El entender las causas de la esquizofrenia mejora su tratamiento

El entender las causas
de la esquizofrenia mejora
su tratamiento
■ La esquizofrenia es un padecimiento en el que ciertas al-
teraciones de las funciones del cerebro llevan al desarrollo
de alucinaciones y delirios, aislamiento social y declinación
cognitiva. Es por ello que los pacientes que la presentan
muestran un amplio espectro de manifestaciones que incluyen síntomas positivos, negativos, cognitivos, afectivos y
de conducta tal como se observa en la figura 1.
Síntomas positivos:
Alucinaciones, delirios,
pensamiento desorganizado
Síntomas negativos:
Pensamiento estereotipado,
apatía, aplanamiento
Esquizofrenia
Síntomas cognitivos:
Memoria, atención,
disfunción ejecutiva
Síntomas afectivos:
Depresión, ideación
suicida
Figura 1.
De acuerdo a lo que se conoce hoy en día, en la etiología
del padecimiento participan factores tanto de tipo genético
como ambiental. Es indudable que el entender las causas
de la enfermedad es una tarea complicada, debido en gran
medida a la complejidad del cerebro tanto en sus aspectos
estructurales como funcionales. El no poder estudiar a este
órgano del cuerpo in vivo, así como la ausencia de marcadores biológicos objetivos, hacen aún más difícil la tarea.
Estas dificultades para comprender su etiología se reflejan
también en las dificultades para tratarla. Es impensable que
un solo medicamento pueda ser suficiente para mejorar todos los diferentes grupos sintomáticos de la enfermedad.
La clorpromacina apareció en el armamentario médico
en la década de 1950, cuando las cuidadosas observaciones
clínicas mostraron que los pacientes psicóticos agitados se
controlaban con su administración. Conociendo su efecto
farmacológico se propuso entonces que en la esquizofrenia
se daba una actividad excesiva de dopamina en el cerebro
y que eso era lo que generaba los síntomas. Desde entonces la teoría dopaminérgica de la esquizofrenia se ubicó
como la explicación central de la enfermedad y sirvió para
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el desarrollo posterior de medicamentos. De hecho, prácticamente todos los medicamentos con efecto antipsicótico,
hasta los utilizados en la actualidad, actúan en el cerebro
bloqueando al receptor D2 de dopamina. Sin embargo, a
pesar de que se sabe que éste es el efecto que controla a la
enfermedad, aún no existe suficiente evidencia que indique
que las alteraciones de la dopamina sean las causas centrales de la enfermedad. Inclusive puede ser que en algunos
pacientes con esquizofrenia la alteración dopaminérgica no
sea la causa primaria sino una consecuencia de otras causas
biológicas primarias.
Los antipsicóticos de la primera generación que incluyen
a la clorpromacina y los medicamentos similares, presentan un perfil heterogéneo en cuanto a la unión a receptores.
Tienen además una potencia baja por lo que para lograr un
adecuado efecto terapéutico se requiere la administración
de dosis elevadas. Posteriormente aparecieron los antipsicóticos con efectos más selectivos sobre el receptor D2
como el haloperidol y la flufenacina, con lo cual se incrementó su potencia permitiendo su uso en dosis menores.
Finalmente surgieron los denominados antipsicóticos de
segunda generación, con efectos más selectivos y un mejor
perfil de efectos secundarios, lo cual los convirtió en los
tratamientos de primera elección para la mayor parte de los
pacientes. A pesar de la aparición de estos nuevos fármacos, se puede decir que se ha avanzado poco en el manejo
farmacológico de la esquizofrenia ya que aun los de segunda generación mantienen como mecanismo principal de
acción el efecto sobre el receptor D2. Si bien tienen menos
efectos extrapiramidales, producen otro tipo de efectos secundarios particularmente de carácter metabólico. Por otra
parte, tienen limitada eficacia para el control de los síntomas negativos y los cognitivos así como otras funciones
psicológicas, por lo cual no cubren las necesidades de muchos pacientes. Desde luego que no hay que perder de vista
que el tratamiento ideal de la esquizofrenia debe incluir un
paradigma estratificado de atención sanitaria y mejores y
más eficaces fármacos, adaptando estos aspectos a las necesidades individuales de cada paciente.
