Enfermedad de Gaucher

Enfermedad de Gaucher
Enfermedad de Gaucher
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Adriana Linares Ballesteros
Pediatra
Profesora de la Universidad Nacional de Colombia
Fundación Hospital La Misericordia
La enfermedad de Gaucher (EG) fue descrita por primera vez en 1882 por el médico
francés Philippe Charles Ernest Gaucher en la autopsia de una mujer de 32 años de
edad con una gran esplenomegalia. Hace parte de las llamadas esfingolipidosis, es la
enfermedad de depósito lisosomal más frecuente.
La EG se produce por deficiencia de la enzima
glucocerebrosidasa, que ocasiona acumulación de glucosilceramida proveniente de la
degradación de las membranas celulares en los
lisosomas de los macrófagos de gran cantidad
de órganos como hueso, hígado, bazo, médula
ósea (células de Gaucher).
Su transmisión es de carácter autosómico
recesivo, por lo cual para que se produzca ha
de tener lugar la unión de dos portadores y
solamente el 25% de los descendientes pueden
padecer la enfermedad.
Epidemiología
Se considera una enfermedad de presentación
panétnica; sin embargo, es claro que es más
frecuente en algunos grupos como los judíos
asquenazíes, con una frecuencia de portadores
de 1:400 a 1:800 nacidos vivos. En la población general la frecuencia es de de 1:40.000
a 1:60.000 nacidos vivos.
Fisiopatología
El gen que codifica la enzima se encuentra
en el brazo largo del cromosoma 1 (1q21),
contiene once exones y un poco más abajo
se localiza un pseudogen con alta homología
(96%) que puede ocasionar dificultades en la
determinación de los genotipos.
Las correlaciones fenotipo-genotipo no se
han podido establecer de manera consistente.
Las únicas asociaciones genotipo-fenotipo
reconocidas son que N370S en un alelo no
se relaciona con afectación neurológica y los
pacientes con homocigosidad para L444P
pueden tener afectación neurológica en algún
momento de la enfermedad.
Se han descrito a la fecha más de trescientas mutaciones, que pueden ser de tipo sin
sentido (las más frecuentes); también pueden
ser deleciones, inserciones, mutaciones al
lado del promotor y por alelos recombinantes. Entre las mutaciones más frecuentes se
tienen: N370S, 84GG, L444P, IVS2(+ 1),
R463C, D409H.
No se conocen los mecanismos por los cuales
un genotipo definido lleva a un fenotipo en particular y no es claro por qué muchos pacientes
con la misma mutación tengan manifestaciones
clínicas diferentes. Posiblemente se deba a la
influencia de otros factores como sustratos
alternos para la enzima, factores ambientales,
genes continuos y modificadores genéticos.
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En condiciones normales, la síntesis
y destrucción de los glucoesfingolípidos
están en balance. La hidrólisis de estos en
el carbohidrato localizado en el extremo del
glucoesfingolípido se lleva a cabo dentro de
los lisosomas.
Los glucoesfingolípidos que tienen más
de cuatro unidades de glucosa dentro de su
cadena necesitan únicamente enzimas hidrolíticas, pero aquellos que tienen menos glucosa
en la cadena requieren, además de la enzima
hidrolítica, una segunda molécula del grupo
de proteínas activadoras de esfingolípidos, que
en el caso de la glucocerebrosidasa se llama
saposina (de la A a la D).
La saposina C es una proteína activadora
de membrana que solubiliza los lípidos y en
vivo es responsable de la degradación de las
glucosilceramidas. El gen que codifica esta
proteína se encuentra en el cromosoma 10. La
degradación selectiva de los glucoesfingolípidos
por las enzimas no es clara aún.
El depósito del glucoesfingolípido en EG
se hace en los lisosomas de los macrófagos
del sistema reticuloendotelial, que se llenan
y dan un aspecto particular a las células, las
llamadas células de Gaucher. A la microscopía
de luz estas células tienen gran tamaño, núcleo
excéntrico y citoplasma PAS positivo con
aspecto de papel arrugado.
En los pacientes con la variedad infantil el
acúmulo de glucocerebrósido no explica las
manifestaciones clínicas, ya que no se encuentra
en grandes cantidades en las células del sistema
nervioso central.
Es posible que se trate de un metabolito
tóxico, glucoesfingosina, que se encuentra en
concentraciones elevadas en el hígado y bazo
de pacientes con EG, acumulación que se inicia
tempranamente en la gestación; niveles elevados
de ella en cerebro se encuentran únicamente
en pacientes con la variedad tipo 2.
