Enfermedades autoinmunes en pediatría

Carlos Eduardo Olmos O., MD
Enfermedades
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Carlos Eduardo Olmos O., MD, FAAP
Alergia, Inmunología y Reumatología Pediátrica
Fundación Cardioinfantil IC, Bogotá, D.C.
Objetivo principal
Promover y estimular el conocimiento del
pediatra con respecto a las enfermedades autoinmunes en niños.
Objetivos específicos
1. Revisar los nuevos conceptos sobre autotolerancia en la edad pediátrica.
2. Actualizar los conceptos recientes en patogénesis, factores predisponentes, estrategias
terapéuticas y preventivas de las enfermedades autoinmunes en pediatría.
Introducción
El conocimiento del pediatra colombiano sobre
las enfermedades autoinmunes es limitado porque
son consideradas condiciones complejas, poco
comunes y de menos avances aparentes en el área
pediátrica. Además, la terapia disponible ha sido
considerada de efectividad cuestionable y asociada
a muchos efectos secundarios. En la actualidad,
este panorama ha cambiado dramáticamente con
el advenimiento de terapias específicas de alta
efectividad y con menos efectos secundarios.
La función primordial del sistema inmune
es la de proteger al huésped contra infecciones,
para esto utiliza mecanismos complejos que son
capaces de controlar y/o eliminar los patógenos
agresores. Simultáneamente, estos mecanismos
están capacitados para reconocer lo propio y
evitar la destrucción de sus tejidos. Cuando este
mecanismo de autotolerancia falla, aparecen
las enfermedades autoinmunes. Aunque todos
los seres humanos tenemos grados variables de
autoinmunidad, los individuos genéticamente
susceptibles reaccionan en forma exagerada a los
factores ambientales comunes. Desde el punto
de vista clínico, las enfermedades autoinmunes se caracterizan por una respuesta inmune
destructiva de autoanticuerpos o linfocitos
autorreactivos en ausencia de infección o de
una causa evidente.
Tradicionalmente, las enfermedades autoinmunes se clasifican en enfermedades órganoespecíficas mediadas por inmunidad celular de
tipo Th-1 como la diabetes y sistémicas o por
autoanticuerpos como el lupus eritematoso sistémico (tabla 1). Sin embargo, existen las formas
mixtas. Debido a los avances científicos en los
últimos años, se han venido abandonando las
terapias inespecíficas como los glucocorticoides y vienen siendo reemplazadas por terapias
específicas dirigidas a la inmunomodulación
puntual de citoquinas o del linfocito B, que son
no solo más efectivas sino más seguras, y con
menor potencial inmunosupresor inespecífico.
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Tabla 1. Auto-anticuerpos Predominantes en Enfermedades Autoinmunes
Autoanticuerpos
Enfermedad autoinmune
Receptor hormona tiro-estimulante
Enfermedad de Graves
Receptor Acetilcolina
Miastenia Gravis
Proteína de la membrana basal
glomerular y alveolar
Síndrome de Goodpasture
Proteínas de neutrófilos granulocíticos
Anticuerpos anti-neutrófilos
citoplasmáticos asociados a vasculitis
Peroxidasa tiroidea
Tiroiditis de Hashimoto
Fosfolípidos (especialmente B2,
Glucoproteínas del complejo I)
Síndrome Antifosfolípido
Factor Intrínseco
Anemia perniciosa
Células desmosómicas epidérmicas
Pénfigo vulgaris
Antígenos plaquetarios (IIb/IIIa)
Púrpura trombocitopénica Idiopática
Doble cadena DNA
LES
Factor Reumatoideo
Artritis Reumatoidea
Antígenos eritrocitarios
Anemia Hemolítica Autoinmune
Ácido decarboxilasa Glutámica e insulínico
Diabetes Mellitus tipo I
Estos avances terapéuticos son de gran relevancia
en pediatría, en donde la terapia inespecífica,
como los corticoides, se ha asociado con efectos
indeseables e irreversibles.
A continuación revisaremos los mecanismos
de autotolerancia, la patogénesis, curso y progreso de las enfermedades autoinmunes, los factores
predisponentes para su desarrollo, así como las
estrategias terapéuticas y preventivas.
¿Cómo reconocemos lo propio?
El sistema inmune está encargado de la defensa contra lo extraño, pero simultáneamente
debe tolerarse a sí mismo. El conocimiento
de los mecanismos de autotolerancia es esencial para entender las causas potenciales y
estrategias terapéuticas de las enfermedades
autoinmunes.
