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TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
•
Las células responden a señales o estímulos de su medio ambiente,
como pueden ser la luz, nutrientes, o compuestos químicos
(hormonas) que indican una situación fisiológica o patológica del
organismo.
•
Estos estímulos se perciben y se procesan mediante un proceso
conocido como transducción de señales.
•
Para ello existen en las células circuitos moleculares formados por
receptores, enzimas, canales y proteínas reguladoras que detectan,
amplifican e integran las diversas señales externas.
Rosario A. Muñoz-Clares
TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
Rosario A. Muñoz-Clares
COMUNICACIÓN INTRACELULAR
•
Los seres vivos coordinan sus procesos por medio de
señales químicas complejas.
•
Las hormonas son los mensajeros químicos que median las
señales intra e intercelulares.
•
En animales superiores también ejercen esta función los
impulsos electroquímicos transmitidos por el sistema
nervioso.
Rosario A. Muñoz-Clares
FUNCIONES DE LAS HORMONAS
•
Mantener la homeostasis.
– Por ejemplo la insulina y el glucagón.
•
Responder a una amplia variedad de estímulos externos.
– Por ejemplo la adrenalina y noradrenalina.
•
Regular programas cíclicos y de diferenciación y desarrollo.
– Por ejemplo las hormonas sexuales.
Rosario A. Muñoz-Clares
TIPOS DE HORMONAS
•
ENDOCRINAS
– Actúan sobre células distantes del sitio en donde se liberan.
Por ejemplo la insulina y la adrenalina que se sintetizan en
tejidos periféricos (glándulas endocrinas).
•
PARACRINAS
– Actúan sobre células próximas al sitio en donde se liberan.
Por ejemplo la interleucina-1 (un factor de crecimiento
proteico) liberada por los macrófagos para estimular al
linfocito T al que se unen a proliferar y diferenciarse.
•
AUTOCRINAS
– Actúan sobre las mismas células que las liberan. Por ejemplo
otro factor de crecimiento proteico, la interleucina-2,
producida por el linfocito T en respuesta a la interleucina-1.
Rosario A. Muñoz-Clares
HORMONAS ENDOCRINAS
•
Se sintetizan en tejidos especializados (glándulas endócrinas).
•
Se secretan a la sangre que las transportan a sus lugares de
acción.
•
Sólo las células que poseen los receptores específicos para
una hormona (células diana) responden a su presencia, aun
cuando todas las células del cuerpo estén expuestas a la
hormona.
Rosario A. Muñoz-Clares
TIPOS DE HORMONAS
•
Químicamente la mayoría de las hormonas son:
– POLIPÉPTIDOS
– DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS
– ESTEROIDES
•
Una excepción importante es el óxido nítrico (NO).
Rosario A. Muñoz-Clares
RUTAS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
•
Las hormonas esteroides y tiroideas pueden penetrar a la célula
dada su naturaleza química (son moléculas apolares) y se unen a
receptores que son transportados al núcleo.
•
Pero la mayor parte de las hormonas se unen a receptores de la
superficie celular y desencadenan cascadas de reacciones
enzimáticas.
•
Las tres rutas principales por las que las señales extracelulares se
transducen (convierten) en señales intracelulares son:
– Las mediadas por los receptores de siete hélices.
– Las mediadas por los receptores de tirosín cinasa.
– Las mediadas por receptores de acetil colina.
Rosario A. Muñoz-Clares
UNIÓN DEL LIGANDO A LOS RECEPTORES
•
•
•
El primer paso en la transducción de señales es la unión de la
hormona a su receptor.
Los receptores unen a sus ligandos con alta afinidad y
especificidad.
Los receptores, como otras proteínas, unen sus ligandos
correspondientes de acuerdo a la ley de acción de masas.
R + L
R-L
[R][L]
[R-L]
KL =
[R-L]
[R]T
=
[L]
KL + [L]
Rosario A. Muñoz-Clares
UNIÓN DEL LIGANDO A LOS
RECEPTORES
• La unión de la hormona a su receptor sigue una cinética de
saturación hiperbólica.
Rosario A. Muñoz-Clares
TIPOS DE RECEPTORES
• Existen cuatro tipos de receptores:
– Receptores esteroideos.
– Receptores de siete hélices (adrenorreceptores).
– Receptores tirosín cinasa (receptores de factores de
crecimiento ).
– Receptor de acetil colina (participa en la transmisión del
impulso nervioso).
Rosario A. Muñoz-Clares
RECEPTORES ESTEROIDEOS
•
Son proteínas citoplasmáticas y nucleares que cuando unen a la
hormona correspondiente se activan como factores de
transcripción para proteínas específicas.
