composiciones bifasicas inyectables, particularmente utiles

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
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k
kInt. Cl. : A61L 27/00
11 Número de publicación:
7
51
ESPAÑA
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2 184 462
A61L 31/00
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
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kNúmero de solicitud europea: 99926570.5
kFecha de presentación: 30.06.1999
kNúmero de publicación de la solicitud: 1 091 775
kFecha de publicación de la solicitud: 18.04.2001
T3
86
86
87
87
k
54 Tı́tulo: Composiciones bifásicas inyectables, particularmente útiles en cirugı́as reparadora y estética.
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73 Titular/es: CORNEAL INDUSTRIE
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72 Inventor/es: Taupin, Valérie;
k
74 Agente: Ungrı́a López, Javier
30 Prioridad: 01.07.1998 FR 98 08386
Parc D’Activites Pre-Mairy, Boite Postale 13
74370 Pringy, FR
Dermatech
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
01.04.2003
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
ES 2 184 462 T3
01.04.2003
Aviso:
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k
Piron, Estelle;
Tholin, Raymonde y
Villain, Franck
k
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
ES 2 184 462 T3
DESCRIPCION
Composiciones bifásicas inyectables, particularmente útiles en cirugı́as reparadora y estética.
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La presente invención tiene por objeto principal composiciones bifásicas inyectables, principalmente
útiles en cirugı́as reparadoras y estéticas. Tiene más precisamente por objeto:
- composiciones bifásicas biocompatibles, que comprenden una fase dispersada en suspensión en una
fase continua;
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- un procedimiento de preparación de dichas composiciones;
- un material de relleno, útil en cirugı́a reparadora y en cirugı́a estética, a base de dichas composiciones
bifásicas.
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La presente invención propone principalmente una solución satisfactoria al problema técnico del relleno
duradero de los defectos de volumen de la piel, tales como arrugas o cicatrices, principalmente a nivel de
la cara.
Con referencia a este problema técnico, se ha propuesto ya, según la técnica anterior, diferentes acercamientos y principalmente diferentes composiciones bifásicas inyectables.
Desde 1970, Jaime Planas tuvo la idea de realizar partı́culas de silicona, para inyectarlas bajo la piel.
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Ha descrito más precisamente:
- en el documento EP-A-0 406 375: un implante aloplástico, a base de un sólido histocompatible;
estando constituido dicho sólido pulverulento de partı́culas sólidas de diámetro comprendido de
media entre 10 µm y 200 µm, y que poseen una superficie lisa, exenta de ángulo y de arista. Se
encuentra, en estos dı́as, en el marcado, un producto que corresponde a esta solicitud de patente.
R
, consta de microesferas de polimetacrilato
Dicho producto, comercializado bajo la marca Artecoll
(PMMA), en suspensión en una solución de colágeno.
- en el documento EP-A-0 466 300: un gel viscoelástica que comprende una fase gelatinosa (que ha
sufrido una reticulación de bajo ı́ndice) dispersada en una fase lı́quida (que no ha sufrido reticulación); habiendo sido preparadas dichas dos fases ventajosamente a partir de fibras de Hylan (ácido
hialurónico natural modificado quı́micamente in situ en el objeto de facilitar su extracción de los
tejidos);
40
- en el documento US-A-5.137.875: soluciones o dispersiones inyectables de colágeno, que contienen
ácido hiaulurónico en solución;
45
- en WO-A-96 33751; composiciones bifásicas susceptibles de contener en sus fases continua y dispersada ácido hialurónico o una de sus sales; interviniendo dicho ácido o sal, “relativamente ”
reticulado, en la forma de fragmentos, para constituir la fase dispersada y en solución acuosa, nada
o muy poca reticulada, para constituir la fase continua. Esta previsto hacer intervenir, en dicha
fase continua, en combinación o en lugar y sitio de dicho ácido hiaulurónico o de una de sus sales,
otro polı́mero biocompatible elegido entre las proteı́nas, los polisacáridos y sus derivados.
50
Un producto, del tipo composición bifásica, estarı́a por otro lado en evaluación en los Estados Unidos.
Está constituido principalmente de bolas de silicona, dispersadas en una solución de polivinilpirrolidona.
Se indica incidentemente aquı́ que los documentos BP-A-826 381, FR-A-2 568 127, US-A-4 657 553 y
US-A-4 563 490 no describen, ellas, composiciones bifásicas.
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Las composiciones bifásicas, útiles en cirugı́as reparadoras y estética, se declinan por lo tanto según
numerosas variantes y no aparecı́a evidente, poner, al punto optimizado en referencia los numerosos
parámetros que son:
- la naturaleza y la forma exactas de la fase continua;
- la naturaleza, forma, estado de superficie ... de la fase dispersada.