Hay varios factores que explican la patogénesis de estas enfermedades: la vía metabólica escogida por la célula para la síntesis
de glucoesfingolípidos, los diferentes tipos
de glucoesfingolípidos en diferentes tipos
de células, los compuestos tóxicos derivados
de los glucoesfingolípidos acumulados y la
diversidad en el genotipo.
Hay dos tipos de síntesis de glucoesfingolípidos en las células: las células en división
y diferenciación escogen vías metabólicas
de novo, mientras que las células que no
se dividen eligen vías de salvamento. Los
glucoesfingolípidos no se sintetizan en todas
las células, por ello algunos se acumulan
más en unas células que otros y de ahí las
manifestaciones.
La acumulación de grandes cantidades
de glucoesfingolípidos dentro de las células
puede producir interferencia con el transporte
intracelular y otras actividades de la célula.
En el caso de la EG la psicosina es la sustancia tóxica derivada del glucocerebrósido
acumulado.
Los esfingolípidos tienen funciones dentro
de las células; por ejemplo, la ceramida y la
esfingosina-1-fosfato son segundos mensajeros y adicionalmente inician los mecanismos
de apoptosis. La esfingosina también es un
segundo mensajero y su generación le permite
a la célula sobrevivir.
Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas son el reflejo
del acúmulo de material no degradado procedente de las membranas celulares de las
células sanguíneas envejecidas y en las formas
neuropáticas de la degradación incompleta
de los gangliósidos procedentes del SNC. Las
manifestaciones clínicas de la enfermedad
muestran una gran variabilidad que se explica
parcialmente por la heterogeneidad del defecto
genético subyacente.
CCAP Año 4 Módulo 3
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Enfermedad de Gaucher
Las manifestaciones clínicas de las esfingolipidosis no se explican únicamente por una deficiencia
cuantitativa de enzimas, ya que con tan solo
10-20% de la actividad residual de la enzima es
suficiente para llevar una vida normal (situación
de los heterocigotos), por lo que es claro que se
requiere la interacción de otros mecanismos para
que se den estas manifestaciones clínicas.
En general, las glucoesfingolipidosis se
clasifican en infantil, juvenil y del adulto. Las
infantiles son las de peor pronóstico. En los
adultos la cantidad residual de enzima permite
que los síntomas sean menos intensos y se
aumente la expectativa de vida.
La EG se caracteriza por una gran heterogeneidad en las manifestaciones clínicas: puede ser
asintomática o tan grave que produzca la muerte.
Es bien sabido que las manifestaciones clínicas no
se correlacionan de manera estrecha y constante
con el nivel de actividad enzimática ni con la
mutación particular que tenga el enfermo.
La variabilidad de la expresión clínica está
dada por la interacción de muchos factores:
cantidad residual de enzima, genotipo, factores
ambientales y probablemente la expresión de
otras mutaciones no identificadas.
Clásicamente se reconocen en este momento
tres variantes clínicas de presentación de la
enfermedad:
Tipo 1: variante no neuropática, crónica, del adulto
Tipo 2: variante neuropática aguda
Tipo 3: con afectación neurológica y visceral
Sin embargo, cada vez se encuentra mayor
heterogeneidad fenotípica en estos grupos y
hay reportes de fenotipos intermedios entre
los tipos 2 y 3.
Enfermedad de Gaucher tipo 1
También llamada del adulto, ya que en promedio se manifiesta hacia los veintiún años;
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sin embargo, puede hacerse el diagnóstico en
la niñez o a una edad muy avanzada.
Clásicamente cursa sin afectación neurológica. Aunque es una enfermedad de ocurrencia
panétnica, unos dos tercios de los individuos
afectados son de origen judío asquenazí.
El cuadro clínico es muy variable y no siempre hay asociación entre la expresión clínica
de la enfermedad (fenotipo) y las mutaciones
genéticas que se han identificado (genotipo).
Tanto como 10-25% de pacientes son asintomáticos y pueden ser diagnosticados a partir del
estudio familiar de un miembro afectado.
En el otro extremo clínico de la expresión
de la enfermedad están los pacientes que tienen
hepatoesplenomegalia variable y afectación
hematológica como manifestaciones más
frecuentes de la misma.
