El ritmo circadiano: La Retina (Parte III)

UM-Tesauro VIII (43)
1
El ritmo circadiano: La Retina (Parte III)
La Sabia Evolución: La Teoría falaz de la Evolución sin sentido a través de la
Selección Natural al azar
Como hemos leído en la edición número 42
del Tesauro, el mosaico de fotorreceptores de la
retina de los vertebrados (´bastones y conos´)
utilizado para la visión convencional transluce
la energía de la luz en forma de fotones en la
actividad neuronal y finalmente en forma de
potenciales de acción. Además, la retina
contiene ´células ganglionares especializadas´ que
son fotosensibles y se proyectan directamente
mediante el tracto retinohipotalámico al
núcleo supraquiasmático (NSQ) en el
hipotálamo anterior: el reloj maestro. Estas
células son sensibles para reflejar el mundo exterior.
El nombre supraquiasmático responde a su
posición exactamente por encima del quiasma
óptico.
El ritmo inexorable de luz y oscuridad, día
y noche, del movimiento de la Tierra alrededor
del Sol de aproximadamente 24 horas
determina una adaptación fundamental de todo
organismo vivo (desde las bacterias hasta el ser
humano) —los ritmos circadianos. La palabra
´circadiano´ proviene del latín circa—
aproximadamente—y diem—día, y representa
una respuesta pasiva eterna al ciclo solar
día/noche. Por ende, los ritmos circadianos son
una adaptación fundamental de todos los
organismos vivos. El ciclo circadiano no sólo
proporciona la organización diaria de la
conducta de los humanos, sino que también
regula aspectos de la función reproductiva de
los
animales
que
se
reproducen
estacionalmente.
Desde el punto de vista histórico se
reconoció al Ritmo Circadiano en la medicina
china tradicional. El
Huangdi Neijing
compilado para el siglo II a.C. durante la
Dinastía Hans (202-200 a.C.) observó los
síntomas, comportamiento, reacciones de gente
que padecía diferentes enfermedades durante el
ciclo noche/día. Los chinos utilizaban aun el
ritmo circadiano para la administración diaria
de medicamentos1.
Increíblemente, recién en la década de 1960
se reconocieron en la medicina occidental
moderna enfermedades que seguían un ritmo
circadiano. El autor de este artículo, durante un
largo período de 23 años (1973-1996) como
consultor oficial para el Gobierno Chino
Figura 1: Premier Chu-En-lai y Domingo Liotta, Beijing
(8 de noviembre de 1973). ´Un encuentro histórico´, según
lo publicado en el Ren Min, periódico oficial chino, en su
edición del 11 de noviembre de ese año.
Figura 2a – El Dr. Liotta en el Instituto de Cirugía
Cardiovascular de Guangchow (1978)
fundamentalmente para la capacitación de
profesionales en la disciplina de la cirugía
cardiovascular en su servicio del Hospital
Italiano de Buenos Aires, y en suelo chino
también, estuvo muy interesado en aprender
acerca del ritmo circadiano en la Medicina
Tradicional, incluyendo la medicina herbal
(naturista) y acupuntura y moxibustión2 (páginas
264-281)..
UM-Tesauro VIII (43)
Figura 2b: “El doctor descalzo”. El Dr. Liotta y la Misión
Argentina en una zona rural del Sur de China durante
una visita al ´consultorio´ del Doctor Descalzo (1973)
En
los
mamíferos
el
núcleo
supraquiasmático es una pequeña estructura
pareada localizada sobre el quiasma óptico en
el hipotálamo anterior a cada lado en la región
ventral del tercer ventrículo y tiene dos
divisiones marcadas; la división dorsomedial
del NSQ con pequeñas neuronas que poseen
gruesas ramificaciones de las dendritas y la
porción ventrolateral del NSQ con neuronas
más grandes y ramificaciones dendríticas más
extensas que van más allá del límite aparente
del NSQ3 (páginas 1189-1206) . El NSQ es el oscilador
circadiano dominante de los mamíferos y sus
proyecciones
eferentes
se
extienden
ampliamente a otros núcleos del hipotálamo.
