ORIGINAL Subtipos de deterioro cognitivo leve en la enfermedad de Parkinson y factores predictores de conversión a demencia M. Elena Toribio-Díaz, Francisco J. Carod-Artal Sección de Neurología; Hospital Universitario del Henares; Coslada, Madrid (M.E. Toribio-Díaz). Servicio de Neurología; Raigmore Hospital; Inverness, Reino Unido (F.J. CarodArtal). Universitat Internacional de Catalunya; Barcelona, España (F.J. Carod-Artal). Correspondencia: Dra. María Elena Toribio Díaz. Servicio de Neurología. Hospital Universitario del Henares. Avda. Marie Curie, s/n. E-28822 Coslada (Madrid). E-mail: [email protected] Aceptado tras revisión externa: 20.05.15. Cómo citar este artículo: Toribio-Díaz ME, Carod-Artal FJ. Subtipos de deterioro cognitivo leve en la enfermedad de Parkinson y factores predictores de conversión a demencia. Rev Neurol 2015; 61: 14-24. Introducción. El deterioro cognitivo puede aparecer en las etapas más iniciales de la enfermedad de Parkinson (EP). Determinar la prevalencia del deterioro cognitivo leve (DCL) como etapa de transición o sus diferentes perfiles resulta complicado por la ausencia de criterios diagnósticos consensuados. Objetivo. Revisar el concepto de DCL en la EP, sus criterios diagnósticos y los factores predictores de conversión a demencia. Pacientes y métodos. Revisión sistemática de los artículos publicados en Medline (PubMed) utilizando la combinación de las palabras clave ‘deterioro cognitivo leve’ y ‘enfermedad de Parkinson’. Resultados. Los criterios diagnósticos del DCL en la EP publicados por la Sociedad de Trastornos del Movimiento, a pesar de no estar validados, constituyen una importante herramienta para el diagnóstico de estos pacientes. Su aplicación se ve influida por las siguientes limitaciones: la heterogeneidad de los déficits cognitivos descritos en la EP, su evolución variable, que dificulta el hallazgo de factores predictores de conversión a demencia, la selección de las pruebas neuropsicológicas más apropiadas y la determinación de los puntos de corte más idóneos, y las características del paciente, etapa de la enfermedad y tipo de tratamiento antiparkinsoniano. Conclusiones. Marcadores neuropsicológicos, de neuroimagen, biomarcadores o la limitación en algunas actividades instrumentales son muy prometedores para la detección de pacientes con DCL en la EP y riesgo elevado de conversión a demencia. Palabras clave. Deterioro cognitivo. Deterioro cognitivo leve. Enfermedad de Parkinson. Perfil neuropsicológico. Introducción © 2015 Revista de Neurología La presencia de deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson (EP), en ausencia de demencia, puede apreciarse incluso en las etapas más iniciales [1,2]. Afecta en torno al 25% de los pacientes con un diagnóstico reciente [2,3], con una gran variabilidad en función de los diversos estudios, que oscila entre el 9% [4] y el 47% [5]. El deterioro cognitivo puede pasar desapercibido tanto para el paciente y los familiares, como para el propio profesional [6], ya que suele ser muy sutil, sobre todo al inicio. Este deterioro cognitivo, progresivo en el tiempo en un porcentaje elevado de enfermos, produce una afectación de las actividades de la vida diaria del paciente, incluso en etapas precoces [7,8]. Los artículos publicados sobre demencia asociada a la EP son numerosos; en cambio, los estudios sobre el concepto ‘deterioro cognitivo leve en la enfermedad de Parkinson’ (DCL-EP) son escasos. El DCL-EP es un factor de riesgo muy relevante para el desarrollo de demencia en la EP, comparado con aquellos otros pacientes con EP sin ningún tipo de deterioro cognitivo [9-11]. 14 Nuestro conocimiento sobre la prevalencia del DCL-EP, así como sus diferentes perfiles cognitivos, se ha visto influido por varios factores. En primer lugar, por las múltiples definiciones del concepto ‘deterioro cognitivo’, basadas en el empleo de diversas pruebas neuropsicológicas y, especialmente, por lo que debe entenderse por DCL aplicado a esta enfermedad neurodegenerativa. Hasta épocas recientes no se han desarrollado unos criterios diagnósticos consensuados y precisos [12,13]. Por otra parte, factores específicos relacionados con el diseño del estudio, la metodología empleada o la selección de la muestra, criterios clínicos y neuropsicológicos, y el empleo de diversas baterías neuropsicológicas ponen de manifiesto la dificultad para la caracterización del DCL-EP [14,15]. El objetivo de este trabajo resulta doble. Por un lado, se revisan las dificultades históricas del desarrollo del concepto DCL aplicado a la EP y la ela­ boración de unos criterios diagnósticos