Presentación de tres casos de síndrome de Pallister

NOTA CLÍNICA
Presentación de tres casos de síndrome de Pallister-Killian
Laura Toledo-Bravo de Laguna, Miguel del Campo-Casanelles, Alfredo Santana-Rodríguez,
Alexandre Santana-Artiles, Irma Sebastián-García, José Carlos Cabrera-López
Introducción. El síndrome de Pallister-Killian se caracteriza por discapacidad intelectual, hipotonía, retraso motor y un fenotipo característico en el que destaca un aspecto facial tosco, alteraciones pigmentarias de la piel y alopecia bitemporal.
Es frecuente que se asocie a crisis convulsivas y a malformaciones en otros órganos y sistemas. Tiene como causa principal
el mosaicismo para la tetrasomía del cromosoma 12p.
Casos clínicos. Se presentan tres nuevos casos pediátricos afectos de esta rara entidad, se describen las características
clínicas y se realiza una revisión de la bibliografía.
Conclusiones. Debe resaltarse la importancia del conocimiento del síndrome para poder llevar a cabo su diagnóstico,
puesto que lo habitual es que, sin practicar la biopsia cutánea o el frotis de mucosa bucal, la anomalía cromosómica pasa
desapercibida si se usan técnicas citogenéticas clásicas. Hoy en día, es posible realizar el diagnóstico en sangre mediante
array-CGH o array-SNP, si bien la posibilidad de encontrar la anomalía cromosómica depende del porcentaje de mosaicismo.
Palabras clave. Discapacidad intelectual. Discromía. Isocromosoma i(12p). Mosaicismo. Pallister-Killian. Tetrasomía 12p.
Introducción
Casos clínicos
El síndrome de Pallister-Killian (SPK) (OMIM 601803)
también se conoce como síndrome de Teschler-Nicola/Killian, mosaicismo de Pallister, tetrasomía 12p
en mosaico o síndrome del isocromosoma 12p en
mosaico. Se trata de una anomalía cromosómica
rara producida por un mosaicismo para la tetrasomía 12p. Consiste en la existencia de un pequeño
cromosoma extra metacéntrico, llamado isocromosoma i(12p), formado por dos brazos cortos idénticos del cromosoma 12. Esta patología de aparición
esporádica tiene una incidencia cercana a 1/25.000.
El porcentaje de células con la tetrasomía varía de
unos tejidos a otros, pero la piel es uno de los tejidos donde se puede encontrar en mayor cantidad.
De este modo, mientras el cariotipo en la sangre
periférica casi siempre es normal, en la mayoría
de los fibroblastos se encuentran 47 cromosomas, de
los que el cromosoma extra es el formado por los
dos brazos cortos del cromosoma 12 [1].
Clínicamente, los pacientes presentan discapacidad intelectual y retraso motor grave, un fenotipo
facial característico con una distribución anómala
del cabello, alteraciones cutáneas discrómicas y la
posibilidad de asociar convulsiones y otras malformaciones [2].
Presentamos tres pacientes, no relacionados familiarmente entre ellos, con mosaicismo para la tetrasomía 12p que consultaron en nuestra unidad por
retraso psicomotor y fenotipo anómalo.
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Caso 1
Niña de 7 años de edad valorada a los 4 meses de
vida por retraso psicomotor y fenotipo peculiar.
Tercera hija de padres sanos y no consanguíneos,
dos hermanos mayores sanos. El embarazo cursó con
hipertensión arterial. Parto eutócico a las 38 semanas de edad gestacional, test de Apgar 8/10. Peso al
nacimiento: 3.350 g. Desde los primeros meses se
evidenció retraso en la adquisición de las pautas
motoras: inició el sostén cefálico a los 4 meses y la
sedestación con apoyo a los 12 meses, y no ha adquirido deambulación autónoma ni lenguaje en la
actualidad. En la exploración destacaba un retraso
profundo de la capacidad intelectual, estereotipias
manuales, hipotonía global moderada-aguda con
re­flejos osteotendinosos exaltados, estrabismo convergente alternante y ausencia de deambulación.
Fenotipo: braquicefalia, cara tosca, filtrum largo y
prominente, labio superior fino e inferior grueso,
Centro de Investigaciones Biomédicas
en Red de Enfermedades Raras,
CIBERER (A. Santana-Rodríguez).