En síntesis, hemos tomado conocimiento de
que la luz (cambios en la luminosidad) es el
estímulo prevalente para el ritmo circadiano y
la principal vía de sincronización fótica es el
tracto retinohipotalámico que transporta
aproximadamente el 10% de los axones del
nervio óptico originados en las células
ganglionares de la retina y finaliza, como
hemos visto, en el principal marcapasos
circadiano: el NSQ.
En el Tesauro 42 se ha señalado que en los
mamíferos, además del 10% de los axones del
nervio óptico que forman el tracto
retinohipotalámico y finalizan en el NSQ,
aproximadamente otro 10 % llega al colículo
superior (el tectum óptico de los vertebrados no
mamíferos); entonces, aproximadamente el 80%
de los axones de la retina relevan en el núcleo
geniculado lateral del tálamo.
Por lo tanto, el NSQ representa al ´reloj
maestro´ biológico primario en los mamíferos,
“la llave de oro” y el ritmo circadiano eterno es
2
su marca, y está presente normalmente en los
modelos de sueño y alimentación de los
animales.
El ciclo circadiano, como proceso endógeno
–hereditario- genéticamente controlado —bajo
la presión de la sabia evolución práctica—
mantiene su propio ritmo en ausencia de
señales externas y es constante en los
mamíferos. Es importante en la regulación y
coordinación de los procesos metabólicos
internos, así como en la coordinación con el
medioambiente, es decir, con el mundo
exterior.
Una observación temprana de la oscilación
circadiana endógena, independientemente de
los estímulos externos, fue realizada por el
geólogo francés Jean-Jacques d´Ortous de
Mairan en 1729. Observó que los patrones de 24
horas en el movimiento de las hojas de la planta
Mimosa Pudica continuaban aún cuando las
plantas se mantenían en constante oscuridad.
El NSQ (el ‘reloj maestro’), como se señaló,
es sensible a la duración del día y de la noche a
partir directamente del estímulo de la retina, lo
analiza y lo pasa también a la glándula pineal,
para la secreción de la melatonina. Esta
glándula endócrina localizada en el epitálamo
es una parte del diencéfalo. El diencéfalo forma
el núcleo central del cerebro con el tálamo como
su más grande componente. Según se
desprende de lo dicho en el Tesauro 42, la retina
es un derivado del diencéfalo; por ende, el
nervio óptico, el tracto retinohipotalámico y el
sistema visual derivan del diencéfalo. La
glándula pineal
es embriológicamente una
evaginación de la parte dorsal del diencéfalo,
también; y la melatonina se sintetiza y secreta
siguiendo un patrón circadiano.
El hipotálamo tiene una influencia
importante en los sistemas simpático y
parasimpático que inervan las glándulas
exócrinas y los vasos sanguíneos. Además, las
células
neurosecretoras
del
hipotálamo
sintetizan hormonas que entran en el torrente
sanguíneo. Algunas actúan sobre los riñones y
otros órganos; otras tienen influencia en la
producción hormonal del lóbulo anterior de la
glándula pituitaria a través de su sistema portal
de vasos sanguíneos. Algunas de las células
neurosecretoras del hipotálamo contienen y
secretan un polipéptido conocido como
hormona liberadora de gonadotropina; migran
a lo largo del nervio terminal e ingresan en el
cerebro anterior. El nervio terminal es un
minúsculo nervio craneal (a veces denominado
UM-Tesauro VIII (43)
par craneal cero) rostral a los nervios olfatorios
4 (página 10).
Por ende, el NSQ produce una señal
circadiana simple que es transportada a las
áreas del cerebro anterior basal, del tálamo y
del hipotálamo que regulan la función
circadiana.
En consecuencia, la información del
momento del día según lo captado por los ojos
viaja al ´reloj´ del NSQ y a través de este reloj
puede sincronizarse en el resto del cuerpo. Esta
es la forma en la cual el tiempo de, por ejemplo,
sueño/vigilia, termorregulación, sed y apetito
es controlado en forma coordinada por el reloj
biológico. En realidad, el ritmo circadiano y la
temperatura
corporal,
rasgos
bien
caracterizados de la fisiología de los mamíferos,
son complejos y requieren del hipotálamo
anterior y preóptico para integrar información
acerca del ritmo circadiano y la homeostasis (se
ampliarán estos conceptos en los Tesauros 44 y
45).
