ORIGINALES Mutaciones de resistencia de virus de la

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ORIGINALES
Mutaciones de resistencia de virus de la
inmunodeficiencia humana tipo 1 en pacientes
no tratados de los centros penitenciarios
de la Comunidad Valenciana.
Estudio REPRICOVA
41.550
Julio García-Guerreroa, Agustín Herreroa, Enrique Veraa, José M. Almenarab,
Rosa Araújob, Vicente Sauríb, Juan C. Castellanoc, Luis Fernández-Clementec,
Miguel Bediad, María I. Llorented y Francisco González-Moráne
a
Centro Penitenciario de Castellón. bCentro Penitenciario de Valencia-Cumplimiento.
Centro Penitenciario de Valencia-Preventivos. dCentro Penitenciario de Alicante-Cumplimiento.
e
Sección de Epidemiología. Dirección General de Salud Pública. Conselleria de Sanitat i Consum.
Generalitat Valenciana. Castellón.
c
FUNDAMENTO: Determinar la prevalencia de mutaciones de resistencia a inhibidores nucleósidos
de la transcriptasa inversa (INTI) y a inhibidores de proteasas (IP) en el genoma del virus de
la inmunodeficiencia humana tipo 1 de infectados no tratados de las prisiones de la Comunidad Valenciana.
PACIENTES Y MÉTODO: Estudio multicéntrico, descriptivo, transversal de prevalencia en un día.
Muestreo aleatorio, sistemático estratificado por centros. Se recogen variables demográficas,
clínicas, virológicas e inmunológicas. Se estudia el gen de la proteasa y de la transcriptasa del
VIH en muestras plasmáticas de sangre periférica mediante doble amplificación por reacción
en cadena de la polimerasa y subsiguiente secuenciación automática. Secuencia de referencia:
cepa salvaje HXB2.
RESULTADOS: Se obtiene plasma de 133 individuos (119 varones y 14 mujeres). Se secuencian
117 muestras, ya que las restantes no tienen suficiente número de copias para ser transcritos.
Respecto a INTI, 7 muestras (el 5,2% del total) presentaba alguna mutación de resistencia:
M41L, D67N, L210W y K219Q, todas secundarias y asociadas a resistencia a zidovudina, abacavir y multirresistencia del grupo B. Respecto a IP, sólo una muestra expresa la primaria M46I
asociada a resistencia a indinavir; otras 41 muestras expresan alguna mutación secundaria.
CONCLUSIONES: En la serie analizada, hay un escaso número de mutaciones primarias de resistencia. Estos resultados permiten excluir la utilización sistemática de las pruebas de resistencia previas a la terapia antirretroviral de inicio.
Palabras clave: Mutaciones de resistencia. VIH. Prisión.
Mutations of resistance of HIV-1 in previously untreated patients at penitentiary
centers of the Autonomous Community of Valencia, Spain. REPRICOVA study
BACKGROUND: Our purpose was to determine the prevalence of mutations of resistance to nucleoside inhibitors of reverse transcriptase (NIRT) and protease inhibitors (PI) in the HIV-1 genotype of naïve infected subjects in the prisons of the Autonomous Community of Valencia, Spain.
PATIENTS AND METHOD: Multicentric, descriptive, cross-sectional study of prevalence including a
systematic stratified and randomised sampling by centres. Demographic, clinical, virological
and immunological data were collected. The HIV gene of protease and transcriptase was studied in peripheral blood plasma samples by means of double PCR amplification and subsequent automatic sequence. Reference: wild strain HXB2.
RESULTS: Plasma was obtained from 133 individuals (119 men and 14 women). 117
samples were selected and the rest did not have enough copies for transciption. With regard to
NIRT, 7 samples (5.2% of total) showed some mutation of resistance: M41L, D67N, L210W
and K219Q, all them secondary to and associated with resistance to zidovudine, abacavir as
well as group B multinucleoside-resistance. With regard to PI, only one sample showed a primary mutation, M46I, which was associated with resistance to indinavir. Moreover, a further 41
samples were found to express some secondary mutation.
CONCLUSIONS: In our series, there was a low number of primary mutations of resistance. These
results allow us to exclude the systematic use of resistance tests before an initiation antiretroviral therapy.
Key words: Mutations of resistance. HIV. Prison.
La generalización de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) ha traído como consecuencia la emergencia de
cepas del virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH) resistentes a los diferentes
fármacos antirretrovirales (FARV)1. Asimismo, la transmisión de cepas virales
resistentes está bien documentada por
cualquier vía de las posibles: parenteral2,
sexual2-4 o de madre a hijo5.
