Receptores de membrana con actividad enzimática intrínseca

Receptores de membrana
con actividad enzimática
intrínseca
Mario Chiong. U Chile. 2007
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Tipo de receptores tirosina
kinasa
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•
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•
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•
•
Factor de crecimiento nervioso (NGF)
Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)
Factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)
Factor de crecimiento epidermal (EGF)
Factor de crecimiento de hepatocitos (HGF)
Factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF)
g (M-CSF)
(
)
Factor estimulador de colonias de macrófagos
Factor de crecimiento semejante a insulina-1 (IGF-1)
Insulina
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Algunas Proteinas Que Actúan Vía Receptor Tirosina Kinasa
LIGANDO
RECEPTOR
ALGUNAS RESPUESTAS
EGF
Receptor EGF
Estimula proliferación de varios tipos celulares
Insulina
Receptor Insulina
Estimula utilización de carbohidratos y síntesis
proteica
IGF-1 y 2
Receptor IGF-1
Estimula sobrevida y proliferación
NGF
Trk A
Estimula sobrevida y crecimiento de algunas
neuronas
PDGF AA,
BB y AB
Receptores PDGF (α y
β)
Estimula sobrevida, crecimiento y proliferación
de varios tipos celulares
M-CSF
Receptor M-CSF
Estimula proliferación y diferenciación de
monocitos/macrófagos
FGF 1 a la Receptores FGF (FGF24
R1 FGF R4,
R1-FGFR4 +
multiples isoformas de
cada uno)
Estimula la proliferación de varios tipos
cel lares inhibe diferenciación de alg
celulares;
algunas
nas
células precursoras; induce señales en el
desarrollo
VEGF
Estimula angiogénesis
Receptor VEGF
Efrinas A y ReceptoresEph (A y B) Estimula angiogénesis; guía la migración celular
B
y de axones
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TIPOS DE RECEPTORES KINASAS
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ACTIVACIÓN DEL RECEPTOR
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Ras cicla entre entra forma
inactiva y una activa
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Una proteína adaptadora y GEF une
a la mayoría de los RTK a Ras
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Activación de las MAPKs
(Mitogen Activated Protein
Kinases)
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La vía de las MAP kinasas
• Ras activado induce una cascada de
señalización
ñ li
ió por ki
kinasas que culmina
l i en
la activación de las MAP kinasas.
• MAP kinasas son serin/treonina kinasas
que pueden translocarse al núcleo y
fosforilar diferentes proteínas, incluyendo
factores transcripcionales que regulan la
expresión génica.
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Ras activa una cascada de
proteínas kinasas
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Mario Chiong. U Chile. 2007
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The organization and topology of the ERK pathway
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Activación de la vía
PI3--K
PI3
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Síntesis de DAG e IP3
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Síntesis de fosfoinositidos e
inositol fosfato a partir de
fosfoinositidos
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DAG/IP3/Ca2+
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El Ca2+ como segundo
mensajero
El cuerpo humano adulto contiene
alrededor de 1200 g de Ca,
Ca sobre el 99%
está inmobilizado en el esqueleto y los
dientes. Es así que en los comienzos de la
fisiología se estableció que el Ca era sólo
un elemento estructural.
Sin embargo,
embargo al final del siglo 19 un
experimento sorprendente demostró que el
Ca era más que eso........
15
Sidney Ringer
Nació 1835, Norwich; murió 14 Octubre, 1910, Lastingham, Yorkshire
J. Physiol. (1883) 4, 29‐42
16
......Saline is incapable of sustaining the contractions of the hearth, for when
blood mixture is replaced by saline, the contractions speedily grow weaker...,
and in about twenty minutes contractility is lost, for the ventricle neither
beats spontaneously nor will respond to strong induction shocks...
...The heart contractility can not be sustained by saline solution nor by saline
containing potassium chloride, nor with saline solution containing
bicarbonate of soda, nor by saline solution containing bicarbonate of soda
and potassium chloride....
.... A small q
quantity
y of calcium bicarbonate or calcium chloride added to
saline solution...... makes a good artificial circulating fluid and the ventricle
will continue beating perfectly for more than four hours....
17
Menos de 10 g del total de 1,2 Kg de
Ca del cuerpo se utiliza como
segundo mensajero.
Sea water
Human Plasma
Mammalian
cell water
(mM)
Cation
(mM)
(mM)
Na
490
135 - 145
K
9.8
4.5
150
Ca
10
1-2
0
0.00010001 0.0002
0 0002
Mg
54
0.5
1 - 1.5
12 - 20
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Ca2+- modulated functions in mammalian cells
Ca2+
Ca2+ dependent
transporters
Apoptosis
Fertilización/
division
Expresión
p es ó génica
gé ca
Contracción
P
Kinasas/Fosfatasas
Secreción
Los aumentos de Ca2+ inducidos por IP3
activan respuestas en diferentes células
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Proteinas que unen Ca pueden actuar como buffer o servir
para decodificar su señal.
-3 M)
Ca2+ (10
Ca2+ (10 -7
M)
Proteínas que unen Ca2+
familia anexina proteinas EF- hand proteinas conteniendo
dominios C2
fosfolípidos
gelsolina, etc.
funcciones
(exocitosis ?)
enzimas blancos
funciones
El complejo Ca2+-calmodulina media
muchas respuestas celulares
Figure 20-41
20
Ca2+(10 -3 M) Na +
ATP
ADP
Ca2+ (10-7 M)
InsP3 / cADPr
proteinas solubles
que unen Ca2+
+
+++2+
- Ca
Mitocondria
Na +
2+
Ca ?
Núcleo
Na+
ATP
(Ca2+)
ADP
Ca2+
retículo
endo(sarco)
plásmico
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Canal de calcio tipo-L
I
II
III
IV
HOOC
H2N
P
P
α1
HOOC
HOOC P
NH2
S NH2
α2−δδ
α2
S
α1
γγ α
1
αα11
δ
ββ
HOOC
H2N
γ
2+
Ca2+
H2N
HOOC
P
P
β
1993 Rolf Moser
El canal tipo L es canal de calcio activado por voltaje más conocido
(existen también tipos N, T, P, Q, R)
El intercambiador Na/Ca de la membrana plasmática
22
La bomba de calcio de la membrana plasmática
Mensajeros y moduladores que
mobilizan Ca2+
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Superposición de las estructuras de las bombas SERCA y PMCA
Amarillo: dominios PMCA que no corresponden a dominios SERCA
Ca 2+
ATP
ADP
Endoplasmic
reticulum
Ca2+
InsP3
Ca2+
Ca es liberado del retículo
endoplasmica via un canal
tetramérico
que
es
activado por Ca, pero
requiere la presencia de
inositol-tris-fosfato (InsP3)
1
2
3
4
5
6
P
Ca 2+
"channel"
P
COOH
NH2
InsP3
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Receptor de ryanodina
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Acoplamiento exitación-contracción
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