■ Precop SCP
Tolerancia T: existen mecanismos centrales y periféricos de tolerancia. En la tolerancia central, los linfocitos T producidos en
la médula ósea se dirigen al timo en donde
se encuentran con péptidos endógenos. Si
la afinidad por estos es baja o muy alta, los
linfocitos mueren por apoptosis. Solamente
aquellos con afinidad intermedia se educan
en la defensa del organismo y en reconocerse a sí mismos antes de salir a la periferia
(figura 1).
Tolerancia periférica T: es un mecanismo esencial de autotolerancia, debido a que
no todos los autoantígenos se expresan en el
timo. Estos mecanismos comprenden principalmente ignorancia, anergia y deleción, los
cuales, en su contexto, incluyen un encuentro linfocito T y autoantígeno en un medio
carente de coestimulación, por lo tanto, no
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Figura 1. Mecanismo central de autotolerancia T
Fuente: N Engl J Med 2001; 344: 651-644
Figura 2. Mecanismo de tolerancia periférica
Fuente: N Engl J Med 2001; 344: 651-644
hay activación. Estos linfocitos mueren por
apoptosis (figura 2).
Tolerancia de células B: en principio, la
tolerancia del linfocito B depende predominantemente de la ausencia de coestimulación
del linfocito T. Cuando el linfocito B reconoce
al autoantígeno en ausencia de ayuda por
parte del linfocito T, se produce anergia o
deleción de estos. Sin embargo, existe una
producción basal fisiológica de autoanticuerpos (figura 3).
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Figura 3. Tolerancia B
© Elsevier. Abbas et al: Cellular and Molecular Immunology 6e - www.studentconsult.com
¿Cómo se inicia
la enfermedad autoinmune?
Para que la autoinmunidad se desarrolle se requiere
de susceptibilidad genética. Esta predisposición es
poligénica en la mayoría de estas enfermedades. La
mayor o menor importancia de la predisposición
genética poligénica se demuestra en la falta de
concordancia de gemelos idénticos para sufrir estas
enfermedades. En la artritis reumatoidea juvenil
(ARJ) existe una concordancia de aproximadamente un 15% mientras en la diabetes es de 23-53%.
Esta falta de concordancia se explica por el papel
de los factores ambientales en la expresión de
estas enfermedades. Los genes de susceptibilidad
no son específicos de una sola enfermedad sino
de la capacidad de desarrollar autoinmunidad.
La influencia genética de mayor impacto está en
el sistema mayor de histocompatibilidad (HLA).
Por ejemplo, ser HLA B27 positivo aumenta en
10 veces el riesgo de espondilitis anquilosante
juvenil.
En resumen la predisposición genética representa el balance entre genes de susceptibilidad y
de genes protectores. Cada gen de susceptibilidad
■ Precop SCP
confiere su propio nivel de riesgo, controlando la
vulnerabilidad de los órganos y la accesibilidad
de los antígenos a estos.
¿Qué factores favorecen
la autoinmunidad?
Las hormonas femeninas tienen efectos inmunomoduladores importantes. Los estrógenos,
por ejemplo, son inmunoestimulantes, particularmente de la presentación antigénica, pero
además de la coestimulación y de la activación
de los linfocitos. Este factor explica la mayor
frecuencia de autoinmunidad en mujeres en
edad reproductiva.
Las infecciones han sido los factores predisponentes más estudiados. Por similitud molecular
entre el antígeno microbiano y la proteína producida por el huésped, se produce una reacción
cruzada contra los propios tejidos. El ejemplo
clásico es la infección por el estreptococo βhemolítico del grupo A y la fiebre reumática.
Otro mecanismo es la activación vecina en
la cual la infección produce un daño tisular
liberando autoantígenos secuestrados. Algunas
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infecciones producen activación policlonal de
linfocitos, y explican la aparición y reactivación de enfermedades autoinmunes después
de infecciones.
anemia hemolítica autoinmune al unirse a la
membrana celular de los glóbulos rojos; algunas
tetraciclinas producen vascultis mediada por
anticuerpos antineutrófilos.
La luz ultravioleta (UVB) tiene efectos proautoinmunes ya que induce apoptosis in vitro e
in vivo. En dosis altas produce inflamación y
necrosis con lo que se exponen autoantígenos.