En las prisiones parecen darse las condiciones necesarias para que se produzca
dicho fenómeno de transmisión de cepas
resistentes: existe una estrecha relación
entre la condición de usuario de drogas
intravenosas (UDI) y el VIH/sida6,7, hay
transmisión documentada del VIH8-10, se
ha generalizado la terapia antirretroviral
(TARV) dentro de las prisiones11 y se ha
documentado de forma reciente un mayor número de mutaciones de resistencia
en pacientes pretratados presos que en
la población general12. Esto puede hacer
pensar que la prevalencia de genotipos
mutantes del VIH entre seropositivos
nunca tratados es superior en nuestros
centros que fuera de ellos, pero no hemos encontrado estudios que lo determinen de forma fehaciente. Por otra parte,
Friedman et al13 afirman que «los médicos tienen la obligación de conocer la
presencia de cepas resistentes entre sus
pacientes y la magnitud de su transmisión a otros». Con el fin de determinar la
presencia de mutaciones de resistencia
en pacientes nunca tratados de nuestro
entorno, realizamos un estudio de corte
transversal en muestras plasmáticas de
133 reclusos seropositivos vírgenes de
tratamiento de varios centros penitenciarios de la Comunidad Valenciana.
Pacientes y método
Este trabajo ha sido posible gracias al apoyo económico prestado por las compañías Roche Farma
y Glaxo-Wellcome.
Correspondencia: J. García-Guerrero.
Centro Penitenciario de Castellón. Ctra. de Alcora, km 10. 12071 Castellón.
Recibido el 26-6-2001; aceptado para su publicación el 15-11-2001.
Pacientes
Hemos realizado un estudio multicéntrico, descriptivo, transversal, de prevalencia, en un corte de un
día, de mutaciones asociadas a resistencia a FARV
de los grupos de inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI) e inhibidores de proteasa (IP)
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GARCÍA-GUERRERO J, ET AL. MUTACIONES DE RESISTENCIA DEL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA TIPO 1 EN PACIENTES
NO TRATADOS DE LOS CENTROS PENITENCIARIOS DE LA COMUNIDAD VALENCIANA. ESTUDIO REPRICOVA
entre reclusos infectados por el VIH no tratados, de
las prisiones de Castellón, Valencia y Alicante. La fecha de corte fue el 25 de noviembre de 1999. La selección de la muestra se llevó a cabo por muestreo
aleatorio sistemático estratificado, en el que cada
prisión participante era un estrato. De todos los pacientes se recogieron datos demográficos, de comportamiento de riesgo, clínicos, inmunológicos y virológicos.
Todos los pacientes recibieron información individualizada sobre el estudio y firmaron su consentimiento
para la obtención de las muestras sanguíneas; el proyecto fue revisado y obtuvo la autorización para su
realización de la Dirección General de Instituciones
Penitenciarias.
Método
El estudio de resistencia genotípica de todas las
muestras se llevó a cabo en un laboratorio de referencia (Instituto Valenciano de Microbiología, Bétera,
Valencia). El plasma para la separación del ARN del
VIH se obtuvo no más de 3 h después de la extracción sanguínea, de todas las muestras con más de
1.000 copias de carga viral (PCR-TI; ARN VIH, copias/ml). El ARN viral se obtuvo tras concentración
de los viriones a 24.000 g y resuspensión del sedimento en agua libre de nucleasas (Sigma, Madrid).
Posteriormente fue purificado por el método de columna QIAamp viral ARN (Qiagen, Izasa, Barcelona).
La transcripción reversa para obtener el ADNc se
hizo utilizando 4 µl de ARN extraído y una mezcla
de reacción en un volumen de 20 µl, que contenía
1 m/mol de deoxinucleótidos trifosfatos (dNTP), 20 U
de RNAsina, 10 m/mol de DTT, 10 m/mol de MgCl2,
1 µmol de cebador antisense y 1 U de transcriptasa
reversa AMV (Promega), en su correspondiente tampón (Promega, Innogenetics, Barcelona).