adecuados. En segundo lugar, se revisan los factores predictores de conversión a demencia en el DCL-EP, y se hace especial hincapié en los aspectos neuropsicológicos. www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 61 (1): 14-24 Subtipos de deterioro cognitivo leve en la enfermedad de Parkinson Pacientes y métodos Se realizó una extensa búsqueda en Medline (PubMed) de los artículos publicados hasta el 31 de marzo de 2015, utilizando la combinación de las palabras clave ‘deterioro cognitivo leve’ y ‘enfermedad de Parkinson’. Se obtuvieron 125 referencias bibliográficas entre los años 2002 y 2015. Resultados La EP tradicionalmente se ha definido por un conjunto de síntomas motores (bradicinesia, rigidez y temblor de reposo), si bien, y con el paso de los años, se ha ido reconociendo el valor de una gran variedad de síntomas no motores como parte de ella. La EP causa una discapacidad progresiva, un deterioro de la calidad de vida del paciente y el cuidador [16,17], y una respuesta pobre al tratamiento clásico con levodopa, con la aparición de las complicaciones motoras en forma de fluctuaciones motoras y discinesias en más del 80-90% de los pacientes tras 10 años de evolución [18,19]. La prevalencia de demencia en la EP en los estudios transversales es del 40% [20]. Estudios longi­ tudinales indican que puede existir demencia hasta en el 78% de los pacientes a los ocho años [21], y en un 83% a los 20 desde el inicio de la enfermedad [22,23]. La demencia tiene un grave impacto en el paciente y el cuidador, ya que aumenta la morbimortalidad y el riesgo de institucionalización [16,17]. El DCL-EP se ha reconocido como una entidad independiente susceptible de evolucionar a demencia [13]. Los datos sobre su prevalencia son muy variables, debido a varias razones: – Ausencia de unos criterios consensuados y precisos hasta épocas recientes [12,13]. – Factores específicos relacionados con el diseño de la investigación (estudios poblacionales frente a estudios de unidades de trastornos del movimiento; prevalencia o incidencia; estudios transversales o longitudinales). – Metodología usada (inclusión/exclusión de pacientes con demencia, inclusión de grupos control). – Selección y tamaño de la muestra. – Aplicación de diferentes criterios clínicos y neuropsicológicos. – Empleo de diversas baterías neuropsicológicas con unos puntos de corte variados [24]. La adopción de unos criterios uniformes y consensuados de DCL-EP constituye un objetivo primordial, y un paso previo en el desarrollo de ensayos www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 61 (1): 14-24 clínicos que evalúen la eficacia de futuras terapias neuroprotectoras o incluso modificadoras de la enfermedad. La selección correcta de estos pacientes, basándose en unos criterios precisos, permitirá la comparación de los resultados obtenidos por diferentes grupos de investigadores, así como valorar la respuesta clínica obtenida durante el desarrollo de los ensayos terapéuticos. De los principales estudios transversales se desprende que la prevalencia del DCL-EP se sitúa por encima del 30% (rango: 19-38%) [1,2,5,6,25-30], co­ mo se refleja en la tabla I [24]. Aproximadamente una cuarta parte de los pacientes con diagnóstico reciente [2,3] de EP presenta un DCL. La identificación no solamente de los factores de riesgo de demencia en la EP, sino de los posibles factores predictores de conversión a demencia en el DCL-EP, facilitaría la actuación del clínico en aquellos pacientes de mayor riesgo, sobre todo en el momento en el que estén disponibles tratamientos modificadores de la enfermedad. Ello permitirá mejorar la calidad de vida del paciente y los cuidadores. Discusión DCL-EP: consideraciones conceptuales El concepto de DCL fue desarrollado inicialmente para detectar a aquellos pacientes con una demencia de tipo Alzheimer en sus estadios más iniciales o prodrómicos, enfatizando la ausencia de un de­ terioro funcional lo suficientemente importante co­ mo para clasificar al enfermo como demente [31,32]. La definición original de DCL requería la presencia de quejas subjetivas de falta de memoria por parte del paciente y confirmadas preferiblemente por un informador fiable, una alteración cognitiva confirmada mediante tests psicométricos específicos (afectación de la memoria con preservación de otros dominios cognitivos) y no repercusión en la capacidad funcional [31]. A pesar de ser un concepto ampliamente utilizado desde hace años, su detección temprana basándose en estudios psicométricos continúa siendo compleja [33]. No obstante, aplicar esta definición a pacientes con EP sin demencia resulta, cuanto menos, complicado. En algunos estudios se encuentran pacientes con una valoración neuropsicológica normal, pero con quejas de deterioro cognitivo; en cambio, en otros ocurre lo contrario, ya que se aprecian dominios cognitivos alterados sin que el paciente haya aquejado ningún tipo de dificultad cognitiva [25,34]. 