La afectación ósea es la manifestación clínica más frecuente y la que mayores secuelas
produce. Puede darse en cualquier momento
de la vida; sin embargo, si se manifiesta en la
niñez es de peor pronóstico por las complicaciones tardías que conlleva.
Como parte de la enfermedad ósea se presenta infiltración de la médula ósea normal
por células de Gaucher, que pueden estimular
la liberación de factores alrededor, causando
inflamación local, cicatrices y fibrosis. Adicionalmente, las células de Gaucher pueden
taponar los vasos sanguíneos pequeños y causar
infarto y necrosis por muerte tisular alrededor
de los vasos.
El espectro clínico de las manifestaciones
óseas es amplio. Pueden ser lesiones de tipo
reversible como la infiltración medular, la deformidad en erlenmeyer (matraz) y la osteopenia
o lesiones irreversibles como osteonecrosis,
infartos, lesiones líticas, fracturas patológicas
y necrosis avascular, usualmente de las cabezas
femorales.
Adriana Linares Ballesteros
Esta última es la manifestación más grave,
ya que será la de mayores secuelas y discapacidad a largo plazo. En los niños la osteopenia
es casi una constante y se asocia con un riesgo
aumentado de fracturas.
Las crisis óseas también llamadas crisis de
Gaucher ocurren con mayor frecuencia en la niñez
y conllevan gran discapacidad. Se caracterizan por
dolor muy intenso que puede durar días a semanas y puede ser manifestación de osteonecrosis,
aunque puede no haber evidencia radiológica de
esta última. En algunas ocasiones las crisis óseas
pueden confundirse con osteomielitis.
En cuanto a la afectación visceral, la esplenomegalia es variable, pero puede ser masiva,
hasta 10 a 20 veces el peso normal y crecer
hasta 60 a 70 veces el tamaño ideal. El grado
de crecimiento esplénico se puede correlacionar
con la progresión de la enfermedad.
Los bazos de estos pacientes pueden tener
áreas de infartos múltiples y nódulos y clínicamente se manifiestan por dolor en el cuadrante
superior izquierdo. Desde el punto de vista
patológico, estos bazos tienen consistencias
aumentadas por reemplazo de tejido por
fibrosis. En general, todos los pacientes con
esplenomegalia tienen citopenias y, especialmente, trombocitopenia.
La hepatomegalia es menor cuando los
pacientes no han sido esplenectomizados,
pero puede ser muy grande si el paciente ha
sido esplenectomizado. Generalmente es de
aparición más tardía y en general no crece
más de 2 a 4 veces.
Desde el punto de vista patológico, en
enfermedad hepática leve la histología puede
ser normal, encontrándose solo ligera elevación
de las aminotransferasas como expresión de
la lesión.
Se encuentran células de Gaucher como
macrófagos sinusoidales; los hepatocitos no
depositan el glucocerebrósido en gran cantidad. Los macrófagos pueden liberar enzimas
lisosomales, citoquinas inflamatorias y otras
toxinas que pueden producir daño en el tejido
adyacente e inducir fibrosis; se ha sugerido
que el acúmulo del glucocerebrósido pueda
obstruir la circulación sanguínea.
En enfermedad hepática grave se puede
encontrar fibrosis que puede llevar a que los
nódulos de regeneración en algunos casos
produzcan cirrosis. En estas formas también
puede haber hematopoyesis extramedular.
Es muy raro que la EG se manifieste como
hepatitis crónica activa, fibrosis portal y cirrosis
y estas formas se han reportado en el tipo 1 de
la enfermedad. Solo se ha reportado un caso
de carcinoma hepatocelular en un paciente
con antígeno de superficie para hepatitis B
positivo; por ello, la asociación del carcinoma
con EG no es clara.
Los síntomas relacionados con estas visceromegalias son variables: algunos pacientes son
asintomáticos y otros tienen sensación de plenitud, dolor abdominal y pérdida de apetito.
Los niños pueden tener retardo de crecimiento y desarrollo. La talla baja se relaciona
con la gravedad de la enfermedad. Se encuentra también retardo del desarrollo gonadal,
limitación de la actividad física, emaciación y
enfermedad que amenaza la vida.
Desde el punto de vista hematológico, lo
más frecuente es la anemia, normocítica normocrómica con reticulocitos bajos, debida a
infiltración de la médula ósea por las células
de Gaucher.
Otra manifestación muy frecuente es la
trombocitopenia, por un fenómeno de hiperesplenismo. En el registro de EG se encontró
que 76% de pacientes tenían menos de 120.000
plaquetas/mm3 y 26% menos de 60.000 plaquetas/mm3.