Departamento de Medicina
Molecular y Genética; Hospital
Universitario Materno-Infantil Vall
d’Hebron; Barcelona (M. del Campo
Casanelles). Servicio de Neuro­pediatría, Departamento de
Pediatría (L. Toledo-Bravo de Laguna,
A. Santana-Artiles, I. Sebastián-García,
J.C. Cabrera-López); Unidad de
Genética Médica (A. SantanaRodríguez); Complejo Hospitalario
Universitario Insular MaternoInfantil. Unidad de Investigación;
Hospital de Gran Canaria Doctor
Negrín (A. Santana-Rodríguez);
Las Palmas de Gran Canaria, España.
Correspondencia:
Dra. Laura Toledo Bravo de Laguna.
Unidad de Neurología Infantil.
Complejo Hospitalario Universitario
Insular Materno-Infantil. Avda.
Marítima, s/n. E-35007 Las Palmas
de Gran Canaria.
E-mail:
[email protected]
Aceptado tras revisión externa:
18.11.13.
Cómo citar este artículo:
Toledo-Bravo de Laguna L, Del
Campo-Casanelles M, SantanaRodríguez A, Santana-Artiles A,
Sebastián-García I, Cabrera-López JC.
Presentación de tres casos de
síndrome de Pallister-Killian.
Rev Neurol 2014; 58: 63-8.
© 2014 Revista de Neurología
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L. Toledo-Bravo de Laguna, et al
Figura 1. a) Fenotipo facial tosco con filtrum largo y prominente, labio superior fino e inferior grueso, labio
de Pallister (extensión de la piel del filtrum en el borde bermellón del labio superior hasta perderse la
frontera nítida que separa ambos), nariz bulbosa con raíz ancha, hipertelorismo, epicanto y hendiduras
palpebrales descendentes; b) Perfil y occipucio plano con la característica alopecia en la región temporal.
a
b
guaje, hipotonía grave con reflejos osteotendinosos
normales. Realizaba estereotipias de manos, balanceo del tronco y movimientos linguales. Fenotipo:
braquicefalia, cara tosca, hipertelorismo, epicanto,
raíz nasal ancha, boca con el labio superior fino y el
inferior grueso, escaso pelo en la zona bitemporal y
alteraciones cutáneas pigmentarias en forma de
manchas acrómicas e hipercrómicas (Fig. 2). Tenía
criptorquidia bilateral y precisaba corsé por escoliosis dorsal derecha. Se le practicaron las siguientes
pruebas complementarias: cariotipo en sangre pe­
riférica, ecografía abdominal, estudio cardiológico,
electroencefalograma y resonancia magnética craneal, que fueron todas normales. En los PEAT se
evidencia hipoacusia coclear bilateral.
Caso 3
nariz bulbosa con raíz ancha, hipertelorismo, epicanto, hendiduras palpebrales descendentes, perfil
y occipucio plano, alopecia bitemporal, surco palmar transverso bilateral y alteraciones pigmentarias
cutáneas (manchas acrómicas e hipercrómicas) siguiendo las líneas de Blaschko (Fig. 1). Se realizaron las siguientes exploraciones complementarias
que fueron normales: cariotipo en sangre periférica, resonancia magnética craneal, ecografía abdominal, estudio metabólico, valoración cardiológica,
electroencefalograma, electromiograma y velocidad
de conducción y potenciales evocados auditivos de
tronco (PEAT).
Caso 2
Niño de 6 años remitido a los 3 meses por rasgos
dismórficos y retraso del desarrollo psicomotor. Padres sanos, no consanguíneos, un hermano mayor
sano. Durante el embarazo se detectó hidramnios y
acortamiento de los miembros. Parto eutócico a las
39 semanas de edad gestacional, test de Apgar 9/10.
Peso al nacimiento: 3.680 g. Presentó retraso en la
adquisición de las pautas motoras: sostén cefálico a
los 7 meses, sedestación después de los 3 años, no
deambulación ni lenguaje en la actualidad. Exploración física: paciente con escaso seguimiento visual,
discapacidad intelectual profunda, ausencia de len-
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Niño de 5 años, primer hijo de padres no consanguíneos. Estudiado en otro hospital desde los primeros meses de vida por retraso en el desarrollo
psicomotor y rasgos dismórficos. El embarazo fue
de curso normal; nació de parto eutócico a las 40
semanas de gestación, con un peso al nacimiento
de 3.850 g. Entre los antecedentes personales destacaba retraso importante en el desarrollo psicomotor: sostén cefálico a los 7 meses, sedestación a los
22 meses, no ha conseguido la deambulación autónoma. Lenguaje ausente, únicamente presenta vocalizaciones. Del mismo modo que los casos anteriores, presentaba hipotonía generalizada moderada, aspecto facial tosco e idénticas lesiones cutáneas discrómicas en el tronco y las extremidades
(Fig. 3). Se apreció una alopecia bitemporal durante
los primeros años de vida que ha ido atenuándose
hasta ser imperceptible en la actualidad; llamaba la
atención la presencia de un mechón de cabello claro en la parte frontal. Se realizaron varios estudios:
cariotipo en sangre periférica, estudio cardiológico,
electroencefalograma de vigilia y PEAT, todos ellos
fueron normales. A los 4 años comenzó con crisis
convulsivas generalizadas durante el sueño. La polisomnografía mostró una actividad de base lenta y
desestructurada con la presencia, durante el sueño,
de descargas generalizadas de complejos punta-onda y polipunta-onda lenta y paroxismos en forma
de punta-onda en la región posterior de predominio izquierdo. Estos episodios se controlaron con
valproato sódico y clobazam.
