COMENTARIOS CLÍNICOS Cómo valorar la respuesta al

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COMENTARIOS CLÍNICOS
Cómo valorar la respuesta al tratamiento
de la osteoporosis
J. M. Olmos Martínez, J. Martínez García y J. González Macías
Departamento de Medicina Interna. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla.
Universidad de Cantabria. Santander. España.
La osteoporosis es una enfermedad con alta
morbimortalidad, cuya trascendencia es debida a
que predispone al desarrollo de fracturas. Por ello,
el tratamiento de esta enfermedad va dirigido a
evitar la aparición de las mismas. Sin embargo, y a
pesar de que la fractura constituye la consecuencia
auténticamente trascendente del fracaso
terapéutico, no debe considerarse exponente del
mismo, dado que puede deberse a factores ajenos a
la falta de respuesta, como puede ser la
predisposición intrínseca de la enfermedad al
desarrollo de fracturas o la tendencia a las caídas.
Por ello, al igual que sucede en otras
enfermedades, como las cardiovasculares, tenemos
que utilizar otras variables para valorar la respuesta
terapéutica (variables subrogadas), que, en el caso
de la osteoporosis, son la densidad mineral ósea
(DMO) y los marcadores de la remodelación
ósea (MRO). La DMO es el marcador subrogado
más próximo de que disponemos. Los fármacos
actuales, además de disminuir el riesgo de fractura,
aumentan la masa ósea. Sin embargo, hay que
tener en cuenta que los cambios en la DMO suelen
ser tardíos (1-2 años), y además se discute qué
criterio utilizar para definir qué variación de la
misma puede considerarse significativa (¿pérdida
de masa ósea con respecto al valor basal?,
¿pérdida de masa ósea mayor que el mínimo cambio
significativo?). Finalmente, algunos de los fármacos
utilizados en el tratamiento de la osteoporosis,
concretamente los antirresortivos, reducen de
forma intensa y precoz los marcadores de la
remodelación, por lo que podrían ser útiles como
complemento de la DMO, aunque la variabilidad de
los resultados que se obtienen en la práctica clínica
diaria limita su utilidad.
How should the response to osteoporosis treatment
be evaluated?
Osteoporosis is a disease with high morbiditymortality that is important because it predisposes to
fractures. Thus, treatment of this disease is aimed at
preventing them. However, and in spite of the fact
that the fracture is the truly important consequence
of therapeutic failure, it should not be considered to
be an exponent of it given that it may be due to
factors not related with lack of response such as
intrinsic predisposition of the disease to
development of fractures or being prone to falls.
Thus, as occurs in other diseases such as
cardiovascular ones, we must use other variables to
evaluate the therapeutic response (surrogated
variables), which, in the case of osteoporosis, are bone
mineral density (BMD) and bone remodeling markers
(BRM). BMD is the closest surrogated markers we
have. The current drugs not only decrease the risk
of fractures but increase bone mass. However,
it must be remembered that changes in BMD
are generally late (1-2 years) and that there
is controversy about which criterion should be used
to define what variation of it can be considered
significant (loss of bone mass regarding baseline
value?, loss of bone mass greater than the minimum
significant change?). Finally, some of the drugs used
in the treatment of osteoporosis, specifically antiresorptive ones, reduce the remodeling markers
intensely and early so that they could be useful as
complement of BMD, although the variability of the
results obtained in the daily clinical practice limit
their utility.
KEY WORDS: osteoporosis, treatment, fractures, bone
mineral density, bone remodeling markers.
PALABRAS CLAVE: osteoporosis, tratamiento, fracturas,
densidad mineral ósea, marcadores de la remodelación ósea.
Olmos Martínez JM, Martínez García J, González Macías J. Cómo
valorar la respuesta al tratamiento de la osteoporosis. Rev Clin
Esp. 2008;208(5):247-50.
Introducción
Correspondencia: J. M. Olmos Martínez.
Departamento de Medicina Interna.
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla.
Avda. Valdecilla, s/n.
39008 Santander. España.
Correo electrónico:[email protected]
Aceptado para su publicación el 10 de diciembre de 2007.
Ponencia presentada en la III Reunión Nacional del Grupo de Trabajo en Osteoporosis de la Sociedad Española de Medicina Interna. Madrid, mayo 2007.