CCAP Año 4 Módulo 3
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Enfermedad de Gaucher
La leucopenia es poco frecuente y se debe
a hiperesplenismo.
Otros trastornos hematológicos son las alteraciones de coagulación y fibrinolisis. Se han
descrito deficiencias de factores XI, XII, VII, X,
V y II, con niveles menores de 50%. Hay activación del sistema fibrinolítico con presencia de
productos de degradación del fibrinógeno y la
fibrina. La combinación de trombocitopenia y
disminución de algunos factores de coagulación
puede producir tendencia al sangrado.
Hay otros órganos cuya afectación es de
baja frecuencia, como pulmón, corazón, riñón,
ojos, piel y colon. Las alteraciones renales se
manifiestan como proteinuria y hematuria leves;
las células de Gaucher producen infiltración
intersticial. La afectación de piel da una pigmentación amarilla-café con más intensidad
en cara y extremidades inferiores, pero no se
han encontrado células de Gaucher en la piel.
Como manifestaciones oculares pueden ocurrir
pinguécula y opacidades corneales.
Enfermedad de Gaucher tipo 2
Es la llamada variante neuropática aguda. Es la
forma menos frecuente (menos de 5%). Se manifiesta muy tempranamente, entre el nacimiento
y los seis meses de edad, con falta de medro,
hepatoesplenomegalia y afectación grave y progresiva de SNC, básicamente de las funciones
del tallo cerebral, como hipertonía progresiva,
estrabismo y retroflexión de la cabeza.
Para la forma neuropática la fisiopatología no
es la misma que para la forma visceral, ya que
en los especímenes de cerebro no se ha encontrado abundante acúmulo de glucorebrósido
para explicar el daño, por lo que se considera
que el daño se da por muerte neuronal.
La glucocerebrosidasa también degrada
otro sustrato, la glucosilesfingosina, en glucosa y esfingosina. Se ha postulado que la
glucosilesfingosina es una sustancia neuro-
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tóxica que puede producir alteración de la
actividad celular normal con interrupción de
la transmisión de señales por inhibición de la
proteína cinasa C, de la diferenciación celular
y posiblemente de los mecanismos de muerte
celular programada.
La acumulación de glucoesfingolípidos y
disminución de moléculas de señalización producen alteración de la transmisión de señales,
respuestas celulares defectuosas y lleva a diferentes síntomas y diversidad en la patogénesis.
Las manifestaciones neurológicas incluyen
retraso del desarrollo, pérdida de habilidades
adquiridas, convulsiones y movimientos oculares sacádicos, que son desplazamientos oculares
de un punto a otro a alta velocidad, similares a
los que se hacen cuando se lee una línea en un
libro o periódico; su función es traer la imagen
desde la periferia hasta el centro de la retina,
donde la agudeza visual es mayor.
Más adelante desarrollan alteraciones
bulbares con estridor y dificultad para la
deglución, signos de afectación extrapiramidal
con aumento del tono muscular, opistótonos,
cabeza con retroflexión, espasticidad, trismus
y rigidez de descerebración. Fallecen inevitablemente antes del segundo cumpleaños por
complicaciones pulmonares secundarias al
daño neurológico.
También puede haber afectación cutánea
en forma de ictiosis, que puede ser congénita
con muerte temprana en las primeras semanas de vida o de aparición tardía y muy grave
(niño en colodión), por lo que la EG es uno
de los diagnósticos que se debe considerar en
los niños con ictiosis congénita.
Se ha descrito una forma perinatal letal con
esplenomegalia masiva y progresiva, hipotonía,
falla renal e hiperferritinemia, sin afectación
cutánea. También, una forma de iniciación más
tardía en la que se desarrolla estrabismo en el
primer año de vida, pero el niño continúa bien
Adriana Linares Ballesteros
hasta el segundo o tercer año de edad, cuando
se manifiesta floridamente la enfermedad.
Enfermedad de Gaucher tipo 3
El tipo 3 tiene alta asociación con pacientes
con ancestro común de una región del norte
de Suecia (Norbottnian) y en ellos, con el alelo
homocigote L444P.
Este tipo tiene afectación visceral, hematológica y neurológica, esta última menos grave
que en el tipo 2 y de comienzo más tardío.
Se ha llamado la forma neuropática crónica
y es la forma de afectación neurológica más
frecuente. Hay tres variantes, 3A, 3B y 3C,
según las manifestaciones clínicas.