15 M.E. Toribio-Díaz, et al Tabla I. Prevalencia y perfiles cognitivos del DCL-EP (modificado de [24]). Foltynie et al [1] Estudio Muestra Comunitario 159 Prevalencia Definición de DCL 35,2% ≥ 1 DE por debajo de la normalidad al menos en un test Dominios cognitivos Función ejecutiva Memoria espacial Memoria de reconocimiento Perfil cognitivo 58% DCL único dominio 34% déficit frontoestriatal 24% afectación temporal 42% DCL multidominio Muslimovic et al [2] Comunitario 115 23,5% ≥ 2 DE por debajo de la normalidad en tres o más pruebas neuropsicológicas Función ejecutiva No descrito Memoria, atención, lenguaje Función visuoespacial Mamikonyan et al [6] Hospitalario 106 29,2% ≥ 1,5 DE por debajo de la normalidad al menos en un dominio cognitivo Memoria Función ejecutiva Atención Déficit frontoestriatal y temporal 61,3% DCL único dominio 29% atención 19,3% amnésico 13% ejecutivo 38,7% DCL multidominio Aarsland et al [25] Comunitario 196 18,9% ≥ 1,5 DE por debajo del valor Z al menos en tres dominios cognitivos Memoria verbal Función visuoespacial Atención Función ejecutiva 86,5% DCL único dominio 62,2% no amnésico 24,3% amnésico 13,5% DCL multidominio 2,7% no amnésico 10,8% amnésico Aarsland et al [26] Comunitario Hospitalario 1.346 25,8% ≥ 1,5 DE por debajo del valor medio del grupo o del valor normativo al menos en un dominio Función ejecutiva/atención Memoria Función visuoespacial 75,3% DCL único dominio 43% no amnésico 32,3% amnésico 24,7% DCL multidominio Marras et al [27] Comunitario 139 33% Criterios de la MDS Atención, función ejecutiva, memoria, lenguaje, habilidades visuoespaciales Criterio de un test 93% múltiples dominios 7% único dominio Criterio de dos tests 77% único dominio 19% múltiples dominios Broeders et al [28] Comunitario 123 35% Criterios de la MDS Atención, función ejecutiva, memoria, lenguaje, velocidad visuomotora, habilidades visuoespaciales Afectación de múltiples dominios Yarnall et al [29] Hospitalario 219 42,5% Criterios de la MDS Atención, función ejecutiva, memoria, lenguaje, velocidad visuomotora, habilidades visuoespaciales 15% memoria 13% habilidades visuoespaciales 12% atención/memoria operativa 11% disfunción ejecutiva Biundo et al [5] Comunitario 105 47% Criterios de la MDS Atención, función ejecutiva, memoria, lenguaje, habilidades visuoespaciales Memoria y atención: funciones más frecuentemente afectadas Pfeiffer et al [30] Hospitalario 61 34% Criterios de la MDS Atención, función ejecutiva, memoria, lenguaje, habilidades visuoespaciales 92% múltiples dominios 69% memoria episódica 54% función ejecutiva 50% lenguaje 46%, habilidades construccionales 35% atención y memoria operativa DCL: deterioro cognitivo leve; DCL-EP: deterioro cognitivo leve asociado a la enfermedad de Parkinson; DE: desviación estándar; MDS: Sociedad de Trastornos del Movimiento. 16 www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 61 (1): 14-24 Subtipos de deterioro cognitivo leve en la enfermedad de Parkinson Tradicionalmente se ha considerado la afectación subcortical como el perfil neuropsicológico más frecuente en la demencia asociada a la EP, con afectación predominante de los dominios cognitivos no amnésicos (funciones ejecutivas, atención y visuopercepción) [35]. Por esta razón, focalizar el DCLEP en la pérdida de memoria (siguiendo los criterios de Petersen [31]) impediría la detección de muchos de estos pacientes. En este sentido, Wimblad et al incorporaron en sus criterios la presencia de dos fenotipos de DCL, amnésico y no amnésico, basados, respectivamente, en la presencia o ausencia de alteración de la memoria. El DCL se clasificó en cuatro subtipos fundamentales, según estuviesen afectados uno o varios dominios cognitivos, de este modo: DCL amnésico único dominio, DCL amnésico multidominio, DCL no amnésico único dominio y DCL no amnésico multidominio [36]. Co­ mo se expondrá a lo largo del presente trabajo, diversos estudios originales y metaanálisis han iden­ tificado el dominio mnésico como el más comúnmente afectado en el DCL-EP [26,29]. Para establecer la existencia de un DCL se hace necesario constatar las quejas subjetivas de afectación cognitiva por parte del paciente o de un cuidador, aunque en ambas situaciones puede producirse un exceso o un defecto en la información