En los tres casos se practicó una biopsia de piel para
cultivo de fibroblastos, donde el estudio con técnicas de FISH mostró el mosaicismo para el isocromosoma i(12p), que confirmó el diagnóstico.
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Presentación de tres casos de síndrome de Pallister-Killian
Figura 2. Aspecto facial característico del segundo paciente, se observa
el hipertelorismo, el epicanto, la raíz nasal ancha, la boca con el labio
superior fino y el inferior grueso y pelo escaso en la región bitemporal.
Figura 3. Discromías en el tronco del tercer paciente: alteraciones pigmentarias (manchas acrómicas e hipercrómicas) que siguen las líneas de
Blaschko.
Discusión
de las malformaciones que afectan a los órganos y
aparatos descritos, encuentran mayor índice de
prematuridad, con probabilidad en relación con la
macrosomía fetal y polihidramnios. Asimismo, destacan algunas características fenotípicas menos resaltadas en la bibliografía previa, como anomalías
de los dermatoglifos, pulgares y primer dedo de los
pies anchos y duplicados, hoyuelos en el pabellón
auricular o aumento del tejido celular subcutáneo
en manos y pies. Además describe el labio de Pallister, que consiste en la extensión de la piel del filtrum en el borde bermellón del labio superior hasta
perderse la frontera nítida que separa ambos. Esta
característica se observaba en los casos 1 y 2.
En cuanto al patrón de crecimiento, encuentran
que si bien estos niños nacen con peso, talla y perímetro craneal dentro de los parámetros normalesaltos, sufren una desaceleración tras el nacimiento
fundamentalmente en los tres primeros años de
vida. Aunque la causa no está clara, se cree que podría tener relación con el aumento progresivo del
porcentaje de las células cromosómicamente normales sobre las células con el isocromosoma.
Las convulsiones se han descrito en un alto porcentaje de pacientes afectos de SPK. En una serie de
El síndrome fue descrito de manera independiente
por Pallister en 1977 y por Teschler-Nicola y Killian
en 1981 basándose en la combinación de discapacidad intelectual aguda y convulsiones con un fenotipo característico, fundamentalmente conformado
por un aspecto facial tosco, alteraciones pigmentarias de la piel con parcheado de manchas acrómicas
e hipercrómicas y alopecia o pelo ralo y escaso localizado en la región bitemporal. Además de estos
síntomas principales, pueden presentar alteraciones esqueléticas de los miembros, fundamentalmente acortamiento rizomiélico, anomalías cardíacas,
renales, genitales, gastrointestinales como malrotación intestinal o imperforación anal [3], hernia diafragmática, pezones extranumerarios, estenosis del
conducto auditivo externo, estrabismo y cataratas.
Existen casos en la bibliografía que describen asociación a trastornos de migración neuronal [4], fisura palatina con apéndice sacro [5] o tumor de la
glándula pineal [6].
El amplio espectro de manifestaciones clínicas
se recoge en una publicación que recopila datos de
59 pacientes afectos de esta patología [7]. Además
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L. Toledo-Bravo de Laguna, et al
51 pacientes, el 53% presentaba crisis epilépticas
donde la edad media de inicio eran los 2 años y 4
meses, y el tipo más frecuente, las convulsiones
mioclónicas seguidas de las generalizadas y de las
salvas de espasmos tónicos [8,9]. Se han publicado
pacientes que tuvieron un inicio tardío de espasmos
infantiles, en los que se observó un patrón hipsa­
rrítmico en el trazado electroencefalográfico con
pobre respuesta terapéutica [10,11]. En nuestra casuística, de momento, sólo uno de los pacientes ha
presentado episodios convulsivos, si bien debemos
mantener un alto índice de sospecha por la posibilidad de que las crisis puedan quedar enmascaradas
por las alteraciones conductuales propias de estos
pacientes. Aunque los tres casos presentan retraso
grave del desarrollo psicomotor, en la bibliografía
se describen pacientes con funcionamiento cognitivo alto [12], por lo que debe estudiarse a un paciente con rasgos característicos del síndrome aunque
tenga un cociente intelectual normal o borderline.