Para la amplificación doble (seminested) del gen de
la proteasa se utilizaron cebadores correspondientes
a los nucleótidos de las posiciones de la secuencia
de la cepa HXB2 2078 a 2019 y 2703 a 2734 (sense
y antisense para la primera amplificación) y 2136 a
2163 (sense para la segunda amplificación), obteniéndose un fragmento de 599 pares de bases. Para
la amplificación doble (nested) del gen de la transcriptasa se utilizaron los cebadores correspondientes
a los nucleótidos 2377 a 2406 y 3508 a 3538 (sense
y antisense para la primera amplificación) y 2454 a
2474 y 3440 a 3461 (sense y antisense para la segunda amplificación), obteniéndose un fragmento
de 1.008 pares de bases. En la primera se utilizaron
10 µl de ADNc, y en la segunda amplificación, 5 µl
de la primera. En ambas reacciones se incluyeron los
correspondientes cebadores sense y antisense
0,5 µ/mol, dNTP 0,25 m/mol, MgCl2 2,5 m/mol y AmpliTaq polimerasa (Promega, Innogenetics, Barcelona) 2,5 U en un volumen final de 50 µl. El ADN así
amplificado se purificó con el procedimiento Qiaquick-PCR (Qiagen, Izasa, Barcelona). La reacción
de secuenciación se efectuó con nucleótidos marcados con Big-Dyes (Applied Biosystems, Madrid) siguiendo las instrucciones del fabricante y la lectura
de la secuenciación se realizó con un equipo de electroforesis capilar ABI Prism 310 (Applied Biosystems,
Madrid).
Las secuencias obtenidas se compararon con las de
la cepa de referencia HXB2 del VIH-1 y se consideraron sólo los cambios de nucleótidos que implicaban
un cambio de aminoácido en la secuencia del gen de
la proteasa o de la transcriptasa inversa, respectivamente. Se describen todas las mutaciones encontradas, tanto primarias –que por sí mismas provocan
una importante pérdida de sensibilidad a fármacos–,
como secundarias –de poca importancia en cuanto a
la magnitud de resistencia inducida por sí mismas,
pero que ayudan a incrementar ésta en presencia de
otras mutaciones–, siempre que este cambio estuviera descrito como asociado a resistencia a algún FARV
perteneciente a los grupos de INTI o de IP en el último documento de consenso de la International AIDS
Society14.
Análisis estadístico
Se efectuó un estudio descriptivo básico de las variables recogidas mediante el programa EpiInfo 6.0. Las
mutaciones encontradas se expresan en porcentajes
sobre el total de la muestra.
248
Med Clin (Barc) 2002;118(7):247-50
Resultados
TABLA 1
De un total de 3.435 internos presentes
en las prisiones participantes en la fecha
de corte elegida, 772 (21,01%) estaban
infectados por el VIH y, de ellos, 255 nunca habían recibido tratamiento antirretroviral. Se seleccionan 133 pacientes, 119
varones y 14 mujeres, todos de raza blanca, y de edad media ligeramente superior
a los 32 años. Las demás características
de la muestra se describen en la tabla 1.
Se obtuvieron 117 secuencias válidas. Las
16 restantes no tenían suficiente material
genético para una correcta amplificación.
Un total de 45 muestras (33,82%) presentó alguna mutación de resistencia a
alguno de los grupos de fármacos estudiados. Se detectó alguna mutación asociada a resistencia a INTI en siete de las
muestras estudiadas (5,26%). El cambio
K219Q estaba presente en las siete
muestras con alguna mutación, D67N
aparecía en dos muestras, L210W en
una muestra y M41L en una muestra. En
cuatro muestras plasmáticas aparecía
una mutación solamente, la K219Q; dos
muestras presentaban dos mutaciones,
D67N-K219Q y una muestra presentaba
tres mutaciones, M41L-D67N-K219Q. Todas son mutaciones secundarias y asociadas con resistencia a zidovudina, abacavir y multirresistencia a nucleósidos del
grupo B.
Respecto a IP, 42 muestras (el 31,50%
del total) expresan alguna mutación de
resistencia a estos fármacos, pero sólo en
una de ellas se detecta una mutación primaria, la M46I –asociada a resistencia a
indinavir–; ocho muestras expresaron dos
o más mutaciones. Las mutaciones secundarias más frecuentes fueron V77I
–asociada a resistencia a indinavir, ritonavir, saquinavir y nelfinavir– y M36I –asociada a resistencia a indinavir, ritonavir y
nelfinavir– (tabla 2).
Características basales de los pacientes
incluidos
Discusión
En negrita las mutaciones primarias (JAMA 2000;283:2417-26).
A: alanina; C: citocina; D: ácido aspártico; E: ácido glutámico;
F: fenilalanina; G: glicina; H: histidina; I: isoleucina; K: lisina;
L: leucina; M: metionina; N: asparragina; P: prolina; Q: glutamina; R: arginina; S: serina; T: treonina; V: valina; W: triptófano.