aportada. En el diagnóstico del DCL-EP es necesario medir de un modo objetivo la afectación de uno o varios dominios cognitivos, con la dificultad añadida de decidir qué pruebas o baterías neuropsicológicas son las más adecuadas [37], cuál es el punto de corte más preciso, así como su grado de sensibilidad al cambio durante la progresión de la EP. En el año 2012, la Sociedad de Trastornos del Movimiento estableció unos criterios [12] para el DCL-EP donde la valoración neuropsicológica cobraba un gran valor. Se estableció un nivel I, con una valoración cognitiva global abreviada, y un nivel II, que categorizaba el DCL-EP en único dominio y multidominio según qué dominios estuviesen afectados (Tabla II) [13,38,39]. Dificultades metodológicas en la valoración del DCL-EP La primera dificultad reside en la propia definición de DCL-EP. Tradicionalmente se ha considerado que el DCL constituiría una transición entre la normalidad y la demencia, asumiendo una progresión lineal entre ambos estados, tal como ocurre en la enfermedad de Alzheimer [40,41]. En el contexto de la EP, la simple presencia de un déficit cognitivo en un paciente supondría un biomarcador de conversión a demencia. Estudios longitudinales señalan que esta www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 61 (1): 14-24 transición puede producirse tras años de evolución. Del mismo modo, y a pesar de la presencia de sutiles cambios cognitivos, algunos pacientes pueden permanecer estables durante años [11,42]. La progresión puede producirse en apenas unos años o, por el contrario, tardar varias décadas [43] o, simplemente, no ocurrir. Una vez definido el DCL-EP, la siguiente cuestión es determinar qué dominio o dominios cognitivos presentan un mayor valor predictor de conversión a demencia, y establecer el conjunto de test o baterías neuropsicológicas más adecuadas en la consecución de tal objetivo. En opinión de múltiples autores, aún no está claro en qué medida puede influir la alteración de un único o varios dominios, cuáles, y el grado de afectación en la posible evolución al estado de demencia [37,44,45]. El grupo de trabajo de la Sociedad de Trastornos del Movimiento establece, dentro de los criterios de DCLEP, dos niveles diferentes de evaluación (una global y otra específica por dominios), e indica algunos ejemplos de tests cognitivos para la valoración de cada uno de ellos [12], lo que redunda en la complejidad de este estado premórbido. Un estudio neuropsicológico formal es imprescindible para la valoración del grado y perfil de deterioro cognitivo, y su evolución a lo largo del curso de la EP. El empleo de diferentes herramientas trae como consecuencia unos resultados muy heterogéneos en los estudios del DCL-EP [24,46]. En la literatura científica aparece una amplia variedad de dominios cognitivos valorados y de tareas seleccionadas para cada dominio, lo que limita la comparación entre los diversos estudios. La distinción entre escalas cognitivas genéricas o no específicas para la EP, que valoran la función global o la disfunción del lóbulo frontal, y aquellas escalas diseñadas de forma específica para la EP, es otro factor que hay que tener en cuenta. Sus propiedades psicométricas y los dominios cognitivos objeto de evaluación se resumen en la tabla III [47-54]. El Minimental State Examination (MMSE) [47] es un instrumento de cribado ampliamente empleado en la detección de deterioro cognitivo, que permite valorar ciertas áreas de la función cognitiva como la memoria, la orientación, el lenguaje o la habilidad para la realización de órdenes. Las principales limitaciones del MMSE son: influencia de la edad del paciente y su nivel cultural sobre la puntuación, un punto de corte muy rígido, la presencia de efecto techo en sujetos con un deterioro cognitivo avanzado y un efecto suelo en aquellos con deterioro leve, e inexistencia de estudios poblacionales en la EP en los que se haya validado el MMSE. 17 M.E. Toribio-Díaz, et al Tabla II. Criterios para el diagnóstico del DCL-EP según la Sociedad de Trastornos del Movimiento [13]. Diagnóstico de EP basado en los criterios del Banco de Cerebros de Londres [29] Deterioro gradual en las habilidades cognitivas, en el contexto de una EP establecida, confirmado por el paciente o el cuidador, o bien por el clínico I. Criterios de inclusión Presencia de déficit cognitivo, bien en una valoración neuropsicológica formal, bien en una escala de valoración global de las habilidades cognitivas El déficit cognitivo no es lo suficientemente intenso como para interferir en la capacidad funcional del paciente, aunque pueden estar