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El problema de la valoración de la respuesta al tratamiento en la osteoporosis apenas ha sido abordado
en la literatura médica. Las razones pueden ser varias,
aunque probablemente una de las más importantes
es la falta de una definición precisa del concepto de
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fracaso terapéutico 1,2. En los procesos sintomáticos
la valoración de la respuesta al tratamiento no suele
plantear especiales problemas. Sin embargo, en los
procesos asintomáticos o con síntomas inespecíficos,
es más difícil saber si el tratamiento administrado a
un paciente concreto está siendo efectivo. Tal es el
caso de los pacientes con hipercolesterolemia en los
que suele determinarse la concentración plasmática
de colesterol para valorar la respuesta terapéutica,
aunque lo que realmente queremos tratar de evitar en
estos pacientes es la aparición de manifestaciones cardiovasculares (infarto de miocardio, angina, etc.). Algo
parecido sucede en la osteoporosis. En esta enfermedad el tratamiento va dirigido a evitar la aparición de fracturas, aunque en muchas ocasiones tenemos que medir otras variables para evaluar la respuesta
terapéutica, como la densidad mineral ósea (DMO)
o los marcadores bioquímicos de la remodelación
(MRO).
En la actualidad disponemos de fármacos que disminuyen el riesgo de fractura osteoporótica en hasta un
65-70% 3,4. En concreto, entre los fármacos que han
demostrado su eficacia en el tratamiento de la osteoporosis podríamos incluir los antirresortivos (bisfosfonatos, raloxifeno y calcitonina), los osteoformadores
(parathormona [PTH]-teriparatida) y el ranelato de
estroncio. La teriparatida se administra durante un
periodo máximo de 18 meses y sus efectos sobre los
marcadores son opuestos a los que se observan con
los antirresortivos. Por otra parte, el aumento de la
DMO que se observa en los pacientes tratados con
ranelato de estroncio se debe en parte (alrededor de
un 50%) a la presencia del propio estroncio en el hueso, y los efectos sobre los marcadores son también distintos a los que se observan con los antirresortivos.
Dada la heterogeneidad del comportamiento de los
marcadores con los distintos tipos de fármacos, y puesto que los antirresortivos son los fármacos más frecuentemente utilizados, nos centraremos fundamentalmente en la valoración de la respuesta al tratamiento
con estos fármacos. El tratamiento con estos compuestos disminuye en un 50-70% el riesgo de sufrir
una fractura osteoporótica. También aumentan la DMO
y reducen los MRO 1-4. Por lo tanto, para poder valorar la respuesta al tratamiento en los pacientes osteoporóticos habría que evaluar los cambios que induce
dicho tratamiento en el riesgo de fractura, así como en
la DMO y en los MRO.
Valoración del riesgo de fractura
La osteoporosis es una enfermedad con alta morbimortalidad, cuya trascendencia es debida a que predispone al desarrollo de fracturas.
Las personas con osteoporosis según los criterios de
la Organización Mundial de la Salud (OMS) (DMO inferior a la media juvenil en más de 2,5 desviaciones estándar [T < -2,5]) tienen un riesgo de fractura 4 veces
superior al de una persona con cifras de DMO no osteoporóticas. Además, el desarrollo de una fractura vertebral supone multiplicar por 4 el riesgo de fractura
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posterior. Si el paciente sufre más de una fractura vertebral, el riesgo de fractura posterior se multiplica
por 12 5.
Ya hemos comentado que los antirresortivos disminuyen el riesgo de fractura osteoporótica en un 50-70% 4.
Sin embargo, en un paciente concreto no podemos
medir los cambios en el riesgo de fractura de una forma directa. A lo sumo podemos valorar la presencia o
ausencia de fracturas durante un periodo determinado. Hay que tener presente, no obstante, que la incidencia de fracturas osteoporóticas es relativamente
baja (alrededor de un 2-3% anual en el caso de las fracturas vertebrales morfométricas) en las mujeres tratadas con antirresortivos, y que la incidencia es todavía menor en el caso de las fracturas vertebrales
clínicas o de las fracturas no vertebrales 4,6, por lo que
no cabe esperar la presencia de fracturas en la mayoría de nuestros pacientes, al menos durante el primer o segundo año de tratamiento. En relación con
ello, la ausencia de fracturas no excluye la posibilidad de que el tratamiento esté siendo ineficaz, puesto
que las fracturas pueden aparecer de forma más tardía. Finalmente, el hecho de que el padecimiento de
osteoporosis suponga per se un aumento del riesgo
de sufrir fracturas, junto al de que los fármacos de
que disponemos, aun siendo eficaces, solo consigan disminuir el desarrollo de fracturas en un 50%,
significa que el paciente con fracturas, incluso tratado, mantiene un riesgo no despreciable de seguir
sufriendo fracturas. Por otra parte, la posibilidad de
que los fármacos sean ineficaces en un cierto porcentaje de enfermos, plantea el problema de distinguir, ante un paciente concreto con osteoporosis
en tratamiento para su enfermedad que desarrolla
fractura, si lo hace debido a dicho fracaso terapéutico, o simplemente como manifestación del aumento
de probabilidad de fractura que caracteriza a la enfermedad incluso estando bien tratada.