Los pacientes con lupus son especialmente sensibles a la luz solar siendo un conocido factor
precipitador de la actividad de la enfermedad
(figura 4).
Los pacientes con inmunodeficiencias tienen
mayor riesgo de autoinmunidad, básicamente
por la incapacidad para erradicar patógenos,
induciéndose una inflamación crónica que daña
tejidos vecinos. Los pacientes con deficiencia de
inmunoglobulina A, neutropenia o déficit de
complemento desarrollan infecciones o inflamaciones crónicas como colitis y enfermedad
celíaca. Muchos de ellos pueden presentar
también LES a temprana edad. Los pacientes
con autoinmunidad deben ser monitorizados
periódicamente para inmunodeficiencias y
viceversa.
El cigarrillo es un factor de riesgo para la
autoinmunidad. En fumadores se aumenta la
prevalencia de enfermedades autoinmunes. El
tabaco favorece la liberación de autoantígenos
secuestrados, aumenta la susceptibilidad a infecciones, favorece la aparición de neoplasias y, por
último, altera la farmacocinética de los inmunosupresores, reduciendo su efectividad.
Drogas antimicrobianas de uso pediátrico
como las penicilinas y cefalosporinas, producen
¿Cómo ocurre el daño tisular?
Una vez que la autoinmunidad se ha iniciado,
las células T y los autoanticuerpos contribuyen
al daño tisular. En clínica es útil clasificar las
enfermedades autoinmunes según el mecanismo
Figura 4. Efecto de LUV en enfermedades autoinmunes
Fuente: N Engl J Med 2008; 358: 929-39
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predominante en aquellas mediadas por autoanticuerpos o por inmunidad celular, aunque
con frecuencia ambos mecanismos coexisten
en la misma enfermedad. Los linfocitos T
destruyen los tejidos a través de la producción
de perforinas, granzimas y citoquinas. En la
diabetes insulino-dependiente, por ejemplo,
la citotoxicidad es mediada por linfocitos T
mientras en la ARJ es por el factor de necrosis
tumoral alfa (TNF-α).
Los autoanticuerpos lesionan los tejidos a
través de la formación de complejos inmunes,
activación del complemento, opsonización, citotoxicidad mediada por anticuerpos o bloqueando
receptores. Ejemplos de estos mecanismos los
vemos en el LES, en la Miastenia Gravis y en las
vasculitis sistémicas. Algunos autoanticuerpos
no son patogénicos pero se comportan y sirven
como marcadores diagnósticos y de actividad
de enfermedades como el LES y la diabetes
insulino-dependiente tipo I.
¿Cómo progresa
la enfermedad autoinmune?
Se cree que la enfermedad autoinmune se
inicia como respuesta a un solo antígeno y,
en la medida en que se cronifica y progresa la
enfermedad, la respuesta inmune se disemina
a otros antígenos de la misma molécula o de
moléculas diferentes. Cuando esto ocurre, el
proceso es ya generalizado, y la respuesta al
tratamiento es menor. En la mayoría de las
enfermedades autoinmunes, la eficacia del
tratamiento varía inversamente con la duración
de la enfermedad.
Estrategias terapéuticas
En los últimos años se han venido reconociendo
y entendiendo mejor los mecanismos de autotolerancia y de daño tisular. Estos avances han
permitido dirigir los tratamientos hacia una
inmunosupresión más específica y con menos
efectos secundarios. También se ha venido
reconociendo el hecho de la identificación y del
tratamiento precoz para lograr mejores resultados con la terapia. Estamos viviendo la era de
los medicamentos inmunosupresores específicos tales como los anticuerpos monoclonales
dirigidos a inmunomodular la autoinmunidad
mediada por linfocitos B, como por ejemplo el
Rituximab® , el cual reduce el uso prolongado
de esteroides y la inmunosupresión profunda
o inespecífica.
El desarrollo de monoclonales que afectan y
depletan los linfocitos B, en solo ciertas etapas de
su desarrollo, ha sido un hito en el tratamiento
de las enfermedades autoinmunes mediadas
por autoanticuerpos. El Rituximab® se une y
bloquea el receptor CD20 exclusivamente expresado en los linfocitos B (figura 5). En algunas
Figura 5. Mecanismo de Acción de “blancos” terapéuticos
Fuente: N Engl J Med 2008; 358: 929-39
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enfermedades órgano-específicas como la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), el pénfigo y
la “enfermedad de Graves”, el Rituximab® reduce
los niveles de autoanticuerpos, lo cual se relaciona
con la mejoría de la enfermedad. En algunos
pacientes con artritis reumatoidea y LES también
se controla la actividad de la enfermedad con la
reducción de los autoanticuerpos. En algunos
fenotipos de pacientes con LES, los linfocitos
autorreactivos producen efectos no mediados
por autoanticuerpos, los cuales también son
modificados con el Rituximab®.