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En un contexto de este tipo, las Firmas Solicitantes proponen un nuevo tipo de composición bifásica,
particularmente muy eficiente.
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La composición bifásica biocompatible del tipo de la invención comprende por lo tanto una fase dispersada en suspensión en una fase continua y, de forma caracterı́stica, dicha fase dispersada consiste en
partı́culas de al menos un hidrogel de un (co)copolı́mero obtenido por polimerización y reticulación del
ácido acrı́lico y/o del ácido metacrı́lico y/o de al menos un derivado de dichos ácidos.
10
Las composiciones bifásicas de la invención son composiciones inyectables. Han sido formuladas en
esta óptica. Es principalmente a este fin que contienen una fase continua; sirviendo dicha fase de vehı́culo
de inyección a las partı́culas de la fase dispersada.
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El calificativo inyectable empleado en el presente texto, significa inyectable manualmente por medio
de jeringas provistas de agujas clásicas. Las composiciones bifásicas de la invención son particularmente
interesantes porque pueden formularse para ser inyectables por medio de agujas muy finas (de un diámetro
comprendido entre 0,3 y 0,5 mm). El técnico en la materia comprende que el parámetro determinante es
aquel de dimensión más grande de las partı́culas en suspensión. En el marco de la presente invención, es
posible principalmente formular composiciones inyectables a través de agujas hipodérmicas de 30 G 1/2,
27 G 1/2, 26 G 1/2, 25 G. Dichas composiciones constituyen la variante más ventajosa de las composiciones de la invención.
Las composiciones bifásicas inyectables de la invención son particularmente destinadas a una inyección
dérmica (superficial, media o profunda) para una implantación en la dermis. A este efecto, en el caso
de eliminar cualquier sensación desagradable incluso cualquier dolor en el transcurso de su inyección y
durante su implantación, son ventajosamente tamponadas con un pH comprendido entre 6,5 y 7,5, comprendido preferentemente entre 7 y 7,4, de forma incluso más preferida entre 7,2 y 7,3.
Ası́, las dos fases continua y dispersada de dichas composiciones bifásicas son ellas mismas ventajosamente tamponadas a este pH.
30
Se emplea generalmente un tampón fosfato.
Las composiciones bifásicas de la invención comprenden por lo tanto una fase dispersada, original, tal
como la citada anteriormente, en suspensión en una fase continua adecuada.
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Dicha fase continua debe, asegurarse varias funciones, y principalmente:
a) debe mantener en suspensión, de forma estable, la fase dispersada;
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b) debe constituir un vehı́culo de inyección muy eficiente;
c) después de la inyección e implantación de la composición bifásica, debe proteger ventajosamente
dicha fase dispersada (principalmente impedir migrar y favorecer la formación de fibroblastos alrededor
de sus partı́culas, esto que disminuye la degradación).
45
Con referencia a los puntos a y b, se comprende que es necesario adoptar un compromiso. Dicha fase
continua debe ser suficientemente fluida para poder inyectarse fácilmente y suficientemente viscosa para
evitar la decantación de la fase dispersada.
50
El compromiso indicado anteriormente puede obtenerse con diferentes tipos de masa continua. En el
marco de la invención, algunos tipos especificados a continuación, son ampliamente preferidos.
Se propone ahora suministrar precisiones sobre cada una de las fases - fase continua, fase dispersada
- composiciones bifásicas de la invención.
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A tı́tulo de fase continua, se hizo intervenir una solución acuosa de al menos un polı́mero elegido
entre las proteı́nas, los polisacáridos y sus derivados, reticulado. Dicho polı́mero, según su naturaleza,
para asegurar las funciones denominadas a continuación es susceptible de intervenir débilmente reticulado o fuertemente reticulado. Se puede hacer intervenir principalmente, como proteı́na: el colágeno, la
albúmina, la elastina, ... como polisacárido o derivado de polisacárido: el ácido hialurónico, sus sales, los
sulfatos de condroitina, de queratina, la heparina, el ácido algı́nico, el almidón, la carboximetilcelulosa,
el quitosano.
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La reticulación de este tipo de polı́mero no supone dificultades particulares para el técnico en la materia.
5
Se preconiza todo particularmente para hacer intervenir “una solución acuosa” de un polı́mero elegido
entre el ácido hialurónico, sus sales y mezclas de sus sales; estando reticulado dicho polı́mero. De hecho,
según una variante preferida, dicha fase continua de las composiciones bifásicas de la invención es un
hidrogel de un polı́mero reticulado elegido, entre el ácido hialurónico, sus sales y mezclas de sus sales;
constando dicho polı́mero reticulado ventajosamente de un hialuronato de sodio.