La variedad 3A se inicia por encima de los diez
años de edad. Se manifiesta por ataxia notoria,
mioclonías, demencia y manifestaciones visuales
relativamente leves con muerte temprana debida
a enfermedad neurológica progresiva.
En la variedad 3B los pacientes son niños
menores de cinco años con movimientos
oculares anormales de comienzo temprano
y enfermedad sistémica grave. La edad de
comienzo de las manifestaciones varía entre
la niñez y la adolescencia.
Los pacientes tienen hepatoesplenomegalia
variable, parálisis ocular de origen supranuclear,
retardo mental, convulsiones mioclónicas, y
alteraciones motrices. En los pacientes con
apraxia oculomotriz y epilepsia mioclónica
se han encontrado nódulos en la microglia y
neuronofagia en las regiones cerebrales relacionadas con los movimientos oculares, como los
colículos superiores y el núcleo abducens.
La variante 3C es una variedad que suele
diagnosticarse en la niñez o juventud (comienzo
de 2-20 años). Consiste en una asociación de
apraxia oculomotriz con calcificaciones de válvulas cardíacas, visceromegalia, opacidad corneal,
apraxia oculomotriz y afectación del SNC.
Las manifestaciones cardiovasculares son
de baja frecuencia e incluyen pericarditis restrictiva, infiltración intersticial de miocardio,
estenosis mitral y aórtica, y calcificaciones de
la aorta ascendente o de las válvulas aórtica
y mitral con estenosis, calcificaciones del
óstium de las arterias coronarias; esta última
especialmente asociada con el genotipo D409H
homocigoto.
Hay una asociación especial de calcificaciones
de válvulas cardíacas, opacidades corneales y
genotipo D409H/D409H. También se ha informado fibrosis cardiovascular, más que calcificación,
y hallazgos de las células de Gaucher de manera
cicatrizal dentro de las áreas de fibrosis.
Se ha descrito recientemente una variante de
enfermedad con hidrocefalia, opacidades corneales, pies deformes y engrosamiento fibroso de
las cápsulas esplénica y hepática y otra variante
similar con un fenotipo inusual con hidrocefalia, opacidades corneales, sordera, hipertrofia
ventricular izquierda y clinodactilia.
La afectación pulmonar se manifiesta como
hipertensión pulmonar con lesión intersticial
e infiltrados reticulonodulares, con distintos
patrones de lesión pulmonar: intracapilar,
infiltrado intersticial en parches, engrosamiento
intersticial masivo de septos alveolares e infiltrados intraalveolares.
También pueden tener várices esofágicas
relacionadas con cirrosis hepática. Las lesiones óseas también son de diversa intensidad,
llevando a deformidad esquelética progresiva
(cifosis notoria y tórax en tonel).
Otras variantes neuropáticas
Se describen cada vez más fenotipos de EG. Estos
fenotipos raros incluyen: una variante en la que
el hídrops fetalis no inmune es lo más llamativo,
una en la que los hallazgos neuropáticos agudos se asocian con ictiosis congénita (niño en
colodión), una en la que la calcificación del arco
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Enfermedad de Gaucher
aórtico y de las válvulas es lo predominante y
otra que cursa con hidrocefalia, opacidad corneal
y dedos de los pies deformados.
Complicaciones
Las complicaciones de la EG son de diversa índole.
Las más frecuentes son las secuelas óseas. Hay
otras que por menos frecuentes no deben dejar
de reconocerse: desde el punto de vista hepático
puede ocurrir várices esofágicas por hipertensión
portal secundaria a cirrosis hepática.
La colelitiasis no es un hallazgo frecuente en
pacientes con enfermedad de Gaucher; sin embargo, parece ser poco reconocida. Puede deberse a
anemia crónica, antecedente de esplenectomía,
excreción biliar de glucosilceramida y antecedente
de afectación hepática, así como cirrosis.
También pueden ocurrir infecciones piógenas graves por la leucopenia y de la quimiotaxis,
además de la disfunción esplénica. El absceso
esplénico es una complicación rara.
La epilepsia mioclónica progresiva puede
devenir en demencia; la uveítis y vitritis en pérdida
de la agudeza visual. Algunos pacientes pueden
tener como complicación síndrome nefrótico.
Es conocida la asociación de EG con neoplasias
hematolinfoides (linfomas) y mieloma múltiple.