Por tanto, la fractura, aunque constituye la consecuencia auténticamente trascendente del fracaso terapéutico, no debe considerarse exponente del mismo,
y puede deberse a factores ajenos a la falta de respuesta, como puede ser la predisposición intrínseca de
la enfermedad al desarrollo de fracturas o la tendencia
a las caídas. Por ello, al igual que sucede en otras enfermedades, como las cardiovasculares, tenemos que utilizar otras variables para valorar la respuesta terapéutica
(variables subrogadas), que, en el caso de la osteoporosis, son la DMO y los MRO 1,2,7.
Cambios en la densidad mineral ósea
La relación entre la DMO y el riesgo de fracturas está
bien establecida. En líneas generales se acepta que por
cada desviación estándar que descienda la masa ósea
se multiplica por 2 el riesgo de sufrir una fractura osteoporótica 5.
Por otra parte sabemos que los antirresortivos aumentan la DMO (alrededor de un 3-5% en la columna lumbar durante el primer año de tratamiento) 3-5. También
se ha observado que existe una relación significativa
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entre la ganancia de masa ósea obtenida por los distintos fármacos antirresortivos y la reducción en el riesgo de fractura osteoporótica, aunque el mantenimiento o la disminución ligera de la misma también resulta
beneficiosa 5,8-14. Otro aspecto que conviene señalar es
que las reducciones en el riesgo de fractura son superiores a las que cabría esperar por el aumento obtenido en la DMO. Por ejemplo, en algunos estudios se ha
señalado que la proporción del riesgo de fractura vertebral que es explicado por los cambios en la DMO
oscilaría entre un 4% en el caso de la calcitonina y raloxifeno y algo más del 15% en el caso del alendronato y risedronato 1,2,12,13.
También es difícil decidir cuándo el comportamiento
de la masa ósea está constatando que la actuación del
fármaco sobre el hueso está efectivamente teniendo
lugar. Dicho de otra manera, ¿cómo podemos definir
el fracaso terapéutico en un paciente determinado desde el punto de vista densitométrico?
Puesto que, en ausencia de tratamiento, una persona
tiende a perder entre un 0,5 y un 1% de la DMO en
columna lumbar al año, podría considerarse como respuesta al tratamiento la ausencia de pérdida de masa
ósea, en este caso referida a la columna lumbar, con
respecto al valor basal.
Por otra parte, dado que en un individuo concreto sólo
podemos considerar cambio significativo el que supera la cifra proporcionada por la ecuación del mínimo
cambio significativo (MCS), también denominado diferencia crítica (MCS = 2,8 x CV), y teniendo en cuenta que el coeficiente de variación (CV) de la DMO
en columna lumbar es del 1%, solo podríamos considerar significativa una pérdida superior al 3% en
la columna lumbar, aproximadamente, cifra que solo
cabe esperar alcanzar sin tratamiento, en al menos
3 años 1,2,9,10,15,16.
En los ensayos clínicos, de forma empírica, se tiende
a considerar fracaso terapéutico la pérdida de masa
ósea por debajo del valor basal, y siguiendo este criterio se comprueba que no responden al tratamiento
entre un 4% y un 26% de los pacientes que toman
correctamente la medicación 1-3,5,7.