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15
Se emplea en la continuación del presente texto el término ácido hialurónico como nombre genérico
para designar también el ácido hialurónico por sı́ como sus sales o mezclas de sales y principalmente
las sales de hialuronato. Las composiciones bifásicas de la invención contienen ventajosamente, en su
fase continua, a tı́tulo de polı́mero elegido entre el ácido hialurónico, sus sales y mezclas de sus sales, de
hialuronato de sodio. Se precisa ya que dicho hialuronato de sodio que interviene es ventajosamente de
origen bacteriano.
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Dicho ácido hialurónico (o al menos una de sus sales) ha sido retenido más especialmente en vista
de sus propiedades ventajosas. Puede obtenerse principalmente por vı́a bacteriana, por vı́a celular (por
lo tanto exenta de cualquier contaminante de tipo virus o priones). Presenta a la vez un fuerte carácter
gelatinoso, un poder lubricante apreciable, una buena biocompatibilidad y un buen comportamiento en
el organismo. Es por otro lado fácilmente reticulable.
25
Reticulado, es susceptible de presentar la viscosidad requerida en el contexto de la invención y, en
todo estado de causa, es más resistente a la degradación y al calor (este último punto no es despreciable
en la medida donde las composiciones de la invención son generalmente esterilizadas en el autoclave).
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35
De forma caracterı́stica, la fase continua de las composiciones de la invención es ventajosamente a
base de ácido hialurónico reticulado. No se trata verdaderamente de una solución acuosa sino de un
hidrogel. Dicho ácido hialurónico se ha reticulado, de forma clásica, con la ayuda de al menos un agente
reticulante. Se preconiza, par ala obtención de un hidrogel que contiene una cantidad razonable de dicho agente reticulante, de utilizar como material de salida un ácido hialurónico cuya masa molecular
es superior o igual a 1 millón de Daltons. Según una variante ventajosa, se preconiza utilizar un ácido
hialurónico cuya masa molecular está comprendida entre 2 y 4 millones de Daltons. Se preconiza por
otro lado emplear dicha reticulación, a través de las funciones hidroxi del ácido hialurónico, por medio de
un agente reticulante (al menos uno), en condiciones que conducen a un ı́ndice de reticulación de dicho
ácido hialurónico (material de salida) caracterizado por la relación: número total de funciones reactivas
de dicho agente reticulante/número total de unidades disacarı́dicas de las moléculas de ácido hialurónico
presentes comprendidas entre 0,25 y 0,50.
40
De hecho, la red del hidrogel, que constituye ası́ la fase continua de las composiciones bifásicas de
la invención, está en base de moléculas de ácido hialurónico unidas por puentes de moléculas de agente
reticulante; cada una de las unidades disacáridas de dichas moléculas de ácido hialurónico que tienen
ventajosamente entre 0,25 y 0,50 de sus funciones hidroxi acoplada en tales puentes.
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50
A tı́tulo de agente reticulante, se puede hacer intervenir cualquier agente conocido para reticular el
ácido hialurónico por medio de sus funciones hidroxi - agente reticulante al menos bifuncional - y principalmente un poliepóxido o sus derivados. A tı́tulo de tal agente reticulante, se puede principalmente
hacer intervenir la epiclorhidrina, el divinilsulfona, el 1,4-bis (2,3-epoxipropoxi)butano (o 1,4-bis (glicidiloxi) butano o incluso 1,4-butanodiol diglicidil éter = BDDE), el 1,2-bis (2,3-epoxipropoxi)etileno, el
1-(2,3-epoxipropil)-2,3-epoxi ciclohexano ... No se excluye del marco de la invención hacer intervenir
varios agentes reticulantes ... Se preconiza particularmente de hacer intervenir el 1,4-butanodiol diglicidil
éter (BDDE).
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El técnico en la materia sabe, en todo estado de causa, dominar la reticulación del ácido hialurónico.
60
El hidrogel constitutivo de la fase continua de las composiciones bifásicas de la invención, a base de
ácido hialurónico reticulado, contiene ventajosamente dicho ácido hialurónico en una concentración comprendida entre 10 y 25 mg/g, ventajosamente entre 15 y 25 mg/g. De forma de ningún modo limitativa,
se puede precisar aquı́ que dicho hidrogel contiene de hecho generalmente más de 95 % en peso de agua...