•
El efecto de esas hormonas se manifiesta en horas más que en
segundos o minutos, porque se deben sintetizar nuevos mRNAs
y nuevas proteínas.
Rosario A. Muñoz-Clares
RECEPTORES ESTEROIDEOS
• Un cambio conformacional que se da cuando se une la hormona
permite que el complejo hormona-receptor se una al DNA.
Hélice 12
Rosario A. Muñoz-Clares
RECEPTORES DE SIETE HÉLICES
Rosario A. Muñoz-Clares
RECEPTORES DE SIETE HÉLICES
•
Son proteínas integrales de membrana con siete hélices
transmembranales y con dominios extracelular e intracelular.
•
Están acoplados a las proteínas G heterotriméricas en su
dominio intracelular.
•
Poseen un sitio de unión para sus ligandos situado hacia el
centro de la bicapa.
•
La unión del ligando produce un cambio conformacional en el
dominio intracelular que induce a la proteína G a intercambiar
GTP por el GDP que tenía unido, lo que desencadena la síntesis
o liberación de segundos mensajeros (tales como el cAMP, el
diacil glicerol, el IP3 o el Ca2+) que median la respuesta a la señal
hormonal dentro de la célula.
Rosario A. Muñoz-Clares
RECEPTORES DE SIETE HÉLICES
Rosario A. Muñoz-Clares
RECEPTORES DE SIETE HÉLICES
Rosario A. Muñoz-Clares
PROTEÍNAS G HETEROTRIMÉRICAS
• Están formadas por tres subunidades α, β y γ , que están unidas cuando la
subunidad α tiene al GDP unido.
• La subunidad α se separa de las otras dos subunidades cuando intercambia
GDP por GTP, y se une entonces a la adenilato ciclasa.
Rosario A. Muñoz-Clares
ADENILATO CICLASA
• Es una proteína integral de membrana con múltiples hélices
transmembranales
• Sintetiza cAMP a partir de ATP liberando PPi.
Rosario A. Muñoz-Clares
CASCADA DE LA ADENILATO CICLASA
• La subunidad α activa a la adenilato ciclasa al unírsele. La adenilato ciclasa
cataliza la formación de muchas moléculas de cAMP.
• Una vez que la subunidad α hidroliza al GTP se separa de la adenilato
ciclasa que de esta forma se inactiva.
• La subunidad α vuelve a unirse a las subunidades β y γ de la proteína G.
Rosario A. Muñoz-Clares
CASCADA DE LA ADENILATO CICLASA
• La señal original producida por la unión de una sola molécula de la hormona a
su receptor se amplifica enormemente porque:
•Un receptor unido a la hormona puede activar a muchas proteínas G.
•La adenilato cinasa forma muchas moléculas de cAMP mientras permanece
unida a la subunidad α,
Rosario A. Muñoz-Clares
RESPUESTA OLFATORIA
Rosario A. Muñoz-Clares
CASCADA DE LA ADENILATO CICLASA
LIGANDO
+
RECEPTOR
RECEPTOR
ACTIVADO
PROTEÍNA G
ACTIVADA
ADENILATO CICLASA
ACTIVADA
[AMPC]
INCREMENTADA
EFECTORES
ACTIVADOS
Rosario A. Muñoz-Clares
SEGUNDOS MENSAJEROS
•
Son señales intracelulares que participan en la transducción de la señal
extracelular. Las hormonas son los primeros mensajeros.
•
Son iones o moléculas de bajo peso molecular.
•
Su concentración cambia en un intervalo amplio y de forma transitoria en
respuesta a la señal extracelular.
•
Los más frecuentes son:
– el 3',5'-AMP cíclico (cAMP)
– 3',5'-GMP cíclico (cGMP)
– 1,2-diacilglicerol (DAG)
– inositol 1,4,5-trifosfato (IP3)
– calcio (Ca2+)
Rosario A. Muñoz-Clares
SEGUNDOS MENSAJEROS
Rosario A. Muñoz-Clares
cAMP
•
•
•
•
El cAMP es un mensajero citosólico que participa en muchos procesos.
Es sintetizado por la adenilato ciclasa a partir de AMP y convertido de nuevo en AMP
por la cAMP fosfodiesterasa. Tiene una vida media muy corta.
Puede activar a la proteín cinasa A (PKA), la que puede fosforilar numeosas proteínas
desencadenando así diversas respuestas.
O puede inducir la apertura de canales catiónicos, lo que desencadena un impulso
nervioso.
Rosario A. Muñoz-Clares
PROTEÍN CINASA A (PKA)
•
•
Posee dos tipos de subunidades, la regulatoria (R) y la catalítica (C) que
forman un complejo R2C2 enzimáticamente inactivo.