Diagnóstico
Hasta 1980 el diagnóstico de EG se hacía únicamente por datos morfológicos, consistentes en ver
en material del paciente las células de Gaucher:
células espumosas, de citoplasma amplio que
son monocitos transformados en macrófagos
que acumulan en su interior el material glucolipídico no degradado. Estas células, que no son
patognomónicas, se ven con facilidad en fresco
en aspirados de bazo y de médula ósea.
La medición de la actividad deficiente de la
enzima glucocerebrosidasa ß es fundamental para
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el diagnóstico. Esta actividad deficiente se puede
dosificar en leucocitos y cultivos de fibroblastos.
Las pruebas pueden hacerse en sangre
completa o en gotas de sangre seca, una técnica
que permite el estudio con poca cantidad de
muestra y en centros de referencia que pueden
estar muy lejos del paciente.
Los sujetos afectados se distinguen muy
bien de los portadores y de los sujetos normales
por la disminución de actividad enzimática,
constituyendo un método seguro para el diagnóstico de EG.
No ocurre lo mismo con los portadores y
los sujetos normales porque se produce un
solapamiento entre actividad de portadores
y no portadores que permite establecer la
distinción por este procedimiento. Tampoco
permite distinguir entre los diferentes tipos
de la enfermedad, ya que todos los pacientes
tienen actividad por debajo de 10%, ni conocer
el grado de afectación.
Existen marcadores bioquímicos útiles especialmente para el seguimiento de la actividad de
la enfermedad, como la enzima quitotriosidasa
que es útil siempre y cuando el paciente no sea
un deficiente congénito (6% de la población
general tiene deficiencia congénita).
Esta enzima se produce en macrófagos
activados y su actividad está incrementada
en el suero de pacientes con EG. Su actividad
disminuye cuando hay respuesta al tratamiento
con terapia de reemplazo enzimático (TRE).
Otras pruebas útiles y complementarias en
el diagnostico de EG son:
Fosfatasa ácida resistente al tartrato: se incrementa en las células de Gaucher
Enzima convertidora de angiotensina (ACE): se
aumenta en los pacientes con EG y disminuye
como respuesta a la TRE. Los niveles de ACE
por si solos no indican gravedad de la EG y se
Adriana Linares Ballesteros
utiliza especialmente en pacientes deficientes de
quitotriosidasa
Fosfatasa alcalina: puede estar elevada en pacientes con afección ósea
Otras ayudas diagnósticas muy útiles son
las imágenes radiológicas de huesos y vísceras
afectados. En cuanto a los hallazgos óseos, las
radiografías simples de huesos son útiles para
demostrar lesiones ya establecidas, como deformidad en erlenmeyer (matraz), lesiones líticas, infartos,
necrosis avascular, fracturas y osteopenia.
La resonancia magnética es muy útil para
la detección de afectación ósea temprana
como infiltración medular, tanto en huesos
largos como en vértebras. También, para
detectar signos tempranos de infartos óseos
que preceden a la necrosis avascular. Por ello
son consideradas las imágenes de elección en
la evaluación inicial y el seguimiento durante
el tratamiento de los pacientes.
La densitometría ósea por DEXA es necesaria
ya que muchos niños con EG tienen alteraciones
de la densidad mineral ósea al diagnóstico y
esta puede aumentar durante la TRE, la cual
puede inducir velocidad de crecimiento en los
niños con retardo de crecimiento.
En cuanto a la evaluación visceral, la
afectación es básicamente de hígado y bazo y
puede hacerse por ultrasonido, tomografía axial
computarizada o resonancia magnética; sin
embargo, algunos hallazgos no son comparables
entre sí cuando se utilizan técnicas diferentes.
En hígado se pueden encontrar signos de crecimiento visceral, nódulos e hipertensión portal.
En bazo, además del crecimiento visceral, se
pueden encontrar lesiones focales de infartos
o de abscesos.
Tratamiento
La terapia de reemplazo enzimático ha modificado la historia natural de la enfermedad desde
su aprobación por la FDA en 1991. Inicialmente
procedente de placentas humanas y posterior-
mente obtenida a partir de tecnología ADN
recombinante, conocida como imiglucerasa y
comercializada como Cerezyme®.
A la fecha alrededor de 3500 pacientes han
recibido tratamiento con TRE demostrando ser
altamente eficaz en pacientes con enfermedad
no neuropática. La regresión de las visceromegalias ocurre en 1 a 3 años, las citopenias
se resuelven en 1 a 5 años y las lesiones óseas
reversibles como osteopenia y osteoporosis se
mejoran en dos años. Algunas lesiones focales
en los adultos también mejoran.