Se recuerda incidentemente aquı́ que el ácido hialurónico a partir del cual el hidrogel constitutivo de
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la fase continua de las composiciones bifásicas de la invención es elaborado preferentemente, es obtenido
ventajosamente por vı́a bacteriana (primero por extracción a partir de los tejidos de animales, crestas de
gallo y cordones umbilicales principalmente ...) y que preconiza particularmente la intervención de un
hialuronato de sodio. Se preconiza, de hecho, particularmente, para la elaboración de dicho hidrogel, la
intervención de fibras de hialuronato de sodio, obtenidas por vı́a bacteriana.
La fase dispersada consiste en partı́culas de al menos un hidrogel de un (co)polı́mero obtenido por
polimerización y reticulación del ácido acrı́lico y/o del ácido metacrı́lico y/o de al menos un derivado de
dichos ácidos.
10
Dichas partı́culas tienen clásicamente su tamaño más o menos definido, en la medida donde:
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- ellas no deben ser demasiado pequeñas: en una hipótesis tal, serı́an rápidamente eliminadas por
las células gigantes o los macrófagos, migrarı́an demasiado fácilmente y podrı́an desarrollar ası́ un efecto
carcinógeno;
- no deben, además, ser demasiado voluminosas: en una hipótesis tal, se encontrarı́an dificultades para
inyectarlas a través de agujas hipodérmicas (tales agujas 30 G 1/2 que presentan un diámetro interior
de 160 µm) y podrı́an no convenir para rellenar arrugas de tamaño pequeño... Se indica aquı́ que, para
lo que se refiere el tamaño máximo de dichas partı́culas, se tendrá en cuenta su deformabilidad, más
reducida, a la vista del material que las constituyen, que la de partı́culas de otros tipos.
Generalmente, dichas partı́culas tienen su dimensión más grande comprendida entre 10 y 120 µm,
ventajosamente entre 20 y 80 µm.
25
Se denomina la dimensión más grande de las partı́culas (es decir su diámetro equivalente) en la medida
donde se trata ventajosamente de fragmentos de hidrogel que presentan una superficie rugosa, fragmentos
de hidrogel generalmente obtenidos por trituración de una masa de hidrogel.
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No se excluye de ningún modo, expresamente, del marco de la invención hacer intervenir partı́culas
con simetrı́a de revolución, que presentan una superficie lisa, exenta de ángulo y de arista pero se prefiere,
de lejos, la intervención de fragmentos tales como los citados anteriormente, fragmentos que se pueden
obtener fácilmente y que, a priori, presentan dos ventaja.
En efecto:
- una superficie lisa de implante tiene más riesgos de provocar la formación de tumores que una superficie rugosa (Prog. Exp. Tumor Res. Vol. 5, páginas 85-133: “Carcinogenesis through solid state
surfaces”, por F. Bischoff y G. Bryson);
40
- una superficie granulosa de partı́culas favorece el crecimiento de los tejidos fibrosos alrededor, fijando
ası́ las partı́culas sobre el lugar de inyección y evitando su migración (Cosmetics, vol. 100, N◦ 6, páginas,
1570-1574: “Bioplastique at 6 years”, por Ersek R.A., Gregory S.R. et Salisbury M.D.).
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50
Los fragmentos que constituyen la fase dispersada de las composiciones de la invención pueden presentarse de hecho de las formas totalmente aleatorias y principalmente de las geometrı́as ovaladas, redondas,
triangulares, cuadradas ... ver una forma de barras ...
Dichas partı́culas son partı́culas de hidrogel. En eso, son principalmente menos traumatizantes que
partı́culas, tipo PMMA, de la técnica anterior.
Generalmente, dichas partı́culas tienen, en el equilibrio, un contenido en agua comprendido entre 10
y 40 % en peso, ventajosamente próximo de 25 % en peso.
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Dicho hidrogel es un hidrogel de un polı́mero o copolı́mero hidrófilo reticulado metacrı́lico y/o acrı́lico.
Se obtiene por polimerización y reticulación de al menos un monómero elegido entre el ácido acrı́lico, el
ácido metacrı́lico y sus derivados.
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Dicho hidrogel es ventajosamente obtenido a partir de al menos un monómero elegido entre:
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Se comprende bien evidentemente que, en la medida donde dicho (co)polı́mero (met)acrı́lico debe ser
hidrófilo (para constituir dicho hidrogel), se excluye que se trata de un polimetacrilato de metilo (PMMA).
Cuando dicho metacrilato de metilo (MMA) interviene, interviene a la fuerza a tı́tulo de comonómero.
El (co)polı́mero hidrófilo (met)acrı́lico, constitutivo de las partı́culas de fase dispersada de las composiciones bifásicas de la invención, constan ventajosamente de polimetacrilato de hidroxietilo (PHEMA)
reticulado o, incluso más ventajosamente, de un compolı́mero reticulado:
- metacrilato de hidroxietilo (HEMA) y
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- metacrilato de etilo (EMA).