presentes pequeñas alteraciones en el desempeño de tareas funcionales complejas Diagnóstico de D-EP de acuerdo con los criterios establecidos por el grupo de trabajo de la Sociedad de Trastornos del Movimiento [5] II. Criterios de exclusión Otras causas que justifiquen el deterioro cognitivo (delirio, infarto cerebral, depresión mayor, trastornos metabólicos, efectos secundarios de fármacos o traumatismo cerebral) Otras patologías asociadas a la EP (empeoramiento motor, ansiedad intensa, depresión, hipersomnia diurna, psicosis) que, en opinión del clínico, supongan una influencia notable sobre la valoración cognitiva Deterioro en una escala global de habilidades cognitivas validada para la EP o A. Nivel I (valoración abreviada) III. Protocolos específicos para el DCL-EP, nivel I y nivel II Deterioro al menos en dos escalas, cuando se emplea una batería limitada para la valoración cognitiva. La batería incluye: a) menos de dos tests con los cinco dominios cognitivos valorados o b) menos de cinco dominios cognitivos valorados La batería neuropsicológica incluye dos pruebas para la valoración de los cinco dominios cognitivos (atención y memoria de trabajo, funciones ejecutivas, lenguaje, memoria y función visuoespacial) B. Nivel II (valoración extensa) Deterioro al menos en dos pruebas neuropsicológicas: a) alteración de un único dominio cognitivo en dos de ellas; b) alteración de dos dominios cognitivos en una única prueba Una o dos desviaciones estándares respecto a la normalidad El deterioro en las pruebas neuropsicológicas debe demostrarse por: Deterioro significativo demostrado por una serie de tests cognitivos Deterioro cognitivo significativo estimado a partir de niveles premórbidos IV. Clasificación del DCL-EP por subtipos a DCL-EP único dominio: alteración en dos pruebas neuropsicológicas en un solo dominio, sin alteración en el resto o DCL-EP multidominio: alteración al menos en un test y en dos o más dominios cognitivos a Opcional; necesarios dos tests por cada uno de los cinco dominios valorados; se recomienda para estudios de investigación. DCL-EP: deterioro cognitivo leve asociado a la enfermedad de Parkinson; D-EP: demencia asociada a la enfermedad de Parkinson; EP: enfermedad de Parkinson. En cambio, la Scales for Outcomes in Parkinson’s Disease-Cognition (SCOPA-COG) [52] constituye un ejemplo de escala cognitiva específica para la EP. La SCOPA-COG se emplea como instrumento de cribado de deterioro cognitivo en la EP, aunque se desarrolló inicialmente para valorar los cambios en las funciones cognitivas en la EP y para comparar los resultados entre grupos de pacientes con EP. La SCOPA-COG valora cuatro dominios cognitivos: memoria (verbal y visual), atención, funciones ejecutivas y función visuoespacial. Es una escala breve, cuyo tiempo de administración no excede los 10-15 18 minutos, fiable, validada, y con una elevada sensibilidad y especificidad para la detección de los déficits cognitivos en la EP [37,55]. Por otra parte, el Montreal Cognitive Assessment [56] (MoCA) constituye un excelente instrumento de cribado, ampliamente utilizado en la EP, cuyas principales ventajas son su sencillez, fácil y rápida administración en 10 minutos. Evalúa ocho dominios (función ejecutiva y visuoespacial, identificación, memoria, atención, lenguaje, abstracción, recuerdo diferido y orien­ tación), con una excelente capacidad de discriminación entre DCL-EP y demencia asociada a la EP [4]. www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 61 (1): 14-24 Subtipos de deterioro cognitivo leve en la enfermedad de Parkinson Tabla III. Escalas de valoración cognitiva en la enfermedad de Parkinson: dominios valorados y características clinimétricas (modificado de [37]). Dominios cognitivos Consistencia interna Fiabilidad test-retest Fiabilidad interobservador Validez de contenido Validez de constructo Aceptabilidad MMSE Memoria, orientación, lenguaje ND ND ND ND ND ND MDRS Frontosubcorticales Escalas genéricas – – – – Estudio en EP, Estudio en EP, Estudio en EP, Estudio en EP, muestra reducida muestra reducida muestra reducida muestra reducida Orientación, lenguaje, memoria, atención, cálculo, praxias, percepción ND ND ND ND ND FAB Funciones del lóbulo frontal ++ ++ ++ +++ +++ MMP Orientación, registro visual, atención, fluencia verbal, memoria visual, procesamiento verbal ND ND ND ++ +++ – SCOPA-COG Memoria, atención, funciones ejecutivas, funciones visuoespaciales +++ +++ ND + +++ + PANDA Memoria inmediata y diferida, fluencia verbal, tareas visuoespaciales, atención/memoria de trabajo ND ND ND ++ +++ – PD-CRS Funciones frontosubcorticales