Se ha analizado la prevalencia de mutaciones asociadas a resistencia a INTI e IP
en un amplio grupo de reclusos nunca
tratados de las prisiones de la Comunidad Valenciana. Consideramos que el interés del trabajo radica en que aporta información sobre un colectivo del que
existen muy pocos datos a este respecto.
En efecto, en una exhaustiva búsqueda
en la base de datos MEDLINE no hemos
encontrado trabajos publicados sobre
este particular. Sólo una de las prisiones
participantes en este estudio había comunicado datos con anterioridad15, además de la reciente comunicación oral de
este trabajo16.
Las prisiones se han reconocido clásicamente como lugares de alta incidencia y
prevalencia de enfermedades infectocon-
Sexo (varón/mujer)
119/14
Edad (años), media (límites)
32,2 (20-50)
Estancia en prisión (meses)
media/mediana (límites)
76/68 (2-264)
Prácticas de riesgo para el VIH*
Vía parenteral
UDI
115
Tatuajes
28
Transfusiones (antes de 1986)
23
Vía sexual
Heterosexual
100
Varones bisexuales
3
Varones homosexuales
0
Prácticas de riesgo en prisión*
55
Antigüedad infección VIH (meses)
media/mediana (límites)
64,8/62,3 (1-195)
Linfocitos CD4+ (× 106/l)
media/mediana (límites) 599/574 (107-1.585)
Carga viral
(Copias/ml) mediana
50.152
Estadio clínico (CDC, 1993)
A1
59
A2
24
A3
1
B1
9
B2
19
B3
4
C1
2
C2
6
C3
1
No documentados
8
*Referidas por los pacientes. UDI: usuarios de drogas intravenosas.
TABLA 2
Mutaciones de resistencia a inhibidores
de la proteasa detectadas
Muestras (n = 42)
1
2
2
1
1
1
19
12
2
1
Mutaciones
V32I-M46I-V77I
L10I-V77I
A71T-V77I
L10I-A71V
K20R-M36I
M36I-V77I
V77I
M36I
L10V
L33F
tagiosas. A esta situación no ha sido ajena la infección por el VIH, y se ha calculado que en los peores años de la epidemia la seroprevalencia global del VIH
llegaba hasta el 40% de los reclusos17.
Esta seroprevalencia se eleva hasta el
60% en el grupo de UDI17. En el grupo
de población estudiado hay abundantes
infectados que reciben o han recibido en
algún momento tratamiento antirretroviral, y entre los 133 reclusos que forman
la muestra, un importante número de
ellos reconoce tener prácticas de riesgo
en prisión. Estas dos premisas pueden
hacer pensar en la existencia de una im-
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NO TRATADOS DE LOS CENTROS PENITENCIARIOS DE LA COMUNIDAD VALENCIANA. ESTUDIO REPRICOVA
portante transmisión de cepas resistentes
y de un elevado nivel de resistencias primarias en nuestro medio.
Sin embargo, nuestros resultados ponen
de manifiesto una muy baja prevalencia de
mutaciones primarias de resistencia a IP
y ausencia total de ellas a INTI. Las mutaciones secundarias son más numerosas, pero su importancia en cuanto a la
magnitud de resistencia inducida es menor. Ello nos permite afirmar que la presencia de resistencias primarias del VIH
a los FARV es muy baja en nuestros pacientes infectados crónicos, y que podemos iniciar tratamientos antirretrovirales
sin tener que recurrir a la práctica previa
de un test de resistencias, lo que concuerda con las recomendaciones internacionales14 y nacionales18 sobre este grupo
de pacientes.
Las principales limitaciones del estudio
que pueden contribuir al hallazgo de este
escaso número de mutaciones son haber
analizado exclusivamente secuencias de
ARN viral plasmático (que da idea de la
variante que está replicando en ese momento, pero no excluye la presencia de
otras en otros compartimientos del organismo infectado, o incluso en el mismo
plasma sanguíneo, ya que es bien conocido que los métodos actuales de detección de mutaciones sólo son efectivos si
las variantes virales representan más del
10-20% de la población viral total). Además, nuestros pacientes son infectados
crónicos con un período de infección conocida superior a 5 años. Devereux et al19
dejaron establecido que pocas semanas
o meses después de cesar la presión de
los FARV, la cepa salvaje pasa a ser mayoritaria por una mejor capacidad. Un
trabajo multicéntrico de ámbito europeo
también encuentra una relación contraria
entre el número de genotipos resistentes
hallados y el tiempo de infección de los
pacientes20. Podríamos deducir de lo anterior que no hay transmisión de virus resistentes dentro de las prisiones, aunque
no podemos afirmarlo, ya que un estudio
transversal no permite extraer esta conclusión; sería necesario hacer un seguimiento prospectivo de varios años de
infecciones recientes dentro de las prisiones, con determinación de mutaciones.