Dicho metacrilato de hidroxietilo (HEMA) confiere a las partı́culas de la fase dispersada hidrófila
y flexibilidad mientras que dicho metacrilato de etilo (EMA) optimiza sus propiedades mecánicas. La
cantidad de intervención de dicho EMA debe quedar evidentemente en lı́mites razonables para no comprometer el carácter hidrófilo del copolı́mero. Se precisa aquı́ que dicho copolı́mero es ventajosamente
obtenido por copolimerización, para 100 partes en peso de monómeros: HEMA+EMA, de 77,5 a 87,5
partes en peso (ventajosamente, de 80 a 85 partes en peso) de HEMA y de 12,5 a 22,5 partes en peso
(ventajosamente, de 15 a 20 partes en peso) de EMA. Según una variante particularmente ventajosa, se
obtiene por copolimerización de 82,5 partes en peso de HEMA y de 17,5 partes en peso de EMA.
Ası́, el copolı́mero metacrı́lico que constituye las partı́culas de la fase dispersada de las composiciones bifásicas de la invención contienen unidades [HEMA] y unidades [EMA] en una relación R:R =
[HEMA]/[EMA], generalmente comprendido entre 3,0 y 6,1, ventajosamente comprendido entre 3,5 y 5
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y que vale según una variante preferida, 4,1.
5
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Dicho copolı́mero poli[HEMA/EMA] es, como se precisa anteriormente, reticulado. Una reticulación
de este tipo es indispensable para asegurar la cohesión del material y su estabilidad. Un (al menos uno)
agente de reticulación - bifuncional - debe por lo tanto intervenir, en una cantidad eficaz, durante la
copolimerización de los monómeros HEMA y EMA. Esta cantidad eficaz - generalmente- al máximo de
algunas partes en peso: en principio comprende entre 0,5 y 5 partes en peso, ventajosamente comprende
entre 0,5 y 2 partes en peso, para 100 partes en peso de monómeros: HEMA + EMA - debe evidentemente quedar razonable. No se trata de que el agente de reticulación que interviene constituye un
comonómero y modifica de forma consecuente las propiedades, principalmente mecánicas, del copolı́mero
poli (HEMA/EMA).
En todo estado de causa, el técnico en la materia ignora que el aumento de ı́ndice de agente de reticulación que interviene disminuya el contenido de agua de los hidrogeles y aumenta su temperatura de
transición vı́trea.
Se indica aquı́ que dicho agente de reticulación interviene en la estructura del copolı́mero, generalmente
en una cantidad tal, que la relación
20
R’=
número total de funciones reactivas de dicho agente de reticulación presente
número total de funciones reactivas(metacrilatos) de los reactivos presentes (HEMA, EMA)
o bien comprende entre 6.10−3 y 60.10−3. Dicha relación R’ vale ventajosamente 10−2 .
25
30
Para los que se refieren las funciones reactivas de dicho agente de reticulación. Se trata ventajosamente
de funciones acrilatos y/o metacrilatos. El técnico en la materia conoce numerosos agentes de reticulación,
portadores de tales funciones, y principalmente:
los dimetacrilato y diacrilato de butanodiol,
los dimetacrilato y diacrilato de hexanodiol,
los dimetacrilato y diacrilato de decanodiol,
35
el dimetacrilato de etileno glicol (EDMA),
el dimetacrilato de tetraetileno glicol.
40
En el marco de la presente invención, se preconiza, de una forma de ningún modo limitativa, la intervención de los agentes de reticulación indicados anteriormente y particularmente aquella de EDMA.
Ası́, el copolı́mero poli(HEMA/EMA), constitutivo de las partı́culas de la fase dispersada de las composiciones bifásicas de la invención, se reticula por agentes de reticulación de este tipo (o de un tipo
equivalente) del que se encuentra evidentemente traza en su esqueleto.
45
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Dicho copolı́mero poli(HEMA/EMA) se prepara, de forma conocida en sı́, por copolimerización de
una mezcla de monómeros HEMA y EMA en presencia de cantidades eficaces de al menos un iniciador
de polimerización y de al menos un agente de reticulación.
Se ha visto anteriormente que en lo que se refiere al agente de reticulación, interviene una cantidad
eficaz (generalmente de 0,5 a 5 partes en peso y ventajosamente de 0,5 a 2 partes en peso, para 100 partes
en peso de monómeros: HEMA + EMA), de un agente de reticulación, tal como el EDMA. Dicho EDMA
puede intervenir principalmente a razón de 0,8 partes en peso. Otros agentes de reticulación, como se
indica anteriormente, pueden intervenir en lugar y sitio de dicho EDMA.