Funciones corticales instrumentales +++ ++++ ++++ +++ +++ + CAMCOG Escalas específicas ND CAMCOG: Cambridge Cognitive Assessment; FAB: Frontal Assessment Battery; MDRS: Mattis Dementia Rating Scale; MMP: Minimental Parkinson; MMSE: Minimental State Examination; ND: no disponible; PANDA: Parkinson Neuropsychometric Dementia Assessment; PD-CRS: Parkinson’s Disease-Cognition Rate Scale; SCOPA-COG: Scales for Outcomes of Parkinson’s Disease-Cognition. Algunos autores lo consideran de mayor utilidad que el MMSE por su mayor y más exigente número de tareas en la valoración de las funciones ejecutivas, lenguaje y tareas visuoespaciales [57]. Una vez seleccionada la batería neuropsicológica más idónea, la determinación de unos puntos de corte adecuados, a partir de los cuales se pueda hablar de DCL-EP, resulta fundamental para determinar su prevalencia y subtipos. Goldman et al [58] consideran que dos desviaciones estándares por debajo de la normalidad permiten asegurar un diagnóstico certero de DCL-EP con una sensibilidad del 85,4% y una especificidad del 96,4%. Una vez establecidos unos criterios neuropsicológicos válidos para la valoración de DCL-EP, éstos deberían aplicarse en pacientes con EP. Sin embargo, existe una serie de factores que pueden influir negativamente en los resultados obtenidos. Por un lado, aspectos motores de la EP, como la bradicinesia, aumentan el tiempo necesario para la realización de determinadas tareas, incluso en las etapas iniciales. Asimismo, el temblor puede limitar la ca- www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 61 (1): 14-24 pacidad para llevar a cabo aquellas pruebas en las que se requieren ciertas habilidades motoras, como escribir o dibujar. En etapas más avanzadas puede observarse una demencia establecida; sin embargo, en aquellos pacientes donde ésta aún no es evidente, el estado on/off puede determinar el resultado de la valoración cognitiva. Síntomas no motores, como la fatiga, la hipersomnia o alteraciones de la conducta, también influyen de forma negativa y ralentizan el estudio cognitivo. La depresión, presente hasta en un 40% de pacientes, se asocia con una disminución del metabolismo frontal y con trastorno mnésico y atencional que empeoran el rendimiento cognitivo, especialmente en las tareas de tipo ejecutivo [59,60]. El empleo de medicación colinérgica [61] o dopaminérgica [62] es otro factor que influye en la valoración cognitiva de este tipo de pacientes. En el primer caso, por afectar de forma específica al rendimiento cognitivo; y en el segundo, por las complicaciones motoras en forma de fluctuaciones motoras y discinesias que pueden producir en ciertos pacientes [18,19]. 19 M.E. Toribio-Díaz, et al Factores de riesgo de conversión a demencia en el DCL-EP Generales Los factores de riesgo generales asociados con la aparición de demencia en la EP incluyen la edad avanzada, el sexo masculino, una mayor afectación motora (exceptuando la presencia de temblor), puntuaciones bajas en los estudios neuropsicológicos y la presencia de depresión [63-65]. Respecto al factor etario, una edad avanzada en el momento del diagnóstico no implicaría un mayor riesgo de conversión a demencia en los pacientes con EP [43]. En el estudio DATATOP se encontraron otros factores predisponentes, que incluyen la presencia de alucinaciones, la simetría de los síntomas motores, dificultades en la pronunciación y en la deglución, así como problemas urológicos o en el área gastrointestinal [66]. Williams-Gray et al [11] encontraron una relación entre determinados factores genéticos (haplotipo tau) y una mayor gravedad de los síntomas no motores, con el desarrollo de un deterioro cognitivo más rápido. Finalmente, el propio DCL-EP supondría, por sí mismo, un incremento en el riesgo de desarrollar demencia, comparado con aquellos pacientes sin ningún tipo de deterioro cognitivo [9-11]. Perfiles neuropsicológicos El DCL puede clasificarse en cuatro subgrupos diferentes, atendiendo a los dominios cognitivos afectados [36,67]. Son escasos los estudios sobre DCLEP que han evaluado los diferentes perfiles neuro­ psicológicos que pueden constituir un factor de riesgo para la conversión a demencia. En el estudio de Aarsland et al [26], el tipo único dominio fue más frecuente (75,3%) que el multidominio (24,7%), y el tipo no amnésico único dominio (43%) predominaba en relación con el amnésico (32,3%). En el trabajo de Janvin et al [9], tan sólo el 40% de los pacientes con DCL-EP amnésico único dominio en la valo­ ración inicial evolucionaron a demencia, frente al 60% de aquellos otros con DCL-EP multidominio o no