La TRE ha sido especialmente efectiva
en los niños; sin embargo, muchos adultos
especialmente con afectación ósea pueden
detener progresión de la enfermedad y aun
tener regresión de algunas de estas lesiones. La
TRE no ha mostrado utilidad en los pacientes
con afectación de SNC, ya que no es capaz de
atravesar la barrera hematoencefálica.
Actualmente se plantea una dosificación
individual según la extensión de la enfermedad.
Una vez que se tenga claro la afectación del
paciente se deben establecer metas terapéuticas
y evaluar según ellas la dosis óptima.
En niños, sin embargo, se recomienda
siempre iniciar con dosis de 40 a 60 U/kg
porque están en período de crecimiento y
para evitar el agravamiento de la afectación
ósea que puede ocurrir con la aplicación del
fármaco en dosis más altas.
Usualmente, el modelo de tratamiento es de
una dosis cada quince días, con evaluaciones
periódicas (según el consenso elegido para su
seguimiento) para hacer los ajustes de dosis
necesarios. El tratamiento es indefinido, pues
las suspensiones de tratamiento han mostrado ser dañinas, con reaparición de signos de
enfermedad.
Hay otra alternativa terapéutica para pacientes con EG: son los llamados inhibidores de
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Enfermedad de Gaucher
sustrato, que inhiben la formación del esfingolípido, pero estos tampoco son capaces de
atravesar la barrera hematoencefálica.
De estas moléculas, la OGT-918 (Zavesca®)
ha demostrado mejoría en muchos pacientes con
EG; sin embargo, a la fecha, dados sus efectos
colaterales, solo tiene aprobación para pacientes
que tengan contraindicación o problemas para
recibir TRE, y solo en Europa e Israel.
Se dispone también de otros medicamentos
que contribuyen al tratamiento de pacientes con
EG, como los bifosfonatos para aquellos pacientes con enfermedad ósea y los vasodilatadores
para pacientes con afectación pulmonar.
Otras alternativas terapéuticas, especialmente consideradas para pacientes con
enfermedad neurológica, son el trasplante
de médula ósea. Sin embargo, son pocos los
pacientes que han recibido estos tratamientos,
lo mismo que la terapia génica, aún en etapa
de experimentación.
Evaluación y seguimiento
Existen muchas guías y consensos de evaluación y seguimiento para los pacientes con EG
con tratamiento y sin él. En la tablas 1 y 2
se presentan las guías de evaluación y seguimiento del ICGG (International Collaborative
Gaucher Group):
Tabla 1. Recomendaciones mínimas para el control de pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 (evaluación inicial)
Pruebas de sangre
Pruebas adicionales según la indicación:
Pruebas primarias:
Hemoglobina
Recuento de plaquetas
Marcadores bioquímicos:
Quitotriosidasa
Enzima convertidora de angiotensina
Fosfatasa ácida resistente al tartrato
Análisis de mutaciones
Muestra de anticuerpos
AST y/o ALT
Fosfatasa alcalina
Calcio
Fósforo
TP
TTP
Recuento leucocitario
Bilirrubina
Vitamina B12
Albúmina
Proteínas totales
Inmunoelectroforesis
en suero
Hierro
Capacidad de fijación
del hierro
Ferritina
Visceral
Volumen esplénico (por RM o TAC volumétrica)
Volumen hepático (por RM o TAC volumétrica)
Esquelético
RM (coronal, T1 & T2) de todo el fémur
Radiografía AP de ambos fémures y vista lateral de la columna
Densitometría DEXA de cuello femoral y columna lumbar
Edad ósea (en pacientes ≤ 14 años)
Pulmonar
Electrocardiograma, radiografía de tórax y ecocardiograma doppler (presión sistólica en ventrículo derecho)
en pacientes > 18 años
Calidad de vida
Salud funcional y bienestar (informe del paciente)
Fuente: Charrow J, Esplin JA, Gribble TJ et al. Gaucher disease: recommendations on diagnosis, evaluation, and monitoring. Arch Intern Med 1998;
158(16): 1754-60.