A tı́tulo de iniciador de la copolimerización radical HEMA-EMA, se puede utilizar principalmente:
-una mezcla fosfito de sodio y fosfato de sodio (o cualquier otro par de óxido-reducción);
60
- un compuesto azo, tal como el azobisisobutironitrilo (AIBN) o el (2,2’-azobis(2,4-dimetil valeronitrilo)(AIVN), principalmente comercializado por la sociedad WAKO bajo la referencia V65, del que se
reproduce a continuación las fórmulas desarrolladas:
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AIBN
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AIVN
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Este último compuesto es particularmente preferido en vista de su baja toxicidad, ası́ como la de sus
productos de degradación. (Se indicará siempre, de manera general, que dicho iniciador de polimerización
interviene en una cantidad muy baja y se encuentra generalmente eliminado al final del procedimiento
de preparación del hidrogel);
-un peróxido tal como el peróxido de benzoilo.
30
35
El técnico en la materia sabe dominar la cantidad de intervención de dicho iniciador de polimerización
radical (generalmente menos de 1 parte en peso, para 100 partes en peso de monómeros: HEMA + EMA)
y de manera general la cinética de polimerización de la mezcla de reacción. Se sabe principalmente que,
el oxı́geno que neutraliza la acción de dicho iniciador de polimerización, es profundamente preferido de
eliminar de la mezcla de reacción antes de la subida de la temperatura de calentamiento, su optimización
está en el alcance del técnico en la materia.
Dicho copolı́mero reticulado poli(HEMA +EMA) es por lo tanto ampliamente preconizado a tı́tulo de
material constitutivo de las partı́culas de la fase dispersada de las composiciones bifásicas de la invención.
40
45
Las precisiones dadas anteriormente en referencia a la preparación de dicho copolı́mero, principalmente aquellas relativas a la naturaleza de los agente(s) de reticulación e iniciador(es) de polimerización
susceptibles de intervenir, se aplica evidentemente bien al contexto de la (co)polimerización y reticulación
de monómeros de otras naturalezas para la preparación de otros polı́meros o copolı́meros que convienen
para constituir las partı́culas de la fase dispersada.
En el seno de las composiciones bifásicas de la invención, las partı́culas de la fase dispersada intervienen
generalmente a razón de 10 a 30 % en masa, ventajosamente a razón de 15 a 25 % en masa. Se tiene por
lo tanto generalmente:
50
55
60
10 % ≤
masa de la fase dispersada c
masa de la fase dispersada + masa de la fase continua
≤30 %
La fase continua es considerada hidratada, mientras que la fase dispersada puede considerarse seca o
en equilibrio. Ventajosamente, en este tipo de relación, se considera la masa seca de la fase dispersada,
es decir la masa seca de las partı́culas.
Se precisa aquı́, que intervienen generalmente en el seno de la fase dispersada un único tipo de
partı́culas. Sin embargo no se excluye de ningún modo del marco de la invención hacer intervenir conjuntamente partı́culas en forma y/o naturaleza diferentes...
Para lo que se refiere la preparación de las composiciones bifásicas de la invención, el técnico en la
materia ha comprendido ya que no levanta dificultades particulares. Dicha preparación, que constituye
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el segundo objeto de la presente invención, comprende:
- la preparación de la fase continua (ventajosamente aquella de un hidrogel de ácido hialurónico reticulado);
5
- la preparación de la fase dispersada (partı́culas de al menos un hidrogel de un (co)polı́mero obtenido
por polimerización y reticulación del ácido acrı́lico y/o del ácido metacrı́lico y/o de al menos un derivado
de dichos ácidos);
10
- la incorporación y la mezcla en dicha fase continua de dicha fase dispersada.
La preparación de la fase continua y principalmente la de un hidrogel ácido hialurónico reticulado,
ventajosamente en el ı́ndice de reticulación y en la concentración en ácido mencionados anteriormente,
no supone ninguna dificultad particular.
15
Del mismo modo, las partı́culas de la fase dispersada pueden obtenerse por cualquier método conocido
en ellas. Partı́culas de simetrı́a de revolución, de superficie lisa, y principalmente de las microesferas,
pueden obtenerse por emulsificación.
20
Se ha visto que se preconizaba preparar fragmentos de superficie rugosa; obteniéndose ventajosamente
dichos fragmentos por trituración mecánica de una masa de hidrogel apropiada.
En el marco del procedimiento de la invención, se preconiza ventajosamente preparar las partı́culas
de la fase dispersada, secarlas y añadirlas, secas a la fase continua.
25
La composición bifásica preparada es ventajosamente estéril para su almacenamiento. Se preconiza
acondicionarla, antes de la esterilización y almacenamiento. Está acondicionada ventajosamente en jeringas. Se encuentra, entonces, preparada para el empleo.