Las limitaciones descritas no pueden esconder el contraste de nuestros resultados con los comunicados por otros grupos, tanto en el conjunto de España21,22
como limitados al territorio de alguna comunidad autónoma23,24, que también están realizados en pacientes con infección
crónica. Se han publicado prevalencias
de mutaciones primarias del 13% en
1993 y del 12% en 1997 sólo para INTI21;
del 17% para INTI y el 6% para IP22; del
11% para INTI y el 5% para IP23, y del
11,4% sólo para INTI24. Importantes grupos recomiendan la práctica de estudios
de prevalencia de resistencias primarias
que optimicen la instauración de terapias
de inicio14,18. A la vista de nuestros resultados, parece obvia la necesidad de seguir realizando estudios de este tipo de
forma prospectiva entre nuestros pacientes, con el fin de detectar de forma temprana cambios de tendencia si los hubiere.
Una posible explicación a nuestros resultados podría encontrarse en que nuestro
grupo de presos nunca tratados son pacientes con una larga estancia en prisión
y una infección por VIH crónica de adquisición muy antigua. Por ello, probablemente se infectaron con una cepa salvaje
del virus, ya que cuando la infección ocurrió, los tratamientos antirretrovirales no
estaban extendidos y, en todo caso, estaban circunscritos a dos o tres INTI solamente. Otra posible explicación vendría
dada por la conservación de la función inmunitaria que se observa en el grupo estudiado; ello apunta a la selección de un
grupo de infectados del tipo «progresores
lentos», que se han ido acumulando a lo
largo del tiempo y constituyen actualmente buena parte de los infectados nunca
tratados que hay en las prisiones. También ocurre que nuestro estudio se hizo
utilizando la secuenciación como método
de detección de mutaciones. Aunque la
secuenciación es actualmente el método
más utilizado y detecta cualquier mutación en la secuencia estudiada, LiPA parece ser más sensible y en los codones
para los que está diseñado puede detectar cambios que para la secuenciación
pasen desapercibidos, sobre todo en variantes minoritarias14,25. Tres de los estudios referenciados fueron hechos con
LiPA21,22,24, lo que puede contribuir a explicar la diferencia hallada. Además, no
hay que olvidar que todavía hay importantes problemas de control de calidad de
los laboratorios que realizan los tests y
que puede haber una gran variabilidad de
los resultados que obtienen diferentes laboratorios para una misma muestra26.
Los tres trabajos publicados de forma
más reciente sobre prevalencia de resistencias primarias (en infectados crónicos
vírgenes en la población general española) evidencian resultados contradictorios.
Dos de ellos encuentran un bajo nivel de
mutaciones de resistencia a los tres grupos de fármacos27,28 y no consideran necesario practicar tests de resistencias antes de iniciar una nueva terapia; el tercero
encuentra un número de mutaciones más
elevado, por lo que recomienda la práctica de estos tests de resistencias antes de
iniciar un tratamiento29.
Esto refuerza la idea, ya apuntada anteriormente, de que son necesarios más
estudios de este tipo entre nuestro grupo
de pacientes; sus resultados nos ayudarán a diseñar terapias más eficaces que
contribuyan a mejorar su calidad de vida.
Agradecimiento
Al Dr. D. Santiago Moreno Guillén por sus
inestimables sugerencias a la hora de elaborar
el texto final.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Waimberg MA, Friedland G. Public health implications of antiretroviral therapy and HIV drug resistance. JAMA 1998;279:1977-83.
2. Sönnerborg A, Johanson B, Ayehunie S, Julander I. Transmission of zidovudine resistant HIV1. AIDS 1993;7:1684-5.
3. Erice A, Mayers DL, Strike DG, Saunnerund KJ,
McCutuchan FE, Balfour HH. Primary infection
with zidovudine-resistant human inmunodeficency virus type 1. N Engl J Med 1993;382:
1163-5.
4. Angaranno G, Monno L, Appice A, Giannelli A,
Romanelli C, Fico C, et al. Transmission of zidovudine resistant HIV-1 trough heterosexual contacts. AIDS 1994;8:1013-4.
5. Masquelier B, Lemoigne E, Pellegrin I, Donard
D, Sandler B, Fleury HJ. Primary infection with
zidovudine-resistant HIV [letter]. N Engl J Med
1993;329:1835-41.
6. Caylá JA, Marco A, Bedoya A, Guerrero R, García J, Martín V, et al. Differential Characteristics
of AIDS Patients with a History of Imprisonment.
