Co ng re so Na cio n HEPATOPATIAS AUTOINMUNES al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 MI Alarcón Torres. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario de Gran Canaria-HUGCDN Co Espectro de la enfermedad hepática ng autoinmune (EHAI) re so Na Clínicos, Bioquímicos cio Radiológicos nHistopatológicos al d el Hepatitis Colestasis La Sindromes de bo Superposición r ato rio Cl ínBiliar Hepatitis • HAI / CBP Cirrosis Primaria ico Autoinmune • HAI / CEP (CBP) HAI Tipo I y II • CBP / CEP ? 20 Colangitis Esclerosante 15 Primaria (CEP) Co Características de la enfermedad ng re hepática autoinmune (EHAI) so Na • Por fallo de clai tolerancia, el sistema inmune on hepatocitos, conductos biliares actúa contra los a ld interlobulares, conductos biliares intra y el extrahepáticos La bo asociada 40-70% • Enfermedad extrahepática ra tor • HAI: Hepatopatía crónica progresiva en que la io diana antigénica son los hepatocitos Cl íni • CBP y CEP: La diana antigénica son losco 20 colangiocitos de los conductos biliares 15 • Síndrome de Solapamiento: HAI + CBP/CEP Co ng re so Na cio autoinmune (HAI) Hepatitis na ld el La bo HAI ra tor io Cl íni co 2 01 5 R Liberal et al. Diagnostic criteria of autoimmune hepatitis. Autoimmun Rev. 2014 Apr-May; 13(0): 435-440 Co ng Hepatitis autoinmune (HAI) re so N ac inflamatoria progresiva con: Enfermedad hepática ion • Evidencias bioquímicas de necrosis hepatocelular al de (↑ALT/AST) lL a • Hipergammaglobulinemia ybPresencia de autoanticuerpos or a tor de hepatitis • Ausencia de otras causas conocidas io Cl Afecta a niños y adultos (mujeres 70%) íni co Prevalencia 10-20/100.000 20 15 HLA-DR3 / DR4 Co ng Hepatitis autoinmune (HAI) re so Na cio na ld el La bo ra tor io Cl Biopsia hepática íni co plasmáticas • Infiltración portal con abundantes células 2 • Necrosis hepatocelular periportal extensa 0 15 • Formación en roseta en área periportal Co ng Hepatitis autoinmune (HAI) re so N HAI-1 80% a HAI-2 20% HAI-3 cio na • Anti-LKM 1 • ANA • Anti-SLA l d • Anti-LC1 • SMA • Anti-LP e• Anti-ASGP-r • p-ANCA lL • Anti-SLA ab • Anti-LP or • Anti-ASGP-r ato rio Cl íni co 20 Mujeres 20-40 a Niños 2-14 a ( ausencia de ANA y SMA) 15 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LA HAI SEGÚN EL GRUPO INTERNACIONAL SOBRE LA HAI (GIHAI) En Pretratamiento: >15 HAI Cierta; 10-15 HAI Probable Postratamiento: >17 HAI Cierta; 12-17 HAI Probable; <10 HAI Improbable Co ng re so Na cio n CARACTERÍSTICA FACTOR PRESENTE CARACTERÍSTICA FACTOR SEXO MUJER +2 FÁRMACOS HEPATOTÓXICOS NO +1 >3 -2 ALCOHOL <25 g/día +2 > 60 g/día -2 PRESENTES +2 OTROS AUTOANTICUERPOS PRESENTES +2 HISTOPATOLOGÍA Hepatitis interfase +3 Células plasmáticas +1 Rosetas +1 Nada de lo anterior -5 FAL/AST(GOT) <1.5 g-GLOBULINA o IgG (veces límite superior valor de referencia) >2.0 al +2 +3 de OTRAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES NO HEPÁTICAS lL ab or 1.5-2.0 +2 1.0-1.5 +1 <1.0 0 >1:80 +3 1:80 +2 1:40 +1 <1:40 0 AMA POSITIVO -4 HLA MARCADORES VIRALES POSITIVO -3 RESPUESTA TRATAMIENTO NEGATIVO +3 SI -4 ANA, SMA, anti-LKM FÁRMACOS HEPATOTÓXICOS ato rio PRES Cl ín Cambios biliares -3 Hallazgos atípicos -3 DR3 o DR4 +1 REMISIÓN +2 ico 20 REMISIÓN Y RECIDIVA 15 +3 Co Hepatitis autoinmune (HAI) ng re definitiva s • • oN ac positivos: Anticuerpos ion> 1: 80 ANA positivo SMA positivo >a1:l 80 d el LKM1 positivo > 1: 80 L a IgG elevada > 1,5 veces bo r • Anti-VHC negativo • ato rio Cl íni No medicamentos hepatotóxicos o alcohol co • Biopsia hepática compatible con HAI 20 15 Co Hepatitis autoinmune (HAI) ng probable re so • Títulos