30
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Según su último objeto, la invención se refiere por lo tanto a un material de relleno, útil en cirugı́a
reparadora y en cirugı́a estética, a base de las composiciones bifásicas tales como las descritas anteriormente.
Dicho material es particularmente potente, en termino principalmente de estabilidad y de carácter no
traumatizante, por la naturaleza y consistencia de sus fases continua (ventajosamente del HA reticulado)
y dispersada (hidrogel).
Se preconiza la utilización de un material de este tipo de relleno para rellenar principalmente arrugas
de la cara tales como la arruga del entrecejo, las arrugas peribucales, los surcos naso-geniens, para atenuar
las patas de gallo...
La invención se ilustra por ejemplo a continuación.
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Se ha preparado una composición bifásica de la invención a partir de fibras de hialuronato de sodio
(NaHa) para la fase continua y de los fragmentos de un hidrogel poli[HEMA/EMA] para la fase dispersada.
a) Preparación de la fase continua
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55
• Dicha fase continua se preparó con fibras de hialuronato de sodio (de masa molecular : Mw ≈ 2,9
106 Da), de origen bacteriano. Una solución con 11,5 % de masa de dichas fibras en sosa 0,25 M es
en primer lugar preparado.
• A dicha solución homogeneizada, se añadieron 60 µl de 1,4-butanodiol diglicidil éter (BDDE). La
mezcla obtenida, homogeneizada, se puso al baño marı́a, a 50◦C, durante 2 horas.
El gel resultante es neutralizado entonces por adición de ácido clorhı́drico 1M, luego diluido por
tampón fosfato con pH 7,2 hasta obtener una concentración de 20 mg/g en NaHa.
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Este gel se purifica a continuación por diálisis en un baño de tampón fosfato con el fin de eliminar de
su estructura a la vez el agente reticulante (BDDE) y el polı́mero que no ha reaccionado.
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En el seno de un gel de este tipo, la relación : número total de funciones reactivas de dicho agente
reticulante/número total de unidades disacarı́dicas de las moléculas del polı́mero presentes es de 0,27.
b) Preparación de la fase dispersada
5
10
∗
Se prepararon en un primer tiempo paletas o barras de un hidrogel acrı́lico, de la siguiente manera.
En una copa de vidrio, se vertieron 82,5 g de metacrilato de hidroxietilo (HEMA), 17,5 g de metacrilato de etilo (EMA), 1 g de 4-metacriloxi-2-hidroxibenzofenona (MOBP), 0,8 g de dimetacrilato de
etileno glicol (EDMA) y 0,2 g de peróxido de benzoilo.
Se homogeneizó la mezcla de reacción luego se hizo hervir argón durante 2 minutos. La solución ası́
desoxigenada se repartió entonces en moldes; estando colocados a continuación dichos moldes:
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-48 horas al baño marı́a a 40◦ C;
-48 horas al baño marı́a a 60◦ C;
-luego 48 horas en una estufa a 100◦ C.
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El material obtenido, ha sido desmoldeado después de la refrigeración.
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35
• Las paletas o bastoncillos desmoldeados se trituraron entonces mecánicamente. El polvo ası́ obtenido se tamizó sucesivamente sobre tamiz de mallado 100, 40 y 25 µm. Solo se conservaron los
fragmentos recuperados sobre el tamiz 25 µm. Estos se han purificado entonces en un baño que
hierve alcohol/agua, dejados decantados para la eliminación de los pequeños fragmentos que serı́an
mantenidos sobre el tamiz 25 µm, y por último aclarados en dos baños sucesivos de agua desionizada. Después del secado, bajo flujo (clase 100), fragmentos ası́ obtenidos, estos habı́an sido de
nuevo tamizados sobre 25 µm, antes de ser utilizados para el producto final.
c) Preparación de la composición bifásica
11 g de fragmentos secos, tales como los obtenidos en el punto b) son añadidos al gel reticulado de
NaHa, tal como el obtenido en el punto a). Se mezcló todo para obtener una dispersión homogénea. La
relación másica m = masa de los fragmentos /(masa de los fragmentos + masa de gel) era de 0,2.
Muestras de dicha composición bifásica obtenida se han sometido principalmente a ensayos de extrudabilidad, en vista de caracterizar la fuerza necesaria para su inyección. Dichos ensayos han sido
efectuados con la ayuda de un aparato de tracción VERSATEST (MECMESIN).