Int J Epidemiol 1995;24:1188-96.
7. Dean-Gaitor HD, Fleming PL. Epidemiology of
AIDS incarcerated persons in the United States,
1994-1996. AIDS 1999;13:2429-35.
8. Marco A, Caylá J Humet V, Gallego C, Escribano
M, Mangués J, et al. Estudio multicéntrico de incidencia de infección por VIH en reclusos de
Barcelona. Evidencia de seroconversión en el
medio penitenciario. [abstract 21]. III. Congreso
Nacional de Sanidad Penitenciaria; 2000, octubre 26-28; Granada.
9. Dolan KA, Wodak A. Transmission in a prison
system in a Australian state. Med J Aust
1999;171:14-7.
10. Burattini M, Massad E, Rozman M, Azevedo R,
Carvallo H. Correlation between HIV and HCV in
Brazilian prisoners: evidence for parenteral
transmission inside prison. Rev Saude Publica
2000;34:431-6.
11. Dirección General de Instituciones Penitenciarias. Subdirección General de Sanidad Penitenciaria. Tratamientos antirretrovirales, Año 2000.
Madrid, mayo de 2001.
12. O’Brien WA, Borucki MJ, Tellería L, Dolingner
DL, Hau X, Atkinson TL, et al. HIV Drug Resistance in the Texas Departament of Criminal Justice [abstract 253]. 8th Conference on Retroviruses and Opportunistics Infections; 2001, febrero
4-8; Chicago.
13. Friedman S, Wainberg MA, Druker E. Therapeutics ethics and communities at risk in the presence of potential mutation to resistant strains to
HIV antiviral medications. AIDS 1998;12:
2089-93.
14. Hirsch MS, Brun-Vézinet F, D’Aquila RT, Hammer SM, Jhonson VA, Kuritzkes DR, et al. Antiretroviral drug resistance testing in adults with
HIV infection. Implications for clinical management. (Consensus Statement). JAMA 2000;283:
2417-26.
15. Herrero A, Calvo R, García-Guerrero J, Rincón S,
Bonet MJ, Sales F, et al. Mutations associated to
resistance to NRTI and PI in HIV-1 viral genotype in naïve patients in a Spanish prison [abstract
351]. 7th European Conference on Clinical Aspects and Treatment of HIV-Infection; 1999; octubre 23-27; Lisboa.
16. García-Guerrero J, Herrero A, Vera E, Almenara
JM, Araujo R, Saurí V, et al. Mutaciones de resistencia en el VIH-1 de internos naive de las
prisiones de la Comunidad Valenciana [abstract
CPO21p3]. VI Congreso Nacional sobre el Sida;
2001, abril 3-6; Valencia. Pub Of Seisida 2001;
12(Suppl Abril 2001):42.
Med Clin (Barc) 2002;118(7):247-50
249
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
GARCÍA-GUERRERO J, ET AL. MUTACIONES DE RESISTENCIA DEL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA TIPO 1 EN PACIENTES
NO TRATADOS DE LOS CENTROS PENITENCIARIOS DE LA COMUNIDAD VALENCIANA. ESTUDIO REPRICOVA
17. Marco A, Martín V, Garrote G. Sida y población
reclusa en España. JANO 1996;50:996-1001.
18. Gatell JM, Blanco JL, Alcamí J, Antela A, Arrizabalaga J, Casado JL, et al. Documento de consenso de GESIDA sobre la utilización de los estudios de resistencia en la práctica clínica.
Enferm Infecc Microbiol Clin 2001;19:53-60.
19. Devereux HL, Youle M, Jonson MA, Loveday C.
Rapid decline in detectability of HIV-1 drug resistance mutations after stopping therapy. AIDS
1999;13:F123-F7.
20. Perrin L, Brun-Vezinet F, Loveday C, Soriano V,
Hatzakis A Schmit JC, et al. Overview of prevalence of HIV drug resistance in antiretroviral
inexperienced patients in Europe [abstract 224].
7th European Conference on Clinical Aspects
and Treatment of HIV-Infection. 1999, octubre
23-27; Lisboa.
21. Gómez-Cano M, Rubio A, Puig T, Pérez-Olmeda
M, Ruiz L, Soriano V, et al. Prevalence of genotypic
resistance to nucleoside analogues in antiretroviralnaive and antiretroviral-experienced HIV-1 infected
patients in Spain. AIDS 1998;12:1015-20.