En una publicación de 16 individuos afectos se presentan dos casos con capacidad de hablar, caminar
y discapacidad intelectual leve-moderada, si bien
uno de ellos cumplía criterios de trastorno del espectro autista [13]. Otro paciente con discapacidad
mental leve y rasgos fenotípicos poco sugerentes
del trastorno fue diagnosticado por estudio cromosómico de las alteraciones pigmentarias [14], lo que
ilustra una vez más la variabilidad fenotípica del
síndrome, algo común en los mosaicismos.
Se ha publicado un caso con sintomatología más
leve de mosaicismo para tetrasomía/trisomía/disomía 12p en fibroblastos y mosaicismo de trisomía/
disomía en los linfocitos de sangre periférica [15].
La proporción de metafases que contiene el cromosoma extra es claramente inferior en linfocitos que
en fibroblastos, amniocitos y en células de la médula ósea [16]. La frecuencia de la tetrasomía 12p es
máxima en los cultivos de fibroblastos de las áreas
de piel con pigmentación característica. La proporción de células con tetrasomía no parece correlacionarse con la gravedad de las malformaciones congénitas, la supervivencia a largo plazo o el grado de
deficiencia mental. Parte de la dificultad para determinar el grado de gravedad en función del porcentaje de mosaicismo en fibroblastos o linfocitos sanguíneos está en la imposibilidad de extrapolar estos
valores con el porcentaje de mosaicismo en el cerebro o de los tejidos de otros órganos internos. Se ha
relacionado el incremento de la edad materna con el
riesgo de aparición del síndrome [17].
En cuanto a la supervivencia de los pacientes, un
porcentaje de ellos fallece en época prenatal, perina­
tal o posnatal por malformaciones asociadas, otros
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fallecen entre los 10 y los 15 años; sin embargo, hay
casos publicados en la bibliografía que sobrepasan
los 40 años. Durante la evolución de los pacientes,
algunas características clínicas pueden ir modificándose: así, la alopecia frontotemporal desaparece
con la edad, como ha sucedido en dos de nuestros
pacientes. La cara va tornándose cada vez más tosca, los labios y la lengua se vuelven más gruesos y la
mandíbula, más prominente [2].
Usando técnicas citogenéticas convencionales, el
marcador rara vez se encuentra en la sangre periférica por lo que, hasta ahora, en general ha sido necesario practicar una biopsia de piel para su diagnóstico. El cultivo de fibroblastos permite la aplicación
de estas técnicas citogenéticas clásicas en el intento
de detectar la presencia de un cromosoma extra correspondiente a i(12p). En nuestra experiencia, es
habitual que se produzca una selección en contra de
las células portadoras de i(12p). Por ello, recomendamos que el estudio genético se lleve a cabo en un
cultivo celular no superior al tercer pase para incrementar al máximo la sensibilidad de detección.
La aplicación de tecnología FISH en los fibroblastos cultivados se valorará como metodología
complementaria al cariotipo tradicional; el uso de
una sonda centromérica para el cromosoma 12 (tres
señales positivas) o específica del brazo corto del
cromosoma 12 (cuatro señales positivas) corroborará el diagnóstico [18].