El desarrollo futuro de nuevos fármacos tendrá que basarse en una mejor comprensión de la patogénesis de la enfermedad. De manera particular se requiere conocer con mayor
precisión las causas de los síntomas negativos ya que son
los más resistentes al tratamiento. En la actualidad existen
tres principales hipótesis sobre la psicopatología de la esquizofrenia; sus fundamentos se resumen en el cuadro 1.
La primera hipótesis considera que las alteraciones en
la transducción de señales mediadas por los receptores da
por resultado los síntomas de esquizofrenia. Por lo tanto,
el objetivo del tratamiento farmacológico es incidir en las
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Cuadro 1
Hipótesis sobre la patofisiología de la esquizofrenia
• Hipótesis de la transducción de señales: la alteración de las
vías de señalización intracelular producen los síntomas.
• Hipótesis de la genética molecular: existen genes de susceptibilidad que confieren un riesgo de padecer la enfermedad.
• Hipótesis de las redes neurales: las alteraciones en los sistemas
de las redes neurales dan por resultados anormalidades de la
conectividad cerebral que generan el padecimiento.
vías del receptor para normalizar las señalizaciones. Actualmente, el mecanismo de la mayoría de los antipsicóticos en uso y en desarrollo preclínico está basado en esta
hipótesis, aunque está limitado al sistema de la dopamina.
No obstante, hay evidencia que sugiere que en la enfermedad participan otros sistemas de neurotransmisión. Por
ejemplo, la teoría del glutamato se base en las observaciones de que la fenciclidina, un antagonista del receptor
NMDA de glutamato, produce en sujetos sanos síntomas
de tipo psicótico y los exacerba en los enfermos. Además
se ha documentado que el bloqueo crónico de estos receptores genera fallas cognitivas muy parecidas a las que
presentan los esquizofrénicos. La información generada
por estas investigaciones sugiere entonces que el encontrar fármacos que favorezcan la actividad glutamatérgica
tendría un efecto terapéutico positivo. Varias compañías
farmacéuticas han propuesto desarrollar medicamentos
con acción agonista sobre el glutamato, o bien compuestos
como el n-metil-d-aspartato que incrementa la actividad de
la glicina, un co-agonista que favorece la modulación del
receptor glutamatérgico. Otras áreas de interés farmacológico para el desarrollo de medicamentos novedosos para la
esquizofrenia incluyen a moléculas con acción simultánea
de antagonismo de los receptores D2 y agonismo de los
receptores 2A de la serotonina; antagonistas de receptores
de serotonina subtipo 1A y 2C; agonistas muscarínicos y
nicotínicos y agonistas del GABA.
La hipótesis de la genética molecular se basa en el concepto de que la esquizofrenia se produce debido a los efectos generados por genes de susceptibilidad. Por consiguiente, el modificar farmacológicamente a dichos genes o a sus
vías podría resultar en la identificación de nuevas opciones
terapéuticas. Lo problemático de esta hipótesis es que hay
evidencia de que en las enfermedades complejas como la
esquizofrenia, participan múltiples variantes genéticas tanto frecuentes como raras, que incluyen a cientos de loci del
genoma humano. No obstante, los avances en la genética
molecular han ayudado a identificar a genes candidatos
posiblemente involucrados en el desarrollo del padecimiento. Se considera que las múltiples variantes genéticas
contribuyen cada una con un modesto efecto de conferir
riesgo de la enfermedad, lo cual al interactuar con los factores ambientales da por resultado la aparición del fenotipo
clínico. Tanto en familias con miembros afectados como
en grandes grupos de población sin antecedentes de la enfermedad, los estudios de asociación del genoma amplio
(GWAS) se pueden utilizar para la búsqueda de genes de
susceptibilidad tanto frecuentes como raros. La identificación de factores genéticos de riesgo, si bien está aún en fases muy incipientes, puede servir para fines de predicción,
de estratificación de pacientes o para la aplicación de tra-
DISC1
Para reorganización
del citoesqueleto
Neurotrofinas
Para señalización
neurotrófica
LIS 1
14-3-3c
DISC1
NUDEL
LIS 1
14-3-3c
NUDEL
Grb2
Reorganización
DISC1
Grb2
Kinesina 1
Receptor
Cascada
MAPK
Cono de crecimiento
Axón
Figura 2.