En el LES pediátrico, el potencial benéfico
del Rituximab® tiene mayor impacto con respecto al adulto, debido a que este medicamento
puede reducir el uso de inmunosupresores
no específicos como los glucocorticoides y la
ciclofosfamida, los cuales tienen un alto nivel
de toxicidad y de inmunosupresión intolerables
e impermisibles en esta edad. Hay evidencia
en pediatría, de los beneficios sustanciales en
varias de las manifestaciones del LES co mo
en la glomerulonefritis, en donde prácticamente
el Rituximab® está desplazando el esquema
tradicional de la OMS. También se ha utilizado
esta terapia, con alta efectividad, en otras enfermedades pediátricas autoinmunes no lúpicas,
refractarias al manejo tradicional, como por
ejemplo en dermatomiositis, vasculitis, anemia
hemolítica autoinmune (AHA), síndrome antifosfolípido y PTI.
Es importante entender el desarrollo del
linfocito B para comprender el mecanismo de
acción de la terapia dirigida contra este. La
terapia específica con el Rituximab® se une
a los receptores CD19 y CD20 en las fases del
desarrollo del linfocito desde la fase pro-B hasta
el linfocito maduro sin afectar el plasmocito.
La dosis del Rituximab® es obtenida de
la experiencia del uso de este medicamento
en linfomas. Se recomienda la dosis de 375
mg/m2 SC cada ocho días por cuatro semanas,
obteniéndose una depleción de linfocitos B
hasta después de seis meses de aplicado. Varios
estudios han demostrado la seguridad de este
medicamento describiéndose reacciones leves
o moderadas durante la infusión, las cuales son
cada vez menos frecuentes cuando se utilizan
los protocolos estrictos de administración. El
Rituximab® no parece afectar la concentración
de inmunoglobulinas séricas y la incidencia de
infecciones serias son similares al placebo. Tampoco se han observado cambios significativos en
la concentración de anticuerpos contra antígenos
vacunales previamente expuestos.
¿Se pueden prevenir las
enfermedades autoinmunes?
La mayoría de las enfermedades autoinmunes
están precedidas por un largo período preclínico en donde los pacientes pueden ser identificados por la presencia de autoanticuerpos.
Además de ser marcadores de riesgo futuro,
los autoanticuerpos pueden anticipar complicaciones e indicar pronóstico. Los familiares
de pacientes con enfermedades autoinmunes,
que tienen autoanticuerpos positivos, deben
ser seguidos periódicamente. La identificación
temprana resulta en el tratamiento precoz,
mejor respuesta terapéutica y pronóstico más
favorable. La predicción de la enfermedad futura,
a través del seguimiento de autoanticuerpos,
ha sido estudiada y validada en individuos no
diabéticos. En este grupo, por ejemplo, la presencia de dos o más autoanticuerpos aumenta
substancialmente el riesgo de desarrollar diabetes tipo 1. Es más, si a estos autoanticuerpos
se les adiciona la depresión de la respuesta
temprana a la insulina ante el reto de glucosa,
el riesgo de diabetes tipo 1 excede el 50% del
riesgo a los cinco años y el 100% a los 10 años.
Sin embargo, aun no se cuenta con ninguna
terapia preventiva efectiva. En el caso de LES y
tiroiditis autoinmune los pacientes han tenido
ANAS y anticuerpos antitiroideos positivos
varios años antes del desarrollo clínico de la
enfermedad.
La relación entre infecciones y autoinmunidad es muy compleja. Algunos procesos
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infecciosos pueden dispararlos mientras otras
parecen tener un efecto protector. Existen
reportes en la literatura de asociación entre
enfermedades autoinmunes e inmunizaciones en menos del 0,01% de los vacunados.