amnésico único dominio. El concepto clásico de demencia subcortical en la EP implica la afectación predominante de las funciones ejecutivas, atención y visuopercepción [28], dominios considerados como no amnésicos. No obstante, en estos pacientes puede encontrarse además una afectación de la memoria [68] e incluso del lenguaje [69-72]. Respecto a la memoria, se destaca una alteración mayor de la codificación [68] que de la recuperación [73], lo que refleja una afectación del lóbulo temporal, como ocurre en la enfermedad 20 de Alzheimer. Aarsland et al [26] describieron que la memoria era el dominio cognitivo afectado con mayor frecuencia, incluso tras ajustar los resultados por el efecto del deterioro de la atención y las funciones ejecutivas. Otros autores, como Yarnall et al [29], confirman estos resultados. Recientemente se ha sugerido que la función frontal ejecutiva (circuitos frontoestriatales) y la afectación cortical posterior (temporal y parietooccipital) en la EP serían dos conceptos con una base gené­ tica y una predisposición claramente diferenciada para el desarrollo de la demencia asociada a la EP [11], con una mayor influencia de la segunda. El empleo de baterías neuropsicológicas específicamente diseñadas para detectar los déficits frontoestriatales (Tabla III) permite detectar no sólo la alteración de las funciones ejecutivas en las etapas más iniciales de la EP, sino también valorar su empeoramiento progresivo [45]. Estos déficits tienden a permanecer estables durante mucho tiempo [11] (incluso más allá de dos a cinco años de evolución de la enfermedad), lo que puede limitar el empleo de este perfil de disfunción cognitiva como un predictor de conversión a demencia. Existen estudios que ponen de manifiesto una afectación de predominio cortical en pacientes con EP sin demencia [2,74]. Habilidades como la copia del dibujo son muy sensibles al nivel de funcionalidad de las áreas visuales corticales posteriores. La alteración de la memoria semántica y la dificultad en la codificación de los recuerdos reflejan una afectación del lóbulo temporal similar a lo que se produce en la enfermedad de Alzheimer. Se detectan en un 15-20% de los pacientes con EP sin demencia, y son muy evidentes en la transición a este estado patológico [54]. En resumen, en los pacientes con DCL-EP, la presencia de déficits corticales posteriores constituye un mejor predictor de posible conversión a demencia. Sin embargo, el perfil neuropsicológico más típico implica la afectación de la atención y funciones ejecutivas y el dominio mnésico, el más comúnmente afectado. Biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo La biología molecular constituye otra fuente de enorme interés en la detección de marcadores que permitan predecir la conversión a demencia de aquellos pacientes con EP. El Aβ42 es un biomarcador reconocido de agregación y depósito [75]. Niveles bajos en el líquido cefalorraquídeo se han podido observar años, incluso décadas, antes de la detección del deterioro cognitivo [76-78]. En estudios transversales se ha puesto de manifiesto cómo una disminución del Aβ42 aparece no sólo en pacientes www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 61 (1): 14-24 Subtipos de deterioro cognitivo leve en la enfermedad de Parkinson con demencia asociada a la EP, sino también en aquellos sin demencia con o sin deterioro cognitivo [77,78]. Por otra parte, diversos estudios longitudinales avalan los niveles bajos de este biomarcador como un potente factor predictor de conversión a demencia en los pacientes con EP, independiente de otros factores como la edad o el DCL-EP [79-81]. La α-sinucleína constituye el componente principal de los cuerpos de Lewy, diagnósticos en la EP. Aunque los mecanismos aún no están bien dilucidados, se han podido observar niveles bajos de esta proteína en el líquido cefalorraquídeo tanto en pacientes con EP como en otras sinucleopatías, como la demencia por cuerpos de Lewy o la atrofia multisistémica [82-84]. Varios trabajos han encontrado una disminución en los niveles de α-sinucleí­ na a medida que progresa la EP en comparación con los controles, quizás por el acúmulo en el cerebro. Paradójicamente, los niveles elevados son los que estarían asociados con la afectación cognitiva, y tienen un mayor valor pronóstico en el posible desarrollo del DCL-EP o demencia asociada a la EP [84-86]. Otros marcadores biológicos La neurodegeneración puede estudiarse in vivo mediante resonancia magnética cerebral y sus imágenes se consideran un posible marcador de deterioro cognitivo. Valores globales de deterioro cognitivo se