bajosN deade ANA, ASMA, LKM-1 (<1:80) o ausentes cio • Ligeras elevación de n gammaglobulinas o IgG al d el • Presencia de otros autoanticuerpos hepáticos: La - Ac anti-receptor de asialoglicoproteína - Ac antígeno hepático soluble (SLA)bo ra - Ac anti-hígado/páncreas (LP) tor - Ac anticitoplasma de neutrófilos (p-ANCA) io - Ac anti-citosol hepático 1 (LC1) Cl • Evidencia de la hepatitis después de interrumpir ín ico medicamentos hepatotóxicos o alcohol 20 • Anti-VHC positivo sin evidencia de viremia por PCR 15 Co ng re so N ac Biliar Primaria (CBP) Cirrosis ion al de lL ab or ato r io CBP Cl íni co 20 15 CL Bowlus et al. The diagnosis of primary cirrhosis. biliary . Autoimmun Rev. 2014 Apr-May; 13(0): 441–444 Co ngCirrosis Biliar Primaria (CBP) re so Na Enfermedad autoinmune crónica lentamente progresiva que c induce a células delisistema on inmune (linfocitos T) a la destrucción de conductos biliares intrahepáticos. al de Afecta habitualmente a mujeresl (9/1) entre 40-60 años La bocrónica y disminución de Se caracteriza por producir colestásis ra excreción de bilis tor Factores genéticos y ambientales io Cl Histología: Colangitis y destrucción íni de conductos biliares co 20 Prevalencia 5/100.000 15 Co ngCirrosis Biliar Primaria (CBP) re so Na MANIFESTACIONES CLINICAS cio Puede no presentarnsíntomas y ser detectada de forma casual al de lL ab or ato rio Cl íni co 20 15 Co ngCirrosis Biliar Primaria (CBP) re so Na Autoanticuerpos c asociados: ion Anti-mitocondriales (MA-M2): Complejo piruvato deshidrogenasa al de 74 kDa (nativa) de l La por proteína subunidad E2de Anti-M2-3E (BPO): Complejo formado bo a-2-oxoacido deshidrogenasa de la membrana mitocondrial ra (BCOADH), PDH y 2-oxoglutarato DH (OGDH) tor io dots Anti-Sp100: Proteína nuclear granular o nuclear Cl ínleucemia Anti-PML: Componentes de los “nuclear bodies” de la ico promielocitica (PML-NB) 2 01 Anti-gp210: Proteína de la membrana nuclear o complejo poro 5 nuclear, nucleoporina Co Biliar Primaria (CBP) nCirrosis gr es o Nde laboratorio Diagnóstico Marcadores serológicos: Patrón colestásico a cioalcalina, hiperbilirubinemia - Elevación de Fosfatasa - Presencia de autoanticuerpos: na Complejo PDH (95% SE y 96% ES), IgM elevada - Déficit de vitaminas liposolubles: l dA, D, E, K el Diagnóstico por imagen L ab - Ecografía abdominal or - Resonancia nuclear magnética, colangioresonancia y colangiografia a tor retrógrada io Cl Diagnóstico confirmatorio íni Biopsia hepática: co biliar - Infiltrado inflamatorio (linfocitos) en la región portal y daño del conductillo - Estadío de 0 a 4: Ausencia de fibrosis 0 – Cirrosis 4 20 15 • No todos los pacientes están en etapa de cirrosis Co Biliar Primaria (CBP) nCirrosis gr es o A destacarN ac i de CBP se requieren 2 de los 3 Para el diagnósticoon al criterios clave: de lL abla ALP en el suero (1,5x) 1- Elevación persistente de or a tor 2- Presencia de anticuerpos Anti-mitocondriales (AMA) io Cl ANA específico (Sp100, PML y gp210) íni co 3- Biopsia de la histología hepática compatible 2 con CBP 01 5 Co ng re so Na Esclerosante Primaria Colangitis cio na (CEP) ld el La bo ra tor CEP io Cl íni co 20 15 Co ng Colangitis Esclerosante Primaria (CEP) re so Na Enfermedad inflamatoria progresiva con destrucción de cio los conductos biliares na intra y extrahepáticos ld Colestasis clínica - Colangitis el recurrente L ab (CU) (90%) Se asocia a EII, colitis ulcerosa or ataoE de Crohn Menos frecuentemente se asocia rio Afecta predominantemente a hombres (70%) Cl íni Prevalencia 3/100.000 co 2 01 HLA-B8 y DR3 5 Co ng Colangitis Esclerosante Primaria (CEP) re so Na cioes asintomática en las etapas iniciales Frecuentemente, na l d casos Fatiga y prurito, en algunos el La con fiebre, ictericia y Un 10-15% de pacientes debutan bo dolor abdominal ra Complicaciones de Colestasis: tor io Esteatorrea, déficit de vit. liposolubles y osteoporosis Cl íni co 20 15 Co ng Colangitis Esclerosante Primaria (CEP) re so NaDE LABORATORIO DIAGNÓSTICO • Marcadores serológicos: cio Patrón colestásico con elevación de ALP y GGT • Elevación de Cu urinario n con ceruloplamina baja al elevación IgM (50%), hiperbilirubinemia • Hipergammaglobulinemia (30%), de • Presencia de anticuerpos (90%): • Anti-citoplasmana de neutrófilo l Lpatrón periférico (p-ANCA): Catepsina, Lactoferrina, Catalasa y,a Enolasa bo ra DIAGNÓSTICO POR IMAGEN t or Estudio de vías biliares io • Colangiografía retrógrada endoscópica Cl • Colangiografía por resonancia magnética íni co BIOPSIA HEPÁTICA 20 • No es necesaria para establecer el diagnóstico 15 • Establecer la etapa de la enfermedad y pronóstico • Estadíos 0-4 Co ng Colangitis Esclerosante Primaria (CEP) re so NaERCP Diagnóstico cio na l Diagnóstico MR- ERCP de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co Enfermedad hepática autoinmune (EHAI) ng reAUTOANTICUERPOS ASOCIADOS so Na • Diagnóstico cio • Clasificación Autoanticuerpos citoplasmáticos na • Pronóstico Musculo liso (SMA) ld el Mitocondrias (MA) La Ro 52 bo ra Otros ac asociados a EHAI tor io LKM-1 LC1 SLA/LP Cl gp-210 Sp100 PML íni co p-ANCA 20 15 • Presencia más importante que el título • Título no se corresponde con la actividad Co ngAc anti-Músculo liso (SMA) re so Na Antígeno “diana” cio Actina y F-actina na ld Asociación clínica el La HAI-1 bo CBP, CTD ra t or Método de detección i oC IFI Hep2, RS/RK/RL, lín ELISA, IBlot (F-Actina) ico 20 Tinción Citoplasmática fibrilar lineal en Hep-2 Fibrillas en estómago de rata 15 Co Enfermedad hepática autoinmune (EHAI) ng anti-músculo liso - SMA rAnticuerpos es oN ac ion al de lL ab or ato rio Cl íni co 20 15 Co ng Ac anti-LKM 1 re so Antígeno dianaN Citocromo P450 2D6 ac (CYP2D6) Ac anti-LKM 2 (CYP2D9) ion al Asociación clínica d e • Marcador de HAI-2, lL Títulos significativos: 1/40 adultos y 1/10 <18 años • No se correlaciona con actividad • Hepatitis C: 5-10% Prevalencia: 1% adultos • ab or Metodo de detección: IFI, ELISA y IB Tinción Citoplasma Hep-2 Neg Difusa en túbulos distales Fuerte en túbulos proximales Citoplasma de hepatocitos Positivos ato rio Cl ín ico 20 15 Co Enfermedad hepática autoinmune (EHAI) ng Anticuerpos anti-LKM re so Na cio na ld el La bo ra tor io Cl íni co 20 15 Co ng Ac anti-LC1 re so Na Antígeno Citosol hepático c ion (Formiminotransferasa ciclodeaminasa-FTCD) al d Asociación clínica Marcador de HAI-2 (30%) Actividad Enfermedad Prevalencia: 1-2% Metodo de detección IFI, ID, CIE, ELISA y IBlot Tinción RL Microsomas hepáticos Citoplasma Neg en Hep-2 el La bo r ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng Ac anti-SLA/LP re so Na Antígeno cio Ag soluble hepático n al Proteina citosólica asociada a UGA-s-tRNA (seleno cistein tRNA sintasa) de Asociación clínica lL Sin otros Ac–HAI 3 Ocasionalmente en VHC Peor pronóstico y mas severa Metodo de detección ELISA y IBlot ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng anti-Mitocondriales (AMA) Ac re so Na Antígeno “diana” cio E2 • Complejo Piruvato DH subunidad na (PDC-E2/M2) Ag mas importante en la patogénesisl de la CBP de • Cadena ramificada del complejo E2 (BCOADC-E2) lL • 2-oxo-glutarato DH del complejo E2 (OGDC-E2) • Proteína unión, Binding protein, E3 BP/proteina