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tamientos preventivos. Otro locus genético ahora ampliamente reconocido como un factor de riesgo genético es el
denominado “Disruptivo en esquizofrenia 1” (DISC1). Éste
está asociado a una translocación cromosómica balanceada
que originalmente se identificó en una familia escocesa con
una gran carga de enfermedad mental. Está demostrado que
el DISC1 afecta muchos aspectos funcionales del Sistema
Nervioso Central que incluyen el neurodesarrollo, las señalizaciones y el funcionamiento sináptico. También interactúa con diversas proteínas que participan en mecanismos
tales como la migración neuronal, el crecimiento neurítico,
la modulación del citoesqueleto y la transducción de señales. Algunos de estos efectos se observan en la figura 2 (a
partir de la información de Taya S, Shinoda T, Tsuboi D et
al. J Neurosci, 27: 15-26, 2007).
De igual manera se han identificado como factores potenciales de riesgo genético a los miembros de la vía de
señalización de los receptores de neuregulina ErbB (NRGErbB). Este grupo de receptores participa en la regulación
de la neurotransmisión glutamatérgica. A pesar de estos
importantes hallazgos se considera que estos genes candidatos (DISC1 y NRG-ErbB) son importantes sólo en un
pequeño porcentaje de casos de esquizofrenia. No se debe
dejar de considerar que en las evaluaciones genéticas de
asociación los tamaños de muestra son importantes debido
a que los estudios con muestras limitadas pueden dar lugar
a resultados falso-negativos. También es importante tomar
en cuenta que los factores genéticos, tanto conocidos como
por descubrir, no explican en su totalidad la susceptibilidad
de un sujeto para desarrollar esquizofrenia. Se considera
que los factores genéticos están fuertemente influenciados
por los factores ambientales. La identificación de estos factores ha sido y es una ardua tarea debido a su complejidad
y al costo que representa hacer estudios longitudinales y
con entrecruzamiento para poder identificarlos. No obstante estas limitaciones, se siguen explorando en individuos
susceptibles diversos factores que puedan tener un papel
en el desarrollo de la enfermedad. En ellos se incluyen a
estresores presentes en la adolescencia o en la etapa adulta
temprana o bien a procesos inflamatorios relacionados a infecciones o a sensibilidad a antígenos.
La hipótesis de las redes neurales postula que los fenómenos patofisiológicos de la esquizofrenia son el resultado de modificaciones de las redes de neuronas en diversas
estructuras cerebrales. Por lo tanto, aquellos fármacos capaces de restituir de alguna forma estas alteraciones serán
de utilidad en los tratamientos. Desde hace ya tiempo se
han encontrado datos que sugieren que la enfermedad es
un trastorno del neurodesarrollo asociado a anormalidades
de la conectividad cerebral. Esto da por resultado defectos
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en la poda sináptica y en la migración de las neuronas. Los
estudios basados en imágenes cerebrales han ayudado a
aclarar las relaciones funcionales entre los genes, las redes
moleculares y los circuitos cerebrales, sin embargo aún hay
mucho por avanzar en este aspecto.