22. Puig T, Pérez-Olmeda M, Rubio A, Ruiz L, Briones C, Franco JM, et al. Prevalence of genotipyc
resistance to nucleoside analogues and protease
inhibitors in Spain. AIDS 2000;14:727-32.
23. Segarra P, Abril V, Ortega E, Carmena J, Pasquau
P, García-Deltoro M, et al. Primary genotype resistance in HIV naive patients in Valencian Community (Spain): the Recova Study. Preliminary Results [Abstract: tu PeB 3275]. XIII International
AIDS Conference; 2000, julio 5-9; Durban.
24. Kindelán JM, Giménez-Doménech R, Vidal-Verdú E, y Grupo Andaluz para el estudio de las
Enfermedades Infecciosas. Prevalencia de mutaciones primarias en el virus de la inmunodeficiencia humana que confieren resistencia a análogos de nucleósidos en pacientes de Andalucía
no tratados previamente. Med Clin (Barc)
2000;115:423-5.
25. Stuyver L, Wyseur A, Rombout A, Louwagie J,
Scarcez T, Verhofstede C, et al. Line probe assay
(LiPA) for rapid detection of drug-selected mutations in the HIV type 1 reverse transcriptase gene.
Antimicrob Agents Chemoter 1997;41:284-91.
26. Schuurman R, Demeter L, Reichelderfer P, Tijnagel J, De Groot T, Boucher Ch. Worldwide
Evaluation of DNA Sequencing Approaches for
Identification of Drug Resistance Mutations in
the Human Inmunodeficency Virus Type 1
Reverse Transcriptase. J Clin Microbiol 1999;
37:2291-6.
27. Gallego O, Ruiz L, Vallejo A, Ferrer E, Rubio A,
Clotet B, et al. Changes in the rate of genotypic
resistance to antiretroviral drugs in Spain. AIDS
2001;15:1894-6.
28. Guerrero A, Cañizares A, Cartelle M, Velasco D,
Abalde M, Tomás S, et al. La resistencia a los
fármacos antirretrovirales en pacientes no tratados es baja en España [Abstract CPO15p1]. VI
Congreso Nacional sobre el Sida; 2000, abril 36; Valencia. Pub Of Seisida 2001;12(Suppl Abril
2001):29.
29. Pérez-Olmeda M, Del Romero J, Rubio A, Ruiz
L, Rodríguez C, Clotet B, et al. Primary HIV-1 resistance in Spain before and after the introduction of protease inhibitors. J Med Virol 2001;
63:85-7.
IN MEMORIAM
En recuerdo de Sheila Sherlock
(Dublín 1918, Londres 2001)
El día 30 de diciembre falleció en su casa de Regent’s
Park en Londres, a los 83 años, la Profesora Sheila
Sherlock, fundadora de la hepatología y probablemente la mujer médico más conocida del mundo. La Profª.
Sherlock nació en Dublín en 1918, aunque se crió en
Folkestone. Fue admitida en la Facultad de Medicina
de Edimburgo en 1936, después de haber sido rechazada en varias facultades por el hecho de ser mujer.
Se graduó con el número uno de su clase en 1941 y
trabajó en el Hospital Hammersmith de Londres, donde aprendió la técnica de la biopsia hepática y comenzó a interesarse por las enfermedades del hígado, según ella mismo dijo, “porque nadie hasta entonces lo
hacía”. En 1947 obtuvo una beca Rockefeller, que le
permitió perfeccionar sus conocimientos de fisiopatología hepática en la universidad de Yale. A su regreso
de Estados Unidos, a los 30 años de edad, fue nombrada Honorary Consultant Physician, cargo similar al
de Jefe de Servicio, y creó la primera unidad hepática
del mundo.
250
Med Clin (Barc) 2002;118(7):247-50
En 1950, con su gran amigo Hans Popper, creó la
Asociación Americana para estudio del hígado y años
más tarde fue también fundadora de las Asociaciones
Internacional y Europea. En 1959 consiguió la jefatura
del Departamento de Medicina de la escuela de medicina del Royal Free. Fue la primera mujer en Gran
Bretaña que alcanzó un puesto semejante. Su extraordinario empuje consiguió convertir aquella institución
en un centro de enorme prestigio en todo el mundo.