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Tabla 2. Recomendaciones mínimas para el control de pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 (seguimiento)
Modalidad o
examen de
evaluación
Pacientes que no
reciben terapia
enzimática
Cada12
meses
Cada 12-24
meses
Pacientes que reciben
terapia enzimática
En el
Han
alcanzado momento de
los objetivos cambiar la
dosis o ante
clínicos
complicación
clínica
significativa
No han
alcanzado los
objetivos
clínicos
Cada 3
meses
Cada 12-24
meses
Cada 12-24
meses
Prueba de sangre
Hemoglobina
Recuento plaquetario
Marcadores bioquímicos:
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Quitotriosidasa
Enzima convertidora
de angiotensina
Fosfatasa ácida
resistente al tartrato
Visceral
Volumen de hígado y bazo
(IRM o TAC volumétrica)
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Esquelética
RM (coronal, T1 & T2)
de todo el fémur
Radiografía AP de ambos
fémures
Vista lateral de la columna
Densitometría DEXA
Calidad de vida
Salud funcional y bienestar
(informe del paciente)
X
X
X
Fuente: Charrow J, Esplin JA, Gribble TJ et al. Gaucher disease: recommendations on diagnosis, evaluation, and monitoring. Arch Intern Med 1998;
158(16): 1754-60.
Lecturas recomendadas
Goker-Alpan O, Schiffmann R, Park JK et al. Phenotypic continuum
in neuronopathic Gaucher disease: an intermediate
phenotype between type 2 and type 3. J Pediatr 2003;
143(2): 273-276.
Hollak CE, Maas M, Aerts M. Clinically relevant therapeutic
endpoints in type I Gaucher disease. J Inherit Metab Dis 2001;
24(Suppl 2): 97-105.
Kolodny EH, Charria-Ortiz G. Storage diseases of the
reticuloendothelial system. En: Nathan DG, Orkin SH,
Ginsburg D, Look AT. Nathan and Oski’s Hematology
of infancy and childhood. 6ª ed. EUA: WB Saunders;
2003: 1399-1454.
Niederau C, Haussinger D. Gaucher’s disease: a review for the
internist and hepatologist. Hepatogastroenterology 2000;
47 (34): 984-97.
Ozkara HA. Recent advances in the byochemistry and genetics of
sphingolipidoses. Brain Dev 2004; 26(8): 497-505.
Pastores GM, Weinreb NJ, Aerts H et al. Therapeutic goals in
the treatment of Gaucher Disease. Semin Hematol 2004;
41(4 Suppl 5)): 4-14.
Sidransky E. Gaucher disease: complexity in a “simple” disorder.
Mol Genet Metab 2004; 83(1-2): 6-15.
Vellodi A, Bembi B, de Villemeur TB et al. Management of
neuronopathic Gaucher disease: a European consensus.
J Inherit Metab Dis 2001; 24(Suppl 2): 319-27.
CCAP Año 4 Módulo 3
27
examen consultado
Enfermedad de Gaucher
6. La enfermedad de Gaucher es
A. de transmisión ligada con el cromosoma X
B. de transmisión autosómica recesiva
C. una enfermedad con asociación clara entre
el genotipo y las manifestaciones clínicas
D. de presentación en ciertos grupos étnicos
7.
Las manifestaciones
clínicas se deben a
A. únicamente el nivel residual de enzima
B. otras mutaciones que contribuyen a la
expresión del fenotipo
C. interacción de muchos factores como nivel
residual de enzima, factores ambientales y
otras mutaciones no identificadas
D. a la expresión clínica de la mutación
8.
Las manifestaciones de la
afectación de SNC se deben a
A. efectos directos de la acumulación de
glucocerebrósido en SNC
B. impregnación de glucocerebrósido en SNC
C. que no hay llegada de la actividad residual
de enzima al SNC
D. efectos de otros metabolitos neurotóxicos
como la esfingosina
28
Precop SCP
Ascofame
examen consultado
Adriana Linares Ballesteros
9.
En cuanto al diagnóstico de
la enfermedad de Gaucher es
cierto que
A. se hace con la demostración de actividad
residual de enzima disminuida
B. se basa exclusivamente en la determinación
del genotipo
C. debe demostrarse la presencia de las
células de Gaucher en las biopsias
D. se basa exclusivamente en las
manifestaciones clínicas
10.
Respecto a la terapia de
reemplazo enzimático es
cierto todo, excepto que
A. es útil en pacientes previamente
esplenectomizados
B. revierte de manera gradual las
manifestaciones hematológicas en un plazo
de dos a cinco años
C. detiene la progresión de las manifestaciones
óseas
D. es útil para la forma neuropática aguda
CCAP Año 4 Módulo 3
29