correlacionan bien con los volúmenes del núcleo caudado, hipocampo y ventrículos, mientras que la afectación de la memoria se asocia con la pérdida de volumen del hipocampo. Estos hallazgos no permiten precisar el momento en que el deterioro cognitivo es lo suficientemente importante como para definir el estado de demencia [87]. Las medidas de volumen, en especial la extensión de la parte inferior de los ventrículos laterales con el hipocampo y la reducción de la sustancia blanca, y el adelgazamiento de la corteza entorrinal, se consideran los biomarcadores neuroanatómicos con mayor poder discriminativo para predecir la conversión a demencia en la EP [88]. Por otra parte, la aproximación a un modelo de clasificación que integra las medidas estructurales del cerebro completo y determinadas regiones (SPARE-AD) desarrollado pa­ ra la enfermedad de Alzheimer, se ha aplicado a la enfermedad de Parkinson (SPARE-PDD) por parte de Weintraub et al [89,90]. En sus trabajos muestran cómo el patrón de atrofia global en los pacientes con DCL-EP es diferente respecto a aquellos pacientes sin deterioro cognitivo, pero muy parecido, y menos intenso, respecto a aquellos otros con demencia asociada a la EP. www.neurologia.com Rev Neurol 2015; 61 (1): 14-24 En los criterios diagnósticos de DCL-EP de la Sociedad de Trastornos del Movimiento se especifica que el déficit cognitivo no debe ser lo suficientemente intenso como para interferir en la capacidad funcional del paciente, aunque pueden estar presentes pequeñas alteraciones en el desempeño de tareas funcionales complejas [13]. El proceso de cómo el DCL puede influir en la alteración de las actividades de la vida diaria podría constituir un predictor de conversión a demencia en pacientes con EP. Pequeñas alteraciones en el desempeño de ciertas tareas instrumentales (manejo del dinero y la medicación) tienen un alto valor predictivo de deterioro cognitivo, independiente de la valoración neuropsicológica [91]. La valoración funcional es independiente de la cognitiva en el período de transición, lo que permite una nueva aproximación al concepto evolutivo de DCL-EP y se comporta como un posible marcador de conversión a demencia. DCL-EP y calidad de vida La calidad de vida se define como ‘la percepción que el paciente tiene sobre la repercusión que la enfermedad o sus consecuencias provocan en su vida’ [92,93]. La demencia asociada a la EP causa un grave impacto tanto en el paciente como en el cuidador, reduce su calidad de vida y aumenta la morbimortalidad y el riesgo de institucionalización [16,17]. Respecto al DCL-EP, cabe destacar la escasez de estudios que valoren este aspecto tan relevante, sobre todo si se considera que el 80% de los pacientes con EP desarrollará una demencia. Aunque el concepto clásico de DCL implica la ausencia de una repercusión en la capacidad funcional, no excluye que el paciente refiera una mala calidad de vida con las implicaciones pronósticas y terapéuticas que ello supone. El DCL-EP constituye un factor independiente de mala calidad de vida en pacientes con diagnóstico reciente de EP [94]. En definitiva, la peor percepción de su calidad de vida se traduce en una mayor dificultad para enfrentar las actividades del día a día, con un peor desempeño funcional [95]. En conclusión, el concepto de DCL se desarrolló para detectar a aquellos pacientes con una demencia de tipo Alzheimer en su fase prodrómica, asumiendo una progresión lineal del deterioro. Aplicar este mismo concepto a la EP resulta complejo, dada la heterogeneidad de sus déficits cognitivos. El desarrollo de unos criterios específicos para el DCLEP permite detectar a aquellos pacientes en riesgo de conversión a demencia asociada a la EP. Esto es un hecho importante, dadas las implicaciones de es­ 21 M.E. Toribio-Díaz, et al te estado patológico en pacientes y cuidadores, y por la afectación en su calidad de vida. Marcadores neuropsicológicos (afectación multidominio o cortical posterior), de neuroimagen (reducción del volumen de los ventrículos laterales, hipocampo y sustancia blanca, o el adelgazamiento de la corteza entorrinal), biomarcadores (disminución de Aβ42 o incremento de α-sinucleína en el líquido cefalorraquídeo) y la afectación de algunas actividades instrumentales (manejo del dinero o la medicación) son biomarcadores candidatos prometedores para la detección de pacientes con DCL-EP y alto riesgo de conversión a demencia. Bibliografía 1. Foltynie T, Brayne CE, Robbins TW, Barker RA. The cognitive ability of an incident cohort of Parkinson’s patients in the UK. 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