Todos estos avances en la comprensión de las causas
de una enfermedad tan compleja han tenido impacto en
algunos aspectos del tratamiento, pero también en la clasificación diagnóstica. Los avances de la genética molecular sugieren que el abordaje categórico de los subtipos
de esquizofrenia y de otras enfermedades mentales es inadecuado y limitan la investigación y los tratamientos. Los
resultados de estudios tales como los de GWAS denotan la
existencia de un traslape genético entre la esquizofrenia y
otras enfermedades mentales como el trastorno bipolar, el
autismo y la disfunción intelectual. Estos hallazgos cuestionan las fronteras tradicionales entre los distintos padecimientos y hacen que la investigación actual se dirija a la
identificación de fenotipos intermedios que puedan ayudar
a comprender mejor la interacción entre los genes de riesgo
involucrados y las presentaciones clínicas de las enfermedades. En última instancia esto ayudaría a subtipificar a los
casos identificados y a ofrecer tratamientos con mejores
oportunidades de éxito. Este enfoque podría también mejorar los procesos de validación de eficacia de los tratamientos antipsicóticos. La mayor parte de la información al respecto se ha obtenido hasta la fecha a partir de los resultados
de ensayos clínicos de corta duración y con muestras no
suficientemente grandes. Es posible entonces que el contar
con muestras estratificadas de acuerdo a sus características
neurobiológicas o bien a casos más precisos de acuerdo a
los elementos clínicos, facilitará en un futuro diseñar estudios farmacológicos más específicos y con mayor precisión
de la información obtenida. A lo largo de los últimos años
se han desarrollado varios procedimientos para identificar
a los llamados marcadores biológicos de la enfermedad. A
pesar de que aún no es posible considerarlos como de uso
clínico rutinario, sí representan un campo de investigación
que seguramente dará resultados importantes en el futuro.
Entre estos procedimientos se pueden mencionar al factor
de crecimiento neural presente en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes, a las señales electroencefalográficas y
a algunas imágenes cerebrales, entre otros.
La compleja interacción que se da en la esquizofrenia entre los elementos biológicos, clínicos y psicosociales hace
que se requieran tratamientos también complejos. Al igual
que lo que sucede en muchos otros campos de la medicina,
como por ejemplo en oncología, el uso simultáneo de varios medicamentos en el tratamiento de la esquizofrenia es
algo común. Está entonces justificada en estos pacientes la
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que deberá considerarse en el plan general de atención. Finalmente, un aspecto que requiere de revisión es el término
“recuperación”. En muchos ensayos clínicos farmacológicos
se considera al paciente como recuperado cuando los síntomas se reducen o bien cuando desaparecen por completo. Sin
embargo en el ámbito clínico la recuperación implica, adeIncidir
más de la mejoría sintomática, el retorno a un nivel de funCombinaciones
Usar fármacos
sobre síntomas
cionamiento al menos similar al premórbido. Este enfoque
con
positivos, negativos
de recuperación integral se ha utilizado desde hace mucho
efecto sinérgico
y cognitivos
tiempo en otras enfermedades crónico-degenerativas como
es el caso de la artritis reumatoide o de la diabetes y deberá
incluirse en los estudios terapéuticos futuros de la esquizoSuperar
frenia. En conclusión, se puede considerar que si bien se han
limitaciones
de la
hecho intentos por mejorar la efectividad de los tratamientos
monoterapia
antipsicóticos, poco se ha avanzado. Sin embargo, los avances recientes en la genética molecular y en las neurociencias
Figura 3.
en particular hablan de un futuro seguramente promisorio
para el tratamiento de estos enfermos. El objetivo final de
polifarmacia racional para incrementar la probabilidad de estos esfuerzos es permitir la identificación temprana de la
una buena respuesta. Un ejemplo de polifarmacia racional enfermedad y la intervención adecuada que pueda optimizar
lo podemos observar en la figura 3 que incluye los aspectos el cuidado de los pacientes y su recuperación a largo plazo.
a considerar.
Un problema adicional a las dificultades del tratamiento
es la falta de reconocimiento que muchos pacientes tienen Bibliografía
sobre su propia enfermedad. Esto lleva a problemas de re- BHUNTER R: Developing tomorrow’s antipsychotics: the need for a
ducción o de abandono de los tratamientos prescritos por lo more personalised approach. Adv Psychiatr Treat, 20:3-12, 2014.
Tener efecto
sobre
múltiples vías
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