A continuación se detallan algunos
indicadores; por ejemplo, la temperatura
promedio del adulto humano controlada por el
NSQ alcanza su valor mínimo a las 4.30-5 de la
mañana aproximadamente; la melatonina está
ausente para el sistema durante el despertar, o
indetectable; su aparición nocturna con luz
tenue comienza aproximadamente a las 9 de la
noche y la secreción de melatonina se detiene
aproximadamente a las 7.30 de la mañana. Se
puede medir esta hormona en la sangre o en la
saliva y se la ha utilizado como indicador
circadiano, también. Por otro lado, el cortisol –
hidrocortisona- (glucocorticoides) producido
por la zona fasciculada de las glándulas
suprarrenales que está presente en la sangre
sufre variación diurna, el nivel alcanza su
mayor nivel temprano en la mañana (a las 8
aproximadamente) y alcanza su nivel más bajo
aproximadamente de medianoche a las 4 de la
mañana.
Klerman y colaboradores descubrieron que
los métodos que utilizan los datos de melatonina
en plasma se pueden considerar más confiables
que los métodos que utilizan temperatura
corporal interna o datos de Cortisol como
indicadores del ritmo circadiano en humanos5.
Es útil recordar en la práctica médica que se
registra
la
presión
sanguínea
alta
aproximadamente a las 18:30. Alrededor de las
6:45 de la mañana se produce un brusco
incremento de la presión sanguínea que se
asocia con frecuencia a una arritmia cardiaca y
3
molestias respiratorias. Se observó que el
tiempo del tratamiento médico en coordinación
con el reloj corporal puede incrementar la
eficacia y reducir la toxicidad de las drogas. La
administración regular de inhibidores de la
enzima de conversión de la angiotensina (enalapril)
antes de dormir puede reducir la riesgosa
elevación nocturna brusca de la presión
sanguínea y también beneficiar la remodelación
ventricular izquierda en pacientes adultos con
patología cardiovascular 6.
Además, un corto período de sueño
durante el día, una siesta corta reparadora, no
afecta a los ritmos circadianos normales y tiene
un
efecto
definitivamente
saludable,
disminuyendo el stress y mejorando la
productividad, especialmente en el caso de los
adultos 7, 8.
Una cuestión fundamental es cómo el reloj
´maestro´ circadiano del NSQ interactúa con el
reloj de sueño No REM-REM de la formación
reticular pontina.
Se reconoce que el reloj circadiano (NSQ)
fija el umbral del reloj del ciclo de sueño, pero
mediante un mecanismo desconocido. Las
neuronas serotoninérgicas del rafe en el puente
son usualmente dependientes del NSQ; se
activan en forma regular durante el despertar y
lentamente durante el sueño de ondas lentas y
no se activan durante el sueño REM
(movimientos oculares rápidos) 9.
Sin embargo, se ha demostrado que las
neuronas serotoninérgicas del rafe del
mesencéfalo inervan el núcleo del NSQ para
modular su respuesta a la luz; la serotonina inhibe
las respuestas del NSQ a la luz, por ejemplo
modulando delicadamente todo exceso. Pero no se
han demostrado otras conexiones entre el NSQ
y el puente.
Finalmente, la ´zona lateral´ del hipotálamo
contiene fibras del haz medial del cerebro
anterior, un tracto importante que conecta al
hipotálamo con la formación reticular del
tronco cerebral y el cerebro anterior límbico y
también están presentes neuronas dispuestas en
forma esparcida.
Una cuestión importante para la investigación
es un mejor entendimiento de la interacción de la
formación reticular pontina y del reloj circadiano.
Los dos estados fundamentales del sueño
son ondas lentas (sueño no REM) y sueño REM.