Por tal razón, se recomienda un esquema
vacunal integral e individualizado en los
susceptibles. Las vacunas como hepatitis A,
varicela y polio se consideran seguras. Las
vacunas son una estrategia preventiva muy
importante sobre todo en individuos a riesgo
antes de iniciar inmunosupresión o en aquellos
niños con fenómenos de autoinmunidad no
categorizados, como ocurre frecuentemente
en pediatría.
Conclusiones
Los niveles bajos de vitamina D se han
asociado con enfermedades autoinmunes no
solo en países nórdicos sino en áreas tropicales. Hoy en día se reconoce el efecto inmunosupresor de la vitamina D. La interacción
con el sistema inmune es a varios niveles,
lo cual afecta, principalmente, la regulación
genética de la producción de citoquinas. La
suplementación de vitamina D tiene efectos
benéficos inmunomoduladores y preventivos,
sobre todo, en enfermedades autoinmunes Th1
mediadas, como la diabetes y enfermedades
neuroautoinmunes.
Avances en el entendimiento de las bases
moleculares de los fenómenos autoinmunes han
permitido desarrollar nuevas terapias más eficaces y específicas, diseñadas a inmunomodular
los mecanismos patogénicos de cada proceso
en particular. Por ejemplo, la terapia de las
enfermedades autoinmunes con monoclonales
específicos contra el linfocito B se erige como
una terapia prometedora de primera línea, en
muchos procesos autoinmunes en pediatría,
aunque se requieren aún más estudios para
optimizar el uso en la clínica de esta nueva
terapia.
La pérdida de los mecanismos de autotolerancia resulta en procesos autoinmunes que están
aumentando en prevalencia e importancia en la
edad pediátrica, en la medida que se controlan
los procesos más frecuentes relacionados con
la higiene. Las enfermedades autoinmunes se
han convertido en la actualidad en un reto para
el pediatra. Más que enfocar las enfermedades
autoinmunes individualmente, se recomienda
considerarlas como producto de una interacción
compleja entre la predisposición genética, factores o influencias ambientales y la alteración
del sistema inmune.
“Agradecimientos a la Dra. Martha I. Álvarez
por su aporte crítico con respecto a este documento”.
Lecturas recomendadas
1. Turvey SE, Sundel RP. Chapter 14: Autoimmune diseases. In:
Pediatric Allergy: Principles and Practices. Leung DYM, et al.
Mosby Inc. 2003, pp. 159-69.
2. Levesque MC, St. Clair W. B cell directed therapies for
autoimmune diseases and correlates of disease response and
relapse. J Allergy Clin Immunol 2008;121:13-21.
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3. Schepshelovich D, Shoenfeld Y. Prediction and prevention of
autoimmune diseases. Lupus 2006;15:183-90.
4. Harel M, Shoenfeld Y. Predicting and preventing autoimmunity.
Ann N Y Acad Sciences 2006;1069:322-45.
5. Arnson Y, Amital H, Shoenfeld Y. Vitamin D and autoimmunity.
Ann Rheum Dis 2007;66:1137-42.
examen consultado
Carlos Eduardo Olmos O., MD
1. Las enfermedades
autoinmunes se
caracterizan por:
A. autodestrucción mediada por anticuerpos
y linfocitos
B. se clasifican en sistémicas y órgano específicas
C.se deben a pérdida de la autotolerancia
D.todas las anteriores son ciertas
E. ninguna de las anteriores
2. Con respecto
a la autotolerancia,
es cierto que:
A. es un mecanismo permanente de
reconocimiento de lo propio
B. funciona con mecanismos centrales como el
timo y periféricos como la circulación
C.la tolerancia periférica se debe
esencialmente a la falta de coestimulación
D.todas son ciertas
E. ninguna de las anteriores es cierta
3. Las enfermedades
autoinmunes:
A. requieren susceptibilidad genética y factores
ambientales para su expresión
B. son afectadas en su expresión por
infecciones y hormonas
C.son desencadenadas por la luz ultravioleta y
algunos medicamentos
D.ninguna de las anteriores es cierta
E. A, B, y C son ciertas
4. Con respecto a las estrategias
terapéuticas en enfermedades
autoinmunes:
A. se incluyen medicamentos
inmunomoduladores inespecíficos y
específicos
B. los esteroides son inmunomoduladores
inespecíficos y con muchos efectos
secundarios
C.el Rituximab® es un inmunomodulador
específico y con menor potencial
inmunosupresor
D.el uso temprano de inmunomoduladores
afecta el pronóstico de la enfermedad
autoinmune
E. A, B, C son ciertas
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