abX or Asociación clínica Cirrosis Biliar Primaria. (prevalencia 95%) Método de detección IFI, ELISA, IBlot (anti-M2, anti-3E-BPO) Tinción • Células HEp-2 Citoplasmático Moteado Reticular • Riñón de rata, túbulos renales distales y proximales ato rio Cl ín ico 20 15 Co Enfermedad hepática autoinmune (EHAI) ng Anticuerpos anti-mitocondriales- MA re so Na cio na ld el La bo ra tor io Cl íni co 20 15 Co ng Ac anti-Sp100 re s o NMúltiples Patrón ac Puntos Nucleares: Sp100 ion Antígeno “diana” a Complejo multiprotéico unidola la matriz nuclear d el Cuerpos Nucleares (“Nuclear bodies”) al menos 4 antígenos: La Sp100, Sp140, PML y SUMO1/2 bo ra tor Asociación clínica MUY ESPECÍFICO de CBP, con MA Neg (50%) io EHAI menos severa Prevalencia 30% Método de detección: IFI, IB y ELISA Tinción: Citoplasma Negativo y Puntos nucleares Cl ín ico 20 15 Co ng Ac anti-Sp100 re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co ng Ac anti-gp 210 re Antígeno “diana” so Laminina, Nucleoporina N del complejo de poro • Glicoproteína 210a cio nuclear (gp210) • Proteína 62 del complejonde al poro nuclear (p62) de l La Asociación clínica bo Cirrosis Biliar Primaria: r • gp-210: prevalencia 30 %, • 50% con MA Neg • p-62: prevalencia 14-32 % • Alta especificidad • Mas severa, peor pronóstico Método de detección: IFI y IB Tinción con Refuerzo perinuclear ato rio Cl ín ico 20 15 Complejo poro nuclear Co ng re so Na cio n al de lL ab or ato rio Cl ín ico 20 15 Co Enfermedad hepática autoinmune (EHAI) ng EHA re Pronóstico y Tratamiento soDefinición y prevalencia HAI Tratamiento: Patología crónica que cursa con N acfibrosis hepática y Corticoides inflamación, I y II evoluciona a cirrosis e Mayoría Pronóstico: i o insuficiencia hepática mujeres Cirrosis avanzada descompensada, na trasplante hepático. ld el CBP Colestasis crónica que cursaLcon Tratamiento: Mayoría lesión de conductos biliares dea Ácido ursodeosicólico (AUDC) bo mujeres pequeño tamaño. r Pronóstico: Variable a Si progreso, trasplante hepático t o Buen pronóstico. rio CEP Enfermedad colestásica C inflamatoria y progresiva de los Mayoría Tratamiento: l íni (AUDC) conductos biliares inter y hombres Ácido ursodeosicólico co extrahepáticos que origina estenosis múltiple y lleva a la Pronóstico: Normalmente progresivo, 2 01 aparición de cirrosis biliar, trasplante hepático hipertensión portal e 5 insuficiencia hepática Complicaciones: colangiocarcinoma Co Enfermedad hepática autoinmune (EHAI) ng Clínica inespecífica re so Na cio hepática crónica, etc HAI-1 Insuficiencia na HAI-2 ld Síntomas inespecíficos: el dolor abdominal fatiga, malestar, fiebre, L ab CBP Asintomático or ato Síntomas inespecíficos: Fatiga, dolor abdominal, ictericia r i oC CEP Asintomático lín Síntomas inespecíficos: i liposolubles, Fatiga, prurito, dolor abdominal, déficit de vit c o ictericia 20 15 Co Enfermedad hepática autoinmune (EHAI) ng Perfil bioquímico re so N HAI-1 a ↑AST, ALT, GGT moderado c i↑TBIL on ↑ o N HAI-2 ALP al de policlonal ↑ IgG, IgM ↓Albumina yl ↓C4 La CBP Perfil bioquímico de bocolestasis: r N o ligeramente ↑) ↑ALP, GGT (AST yaALT t ↑TBIL tardíamente or io CEP Perfil bioquímico de colestasis: C lín ↑ALP, GGT (AST y ALT N o ligeramente ↑) i c o2 ↑TBIL tardíamente ↑ IgG, IgM 01 5 Co Enfermedad hepática autoinmune (EHAI) ng Perfil autoanticuerpos re so Na c ion SMA, p-ANCA, HAI-1 ANA, al de SLA/LP,Anti-ASGP-R l HAI-2 Anti-LKM1 LyaLC1 b HAI-3 Anti- SLA/LP or ato CBP MA, M2, Sp100, gp210, rio PML CEP P-ANCA Cl íni co 20 15 Co ng re MUCHAS GRACIAS so Na cio na ld el La bo ra tor io Cl íni co 20 15 [email protected]