Situado en un viejo caserón en el centro de Londres,
su departamento se encontraba en un pabellón prefabricado situado en una terraza del hospital y la unidad
de hospitalización, en la que ingresaban enfermos de
todo tipo, estaba formada por grandes salas con numerosos pacientes de estilo semejante a las nuestras
en aquella época. Pasando visita mostraba sus grandes dotes de comunicación con el enfermo y su incisiva forma de enseñar a residentes y estudiantes que la
acompañaban admirados y con cierto pánico de ser
interrogados en cualquier momento. Sus diarias presentaciones clínicas eran admirables por su capacidad de síntesis y de “ir siempre al grano”; allí también
todos la escuchaban con el ánimo sobrecogido, pendientes de ser requeridos para contestar a cualquier
pregunta. Las sesiones de biopsia hepática, que celebraba con el gran patólogo Peter Scheuer, mostraban
también su asombrosa y clara capacidad didáctica. En
1974 su Departamento se trasladó al nuevo Hospital
Royal Free en Hampstead, donde por fin pudo disponer de unas instalaciones hospitalarias y de laboratorios de investigación adecuados. En ambos centros
acogió como posgraduados a médicos de todo el mundo, entre ellos a varios españoles, a partir de los cuales se fue extendiendo la creación de unidades de hepatología con las que la investigación y la asistencia
han ido alcanzando un gran nivel. En 1983 se jubiló
por alcanzar la edad máxima que su puesto de Jefe
del Departamento de Medicina permitía, pero no por
ello dejó su actividad profesional e investigadora en su
puesto de Profesora emérita adscrita al Departamento
de Cirugía del Royal Free. Allí siguió recibiendo pacientes de todas partes del mundo e impartiendo su
docencia. Su huella en aquella institución ha sido tan
profunda que la escuela de posgrado y una cátedra
llevan su nombre; en la escuela figura un retrato suyo
y en la biblioteca del centro un busto.
Sus aportaciones científicas han sido muy numerosas.
Entre otras muchas, hay que destacar sus estudios sobre el metabolismo de la bilirrubina con Barbara Billing, sobre la eficacia del tratamiento con prednisona
en la hepatitis autoinmune, sus descubrimientos sobre
el mecanismo inmunológico de la cirrosis biliar primaria con Debora Doniach, y el papel del virus de la hepatitis B en la patogenia de la cirrosis y del hepatocar-
cinoma. Toda esta tarea se reúne en más de seiscientas publicaciones en revistas de prestigio. Fue también editora de la revista Gut y fundadora y editora del
Journal of Hepatology. De todas formas, sin duda su
obra más trascendente es el libro Diseases of the liver
and the biliary system, publicado en 1955 y cuya 11.ª
edición acababa de aparecer pocos días antes de su
muerte. Se trata de un libro clásico muy claro, siempre actualizado, imprescindible para cualquier interesado en la patología hepática. En los congresos y reuniones científicas su palabra era siempre esperada
con expectación. Su gran capacidad didáctica, la forma de hacer sencillo lo complicado y la visión clínica
siempre presente, la convertían en la estrella indiscutible. Sentada siempre en primera fila sus intervenciones eran a la vez temidas por el que acababa de presentar, pero esperadas y seguidas con un silencio
sobrecogedor por toda la audiencia. En su honor la International Association for study of the liver creó el
premio a la mejor investigación de carácter clínico.
Sus relaciones con la medicina española han sido
constantes. No sólo por los posgraduados que se formaron en su Departamento, sino por su frecuente presencia como profesora invitada en cursos y congresos.
Recibió numerosas distinciones por todo el mundo;
en España fue, en 1991, Doctora Honoris Causa por
la Universidad Autónoma de Barcelona y primera medalla de oro de su Facultad de Medicina en 1988, y
también se le otorgaron los doctorados honoríficos de
Valladolid y de Oviedo. En 1992 dictó también la conferencia magistral conmemorativa del XL aniversario
de la Sociedad Española de Medicina Interna. Recibió
igualmente el diploma de homenaje de la Unidad de
Hepatología del Hospital Clínic de Barcelona en 1998.
Fue dama del Imperio Británico, y el año pasado fue
elegida Fellow of the Royal Society, distinción de la
que se sentía especialmente orgullosa. Su interés no
se limitaba al ámbito médico, era aficionada a la literatura, al teatro y a la ópera; era igualmente una apasionada del deporte, en especial del tenis, del cricket y
del fútbol, y forofa de su club favorito, el Arsenal.
Con la desaparición de la Profª. Sheila Sherlock, la
medicina clínica pierde a una de las figuras más relevantes del siglo xx. Al igual que su familia, su esposo
el Dr. Geraint James, gran experto en sarcoidosis, sus
hijas Mandy y Auriole y sus dos nietas, todos los que
la tratamos mantendremos su recuerdo muy vivo en la
memoria.
J. Guardia y R. Esteban
Hospital Universitari Vall d’Hebron.
Universitat Autònoma de Barcelona.