Aparentemente, el ritmo circadiano y los
procesos homeostáticos del sueño no REM
interactúan en parte en el área Preóptica
Ventrolateral (APVL) y a su vez inhiben la
activación histaminérgica del tálamo y la
UM-Tesauro VIII (43)
corteza cerebral por parte del núcleo
tuberomamilar.
El núcleo tuberomamilar contiene las
únicas neuronas histaminérgicas del cerebro,
que tienen axones ramificados y largos que se
extienden en dirección caudal a la formación
reticular del tronco cerebral y rostral al tálamo y la
corteza cerebral. Estas neuronas están activas
en el estado de vigilia e inactivas durante el
sueño no REM.
4
Las
posteriores
investigaciones
demostraron que durante el sueño No REM un
pequeño núcleo en el área preóptica
ventrolateral tiene neuronas que se proyectan
principalmente al núcleo tuberomamilar del
hipotálamo posterior, que contiene histamina
que produce neuronas que se proyectan en
forma extendida al tronco cerebral, tálamo y
corteza cerebral. Retomaremos el estado del
sueño en el Tesauro 44, dedicado a ´Dormir y
Soñar´.
Como hemos dicho, las ediciones de Tesauro
tienen como propósito estimular la investigación en
los estudiantes de medicina a través de la
integración básica y clínica. El sueño No REM y
REM en los humanos constituye un estado
fascinante, y se tratará en el Tesauro 44, RetinaParte IV.
Dr. Domingo S. LIOTTA
Decano y Profesor Emérito de Anatomía Clínica
Facultad de Medicina, Universidad de Morón,
Morón, Buenos Aires, Argentina
[email protected]
Referencias
Figura 3: Algunos núcleos en la zona medial del
hipotálamo.
Hacia fines de la Primera Guerra Mundial,
una pandemia de influenza frecuentemente
complicada
con
neumonitis
viral,
de
excepcional severidad, mató aproximadamente
a 20 millones de personas, aun más que los
fallecidos durante las acciones bélicas; la
enfermedad se denominó “fiebre española” en
forma errónea.
Le siguió una segunda epidemia de
encefalitis, dando como resultado un estado
similar al sueño de severa falta de respuesta a
los estímulos. La patología de la encefalitis
denominada Encefalitis Letárgica de Von Economo
mostró lesiones en el hipotálamo posterior.
Subsiguientes trabajos experimentales en
animales mostraron que las lesiones en el
hipotálamo posterior provocaban un estado
similar parecido al sueño, en tanto que las
lesiones en el área preóptica —hipotálamo
anterior — suprimían el sueño en forma radical.
Como consecuencia de estas observaciones, se
avanzó en la idea de un centro del sueño en el
hipotálamo posterior.
1- Lu Gwei-djen, 2002, Celestial Lancets, Psychology
Press: 137-140, ISBN 978-0-7007-1458- 2.
2- Liotta D. Amazing Adventures of a Heart Surgeon
iUniverse, New York, 2007.
3- Moore RY Circadian Timing in Fundamental
Neuroscience, Edited by Zigmond MJ, Bloom FE,
Landis, Roberts JL, Squire LR Academic Press,
1999.
4- Kiernan JA Barr’s ,The Human Nervous System,
An anatomical viewpoint, Ninth Edition,
Lippincoat Williams, 2009.
5- Klerman EB, Hayley B et al. 2002. Comparison of
the variability of three markers of the human
circadian pacemaker , J Biol Rhythms.17 (2): 181193.
6- Grote L, Mayer J. et al. 1994. Nocturnal
hypertension and cardiovascular risk:
consequences for diagnosis and treatment, J
Cardiovasc Pharmacol, 24(2):S26-38.
7- Pilcher JJ, Michalowski KR et al. (2001) The
prevalence of daytime napping and its relation to
nighttime sleep, Behavioral Medicine 27 (2): 71-76.
8- Rolston E, Sandlin RJ et al. 2007 Power-napping:
Effects in cognitive ability and stress level among
college students. Liberty University, final
program/paper 10.353. htm Retrieved 2008-11-11.
9- Shepherd GM. Neurobiology, Third Edition.
Oxford University Press, 1994.
***