40
Para una velocidad de compresión de 12,5 mm/min., la fuerza caracterı́stica de la inyección a través:
- una aguja de 30 G1/2 es de 25 a 30 N,
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- una aguja de 27 G 1/2 es de 12 a 15 N.
d) Acondicionamiento de la composición bifásica
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La dispersión o suspensión obtenida se puso en jeringas que se esterilizaron en el autoclave. Dicha
dispersión es inyectable, principalmente a través de agujas de 25 G a 30 G 1/2.
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REIVINDICACIONES
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1. Composición bifásica biocompatible que comprende una fase dispersada en suspensión en una fase
continua, caracterizada porque dicha fase dispersada consta de unas partı́culas de al menos un hidrogel
de un (co)polı́mero obtenido por polimerización y reticulación del ácido acrı́lico y/o del ácido metacrı́lico
y/o de al menos un derivado de dichos ácidos; y
porque dicha fase continua es una solución acuosa de al menos un polı́mero elegido entre las proteı́nas,
los polisacáridos y sus derivados, reticulados.
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2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque dicha fase continua es un hidrogel
de un polı́mero reticulado elegido entre el ácido hialurónico, sus sales y mezclas de sus sales, que constan
ventajosamente de un hialuronato de sodio.
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20
3. Composición según la reivindicación 2, caracterizado porque el hidrogel constitutivo de dicha
fase continua es obtenido a partir de dicho polı́mero cuya masa molecular es superior o igual a 1 millón
de Daltons, comprendido ventajosamente entre 2 y 4 millones de Daltons, que ha sido reticulado, a través
de sus funciones hidroxi, en medio de un agente reticulante, con un nivel de reticulación definido por
la relación : número total de funciones reactivas de dicho agente reticulante/número total de unidades
disacarı́dicas de las moléculas de ácido hialurónico presentes comprendidas entre 0,25 y 50.
4. Composición según una de las reivndicaciones 2 ó 3, caracterizada porque el hidrogel constitutivo
de dicha fase continua comprende dicho polı́mero reticulado de una concentración comprendida entre 10
y 25 mg/g, de manera ventajosa entre 15 y 25 mg/g.
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5. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizada por que dicho
polı́mero elegido entre el ácido hialurónico y sus sales se ha obtenido por vı́a bacteriana.
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6. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por el hecho de
que dichas partı́culas de dicha fase dispersada tienen su dimensión más grande comprendida entre 10 y
120 µm, de manera ventajosa entre 20 y 80 µm.
7. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por el hecho de
que dichas partı́culas de dicha fase dispersada son fragmentos de hidrogel que presentan una superficie
rugosa.
8. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque dichas
partı́culas de dicha fase dispersada tienen un contenido de agua, en equilibrio, comprendido entre 10 y
40 % en peso, próximo ventajosamente a 25 % en peso.
40
9. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque dicho
(co)polı́mero es un copolı́mero reticulado de metacrilato de hidroxietilo (HEMA) y de metacrilato de
etilo (EMA).
45
10. Composición según la reivindicación 9, caracterizada por que dicho copolı́mero reticulado comprende las unidades [HEMA] y [EMA] en una relación de
R=
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[HEM A]
[EM A] ;
estando comprendida dicha relación R entre 3,0 y 6,1, de manera ventajosa entre 3,5 y 5, y valiendo
según una variante particularmente preferida 4,1.
11. Composición según una de las reivindicaciones 9 ó 10, caracterizada porque dicho copolı́mero
reticulado es obtenido por reacción, por 100 partes en peso de monómeros: HEMA + EMA, de:
• 77,5 a 87,5 de manera ventajosa de 80 a 85 partes en peso, de HEMA; y
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• 12,5 a 22,5, de manera ventajosa de 15 a 20 partes en peso de HEMA; en presencia de una cantidad
eficaz de al menos un agente de reticulación.
12. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque comprende de 10 a 30 % en masa, de manera ventajosa de 15 a 25 % en masa, dichas partı́culas en suspensión
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en dicha fase continua.
13. Procedimiento de preparación de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, caracterizado porque comprende
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- la preparación de una fase continua adecuada;
- la preparación de partı́culas de al menos un hidrogel de un (co)polı́mero obtenido por polimerización
y reticulación del ácido acrı́lico y/o del ácido metacrı́lico y/o de al menos un derivado de dichos
ácidos; estando secadas dichas partı́culas de manera ventajosa al final de dicha preparación;
- la incorporación y la mezcla en dicha fase continua adecuada de dichas partı́culas, secadas de manera
ventajosa.
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14. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque dichas partı́culas son obtenidas
por trituración mecánica de una masa de hidrogel.
15. Material de relleno útil en cirugı́a reparadora y en cirugı́a estética, caracterizado porque es una
base de una composición bifásica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como
tales.
Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada
reserva.
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