) de Forma
Regular
1 Realiza la
Etapa Clínica en sus
Instalaciones
3 Contratan Clínicas
autorizadas
2 En Adecuación - Espacio Físico y Equipos
3 En Proyecto
DATOS DEL DIAGNOSTICO
9 INSTITUCIONES
3 Realizan la Etapa Analítica de los Estudios
In Vivo (Bioequivalencia) de Forma Regular
4 Realizan la Etapa Estadística de los Estudios
In Vivo (Bioequivalencia) de Forma Regular
DATOS DEL DIAGNOSTICO
FORTALEZAS:
• Capacidad Instalada Actual para Realización de 50
Estudios BIO-BIO / año.
• Experiencia: Realización de más de 90 Estudios
BIO-BIO.
• Experiencia en Desarrollo y Validación de Métodos
Bioanalíticos.
DATOS DEL DIAGNOSTICO
FORTALEZAS:
• Normas ISO 9001 Implementadas.
• Normas ISO 17025 en Implementación.
• Universidades con Cursos de Pós-Grado en Temas
Relacionados.
• Oportunidades para Ampliar las Instalaciones.
RECOMENDACIONES
GENERALES PARA LA IMPLEMENTACIÓN DE
LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA EN
COLOMBIA
1. Elaboración de un Listado de IFAs de Alto
Riesgo Sanitario:
Prioridades para Exigencia de la Realización de
Estudios de Bioequivalencia en Colombia.
2. Elaboración de un Listado de IFAs - Clase I
(Alta Solubilidad y Alta Permeabilidad):
Sistema de Clasificación Biofarmacéutica.
3. Elaboración de un Árbol de Decisiones:
Exigencia de Estudios In Vitro y/o In Vivo.
4. Evaluación: Capacidad Operacional Actual de los
Laboratorios Colombianos Versus la Demanda de
Estudios In Vitro e In Vivo :
• Plan de Apoyo - Fortalecimiento de Capacidades.
• Considerar la Especialización de los Laboratorios
para la Realización de Ensayos, de manera que
todos pudieran tener trabajo a lo largo del
tiempo.
5. Posibilidad de Realización de Estudios de
Bioequivalencia exclusivamente por
Laboratorios Colombianos:
Fortalecimiento de la Capacitación en el
País. Preservación de las Inversiones.
6. Establecimiento de los Medicamentos de
Referencia:
Comparadores Validos Comercializados en
Colombia para Estudios In Vivo e In Vitro.
7. Establecimiento de los Ensayos y Criterios para la
Comprobación de la Equivalencia Farmacéutica
entre el Medicamento Genérico o Similar y su
respectivo Medicamento de Referencia:
• Comprobación de la Equivalencia Farmacéutica:
Realizada Antes del Ensayo de Bioequivalencia.
• Ensayos de Equivalencia Farmacéutica y de
Bioequivalencia:
Realizados con los Mismos Lotes - Medicamentos
Test y Referencia.
8. Elaboración de una Guía para Delineamiento,
Realización y Presentación de los Resultados
de Estudios de Equivalencia Farmacéutica y de
Bioequivalencia (In Vivo).
9. Elaboración de una Guía para Bioexenciones:
Ensayos In vitro para Solubilidad del IFA, la
comprobación de la Permeabilidad y los
Perfiles de Disolución, según el SCB.
10. Elaboración de un Cronograma para
Cumplimiento de las Exigencias de
Realización de los Estudios de Equivalencia
Farmacéutica y Bioequivalencia.
11. Elaboración de un Programa de Capacitación
de Recursos Humanos.
12. Seminarios con la Participación del Sector
Regulado.
13. Elaboración de Guía de Alteraciones
Posteriores al Registro empleando, por
ejemplo, la Guía SUPAC de la FDA (US, 1995).
• Acción Fundamental para Garantizar que
Alteraciones en la Formulación o en el
Proceso de Fabricación Después del Registro
del Medicamento no lleven a la Pérdida de la
Condición de la Intercambiabilidad.
RECOMENDACIONES ESPECIALES PARA REALIZACIÓN
DE ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA
 Comités de Ética Independientes para
Evaluación de los Protocolos de los Estudios.
 Sistema de Adquisición de los Medicamentos
Test y Referencia – Se recomienda que el
Laboratorio Contratado para la Realización del
Estudio sea Responsable por la Adquisición del
Medicamento de Referencia.
 Transporte Adecuado de las Muestras de Plasma
Procesadas en la Unidad Clínica hasta la Unidad
Analítica.
 Desarrollo y Validación de Métodos Bioanalíticos,
con la realización de Estudios Completos de
Estabilidad del Fármaco en la Matriz Biológica.
 Realización de Exámenes Clínicos y Paraclínicos
con los Voluntarios después del Estudio.
 Creación de un Banco Nacional de Datos de
Voluntarios Sanos.
 Motivación para el Monitoreo de los Estudios
por parte del solicitante del estudio.
AMIDON, G. L.; LENNERNAS, H.; SHAH, V.P.; CRISON, J.R.
A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification:
the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo
bioavailability. Pharm. Res., v. 12, p. 413-420, 1995.
ARAÚJO, LU; ALBUQUERQUE, KT; KATO, KC; SILVEIRA, GS; MACIEL,
NR ; SPÓSITO, PA; BARCELLOS, NMS; SOUZA, J; BUENO, M.;
STORPIRTIS, S. Medicamentos Genéricos no Brasil: Panorama
Histórico e Legislação. Revista Panamericana de Salud Pública /
Pan American Journal of Public Health, v. 28, p. 480-492, 2010.
BUENO, MM.; STORPIRTIS, S. Aspectos Regulatórios e
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GAI, M.N. - Situação dos Estudos de Bioequivalência na
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Gracias!!!