La unión del cAMP a las subunidades R disocia al complejo y libera las dos
subunidades C activas.
Rosario A. Muñoz-Clares
Ca2+ COMO SEGUNDO MENSAJERO
•
El Ca2+ participa como segundo mensajero en numerosas rutas de transducción de
señales, como las involucradas en la visión y el olfato, en la cascada de los
fosfoinosítidos y en la regulación de la contracción muscular .
•
La células tiene sistemas de transporte para mantener las concentraciones de Ca2+
muy bajas.
•
Esto permite que se pueda incrementar mucho y de forma transitoria la
concentración de Ca2+ abriendo canales específicos de este catión, que así puede ser
usado como segundo mensajero.
•
Su capacidad de ser segundo mensajero se debe a que se une fuertemente a
proteínas e induce en ellas grandes cambios conformacionales.
•
La calmodulina es una proteína que sirve como un sensor de Ca2+ en casi todas las
células eucarióticas.
•
El complejo Ca2+-calmodulina se une a diversas proteinas (cinasas, bombas)
activándolas, lo que media la respuesta a la señal.
Rosario A. Muñoz-Clares
CASCADA DE LOS FOSFOINOSÍTIDOS
•
También es iniciada por receptores de siete hélices y mediada por proteínas G
heterotriméricas.
•
Los mensajeros intracelulares de esta cascada se producen por la hidrólisis del
fosfatidil inositol 4,5-bifosfato (PIP2) que es un fosfolípido de la membrana
plasmática.
•
La enzima fosfolipasa C cataliza esta hidrólisis, produciendo dos segundos
mensajeros: el inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y el diacilglicerol.
•
El IP3 abre canales de Ca2+ localizados en las membranas del retículo endoplásmico,
permitiendo así la salida del catión de sus lugares de almacenamiento y produciendo
un incremento transitorio en la concentración de Ca2+ citosólico.
•
El diacilglicerol activa a la proteín cinasa C (PKC) que fosforila a muchas proteínas,
las que median la respuesta a la señal inicial.
•
La PKC es sólo activa en presencia de Ca2+ y de fosfatidíl serina. El diacilgicerol
incrementa la afinidad de la PKC por el Ca2+.
•
El IP3 y el diacilglicerol tienen una vida muy corta, son degradados rápidamente.
Rosario A. Muñoz-Clares
DESENSIBILIZACIÓN
•
Los receptores de siete hélices se adaptan a estímulos duraderos
reduciendo su respuesta a ellos en un proceso conocido como
desensibilización.
•
Consiste en la fosforilación del receptor cuando está unido a la
hormona y su internalización en vesículas especializadas.
•
Una vez que el estímulo desaparece el receptor es desfosforilado y
devuelto a la superficie celular.
Rosario A. Muñoz-Clares
DESENSIBILIZACIÓN
Rosario A. Muñoz-Clares
RECEPTORES TIROSÍN CINASA
•
Son proteínas integrales de membrana que cuando unen a la hormona
correspondiente (factores de crecimiento) en su dominio extracelular se
activan como tirosin cinasas o median la activación de tirosín cinasas. Las
tirosín cinasas a su vez regulan las actividades de proteínas citoplasmáticas
específicas que inducen crecimiento celular y diferenciación.
•
El dominio catalítico está situado en la parte citosólica de la membrana. El
receptor se dimeriza y autofosforila al unir a su ligando.
•
La autofosforilación incrementa su capacidad de fosforilar a otras proteínas
porque las tirosinas fosforiladas son sitios de reconocimiento de estas
proteínas.
•
Las mutaciones que conducen a una actividad continua de este receptor
producen cánceres.
Rosario A. Muñoz-Clares
RECEPTORES TIROSÍN CINASA
Rosario A. Muñoz-Clares
RECEPTORES TIROSÍN CINASA
• Activación del factor de transcripción Ras
Rosario A. Muñoz-Clares
RECEPTORES DE ACETIL COLINA
•
Son canales que atraviesan la membrana y que se abren o
cierran cuando unen a un ligando, de manera que inician o paran
el flujo de un ión específico, tales como Ca2+ o K+, hacia adentro
o afuera de una célula o un organelo.
•
Participan en la transmisión del impulso nervioso.
Rosario A. Muñoz-Clares
RECEPTOR DE ACETIL COLINA
• El receptor de acetil colina es un canal selectivo para cationes regulado por
ligando que media la transmisión de la señal nerviosa a través de las sinapsis.
Rosario A. Muñoz-Clares
RECEPTOR DE ACETIL COLINA
• La unión de acetil colina a su receptor provoca una rotación y deslizamiento
de las hélices que abre el canal.
Rosario A. Muñoz-Clares