En los últimos años, se ha demostrado la eficacia
de las técnicas de array-CGH (microarray-based
comparative genomic hybridization) y array-SNP (single nucleotid polymorphism) para el estudio en sangre de anomalías cromosómicas que cursan con
mosaicismo. Los estudios llevados a cabo mediante
análisis cromosómicos estándar se realizan en cultivos de linfocitos de sangre periférica estimulados
con fitohemaglutinina (PHA-estimulated), mientras
que los realizados mediante array se realizan en
cultivos celulares no estimulados. El hecho de encontrar mayor porcentaje de mosaicismos con esta
última técnica sugiere que en los cultivos celulares
de sangre periférica estimulados se puede distorsionar el porcentaje de células con determinadas
anomalías cromosómicas, lo que puede dificultar
su detección por las técnicas citogenéticas convencionales [19]. Este hecho ha permitido el uso de
array-CGH y array-SNP para detectar la tetrasomía 12p en cultivos de linfocitos de sangre periférica, incluso en los que no se pudo realizar el diagnóstico por técnicas convencionales. A pesar de lo
expuesto, los investigadores encontraron que, utilizando array-CGH, la tetrasomía se detectaba en
sangre periférica cuando existe un 10% de mosai-
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cismo, y el límite inferior para detectarla es de un
5% [20]. Conlin et al publicaron 15 pacientes afectos de SPK previamente confirmados por clínica y
citogenética en los que la anomalía cromosómica se
pudo detectar en sangre mediante array-SNP únicamente en el 46% de los mismos y fue negativo
para las muestras con mosaicismos en un porcentaje inferior al 5%. Esta técnica es menos eficaz a medida que aumenta la edad del paciente, ya que con
la edad va disminuyendo el porcentaje de células
sanguíneas portadoras de la tetrasomía. No se ha
podido establecer el punto de corte de edad por encima del cual el estudio no sería útil [21]. De acuerdo con estos datos, en el SPK no es posible el uso
exclusivo de array en sangre para el diagnóstico, sigue siendo la prueba de referencia realizar el estudio en una muestra de tejido, habitualmente la piel
o, como se recomienda en un reciente artículo, utilizando técnicas menos invasivas, en frotis de mucosa bucal [22].
El diagnóstico diferencial se debe realizar principalmente con el síndrome de Fryns (OMIM 229850),
que consiste en una hernia diafragmática congénita, dismorfias faciales y anomalías esqueléticas de
los miembros. A diferencia del SPK, que es de aparición esporádica, su herencia es autosómica recesiva, lo que es muy importante a la hora de proporcionar consejo genético.
Existe la posibilidad de diagnóstico prenatal, el
SPK se puede sospechar cuando por ecografía se
detecta hernia diafragmática, hidramnios, acortamiento rizomiélico de los miembros o una cara
anormal [23-25]. La presencia de hidrops fetal, aumento de la traslucencia nucal, sobrecrecimiento
fetal, ventriculomegalia o la detección de un apéndice sacro son menos frecuentes. El diagnóstico se
lleva a cabo mediante amniocentesis, biopsia corial
o cultivo de células de cordón umbilical [26,27], que
demuestra la presencia del isocromosoma i(12p).
En la actualidad, no existe terapia específica para
el SPK, pero los niños afectados pueden mejorar
con programas de intervención temprana y educación especial.
En conclusión, queremos resaltar la importancia del
conocimiento del síndrome para poder realizar su
diagnóstico, puesto que habitualmente sin practicar
la biopsia cutánea o el frotis de mucosa bucal pasará desapercibida la anomalía cromosómica si usamos técnicas citogenéticas clásicas en cultivos estimulados de linfocitos de sangre periférica. Hoy en
día, es posible llevar a cabo el diagnóstico en sangre
mediante array-CGH o array-SNP, si bien la posibilidad de encontrar la anomalía cromosómica de-
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pende del porcentaje de mosaicismo, que debe ser
superior al 5%. Este porcentaje va disminuyendo a
medida que aumenta la edad del paciente. Debemos
mantenernos alertas ante la posibilidad de aparición de crisis convulsivas que pueden comenzar
después del primer año de vida y realizar exámenes
complementarios para descartar alguna otra malformación asociada, si bien de nuestros tres pacientes, sólo en uno de ellos se encontró sordera coclear
y criptorquidia, pero no presentó anomalías cardíacas, renales ni gastrointestinales.
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Three cases of Pallister-Killian syndrome
Introduction. Pallister-Killian syndrome is characterised by intellectual disability, hypotonia, motor disability and a characteristic
phenotype in which notable features include a rugged-looking face, alterations affecting the pigmentation of the skin and
bitemporal alopecia. It is often associated with seizures and malformations in other organs and systems. The main cause
is mosaicism for tetrasomy of chromosome 12p.
Case reports. We present three new paediatric cases of this rare entity, its clinical features are described and a literature
review is carried out.
Conclusions. It is important to be familiar with the syndrome so that it can be diagnosed, since what commonly happens
is that, without performing a skin biopsy or buccal smear, the chromosomal abnormality goes undetected if the classic
cytogenetic techniques are used. Nowadays, the diagnosis can be performed in blood by means of CGH-array or SNP-array,
although the chances of finding the chromosomal anomaly depend on the percentage of mosaicism.
Key words. Dyschromia. Intellectual disability. Isochromosome i(12p). Mosaicism. Pallister-Killian. Tetrasomy 12p.
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