Además, a pesar de que existe acuerdo generalizado
en considerar la absorciometría de rayos x de energía
dual (DEXA) como el método de referencia para valorar la DMO, hay otros aspectos de la densitometría
en los que no existe un consenso generalizado. Se discute, por ejemplo, la frecuencia con la que debe llevarse a cabo esta exploración: anual hasta conseguirse
la estabilidad de la masa ósea y posteriormente cada
dos años, cada dos años o anual hasta que se consiga el efecto deseado y posteriormente con intervalos
más prolongados 2.
Dada la variabilidad de la técnica y el fenómeno de
regresión a la media 17,18, nos parece interesante realizar al menos dos determinaciones de DMO para poder
confirmar la tendencia de los posibles cambios de masa
ósea.
Finalmente, hay que tener también en cuenta que los
cambios en la DMO suelen ser tardíos (1-2 años), lo
que retrasa la posibilidad de tomar decisiones a la hora
de valorar la respuesta terapéutica.
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Cambios en los marcadores bioquímicos
de la remodelación
Al igual que sucede con la DMO, en algunos estudios
se ha observado que la concentración de los MRO se
relaciona con la pérdida de masa ósea y con el riesgo
de sufrir una fractura 1,2,5,15,16,19. También sabemos que
los tratamientos con antirresortivos, además de aumentar la masa ósea, reducen los marcadores de resorción
en alrededor de un 50-60% y en menor medida (30%)
los de formación 4,5,7. El descenso de los marcadores,
además de ser mucho más intenso que los cambios
observados en la DMO, se produce de forma precoz
(a partir del tercer mes los de resorción y algo más tarde los de formación) y, al igual que sucedía con la
ganancia de masa ósea, guarda relación con la reducción en el riesgo de fractura 1,2,5,7,8,15,16,19.
Sin embargo, los MRO presentan una serie de limitaciones. Los resultados de los mismos varían en función
del sexo, la edad, la raza, la hora a la que se obtenga
la muestra, o si el paciente está en ayunas. También
influyen en los resultados las situaciones de estrés, la
existencia de enfermedades asociadas o la medicación
que esté tomando el paciente 1,2,16. Todo ello hace que
la variabilidad intraindividual sea muy elevada, del orden
del 20 al 30% 1,2,7,13,15,16. Además, la reproducibilidad de
las distintas técnicas se sitúa en torno al 5%, por lo que
si aplicamos la ecuación del MCS, nos encontramos
que en el caso de los marcadores de formación la diferencia crítica se encontraría en torno al 20%, mientras
que en los de resorción alcanzaría el 50% 5,15,19, lo que
limita la utilidad de los marcadores a la hora de valorar la respuesta al tratamiento.
Conclusiones
No es posible, por lo tanto, definir en el momento
actual el fracaso terapéutico, aunque sí que podemos
utilizar algunos criterios para poderlo considerar. En
primer lugar, la fractura, aunque constituye la consecuencia auténticamente trascendente del fracaso terapéutico, no puede considerarse exponente del mismo, por existir otras razones que la justifican. La DMO
es el marcador subrogado más próximo del que disponemos para valorar el fracaso terapéutico a largo
plazo, aunque se discute qué criterio utilizar para definir qué variación de la misma puede considerarse significativa. Finalmente, los MRO podrían ser útiles como
complemento de la DMO, aunque la variabilidad de
los resultados que se obtienen en la práctica clínica
diaria limita su utilidad.
Pese a todas estas limitaciones, puede ser interesante
disponer de una forma de actuación en situaciones concretas. En este sentido, aunque solo sea de forma aproximada, queremos hacer las siguientes propuestas. El
término fracaso terapéutico podría ser sustituido por el
de respuesta inadecuada. En este sentido, podríamos
considerar que existe una respuesta inadecuada al tratamiento cuando la DMO evoluciona de forma negativa (entendiendo como tal la pérdida de masa ósea con
respecto al valor basal) tras dos años de tratamiento.
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OLMOS MARTÍNEZ JM ET AL. CÓMO VALORAR LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS
Dada la variabilidad de la técnica y el fenómeno de regresión a la media, se podría considerar que cuando en el
primer control (por ejemplo realizado tras dos años de
tratamiento) se observa una evolución negativa de la
DMO, puede repetirse la determinación un año después para confirmar esta tendencia. También podría
considerarse que existe una respuesta inadecuada cuando se detecta una nueva fractura en presencia de una
evolución negativa de la DMO o de los MRO, o cuando aparece una segunda fractura con independencia de
la evolución de la masa ósea y de los marcadores de la
remodelación.
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