Patología - Elsevier
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Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Rev Esp Patol. 2014;47(3):161---177 R E V I S TA E S PA Ñ O L A D E Patología www.elsevier.es/patologia REVISIÓN Guía para la interpretación de biopsias endoscópicas con sospecha de enfermedad inflamatoria intestinal idiopática Francisco Colina ∗ , Carolina Ibarrola, Javier Salamanca, Guadalupe López Alonso e Yolanda Rodríguez Gil Sección de Patología Digestiva, Departamento de Anatomía Patológica, Hospital 12 de Octubre, Madrid, España Recibido el 3 de marzo de 2014; aceptado el 28 de marzo de 2014 PALABRAS CLAVE Enfermedad inflamatoria intestinal; Enfermedad de Crohn; Colitis ulcerosa; Colitis; Pautas de buena práctica KEYWORDS Inflammatory bowel disease; Crohn disease; Ulcerative colitis; Colitis; Practice guideline ∗ Resumen El reciente aumento en la incidencia de enfermedad inflamatoria intestinal (EII) entre la población europea ha dado lugar a la creación en hospitales de unidades multidisciplinares específicas con protocolos definidos que comprometen a los anatomopatólogos. El consiguiente aumento en el número de biopsias requiere establecer unas pautas, tanto sobre los criterios estándar como sobre la nomenclatura, para facilitar el diagnóstico y mejorar el informe. Dichas pautas tienen como finalidad la sistematización, paso a paso, de la interpretación de las biopsias con objetivos que evalúan la confianza diagnóstica a cada nivel. Los distintos pasos determinarán si existe enfermedad en la mucosa intestinal, si la enfermedad es crónica y/o activa y, si la presencia de una EII se considera probable, si se puede diagnosticar la enfermedad como un Crohn (EC) o bien como colitis ulcerosa (CU). Se considerarán los cambios en la arquitectura celular que indican la cronicidad de la enfermedad, los cambios inflamatorios que se pueden graduar en un índice de actividad, el diagnóstico diferencial con otros tipos de colitis y las características microscópicas necesarias para clasificar la colitis como EC o CU. Además, se proponen ejemplos de la comunicación del diagnóstico histopatológico y se analizan algunos de los frecuentes errores en la interpretación microscópica. © 2014 SEAP y SEC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. Guidelines for the endoscopic biopsy diagnosis of suspected idiopathic inflammatory bowel disease Abstract The lately increasing cases of inflammatory bowel disease (IBD) in the European population have triggered the creation of specific multidisciplinary units in hospitals, and protocols and consensus of specific action that keep pathologist struggling with. Consequently, the increasing demand of endoscopy biopsies reports calls for a set of standard criteria and Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (F. Colina). http://dx.doi.org/10.1016/j.patol.2014.03.001 1699-8855/© 2014 SEAP y SEC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 162 F. Colina et al nomenclatures in guides which help to resolve diagnosis difficulties and improve the precision in communicating the final reports. This guide intends to systematize the interpretation of this kind of biopsies and to reach the diagnosis objectives step by step, assessing the confidence of diagnosis in every level. These steps are summarized in determining if there is disease of ileocolic mucosa, if the disease is chronic and/or active, if the disease can be diagnosed as IBD or if it is necessary to rule out other types of colitis, and, if a IBD is considered likely true, if it could be diagnoses as Crohn’s disease (CD) or ulcerative colitis (UC). Among the different assessed issues are the architectural changes which define chronicity of the disease, the inflammatory changes which can be graduated in activity index, the differential diagnosis with other types of colitis and the microscopic features which make possible classify this colitis as CD or UC. In addition, examples in the communication of the histopathology diagnosis are proposed and many frequent errors in microscopic interpretation are commented. © 2014 SEAP y SEC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved. Introducción La incidencia de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) idiopática ha aumentado notablemente en el mundo occidental desde los años cincuenta del siglo pasado1 . Además, en los últimos años se están observando cambios en sus tendencias epidemiológicas, como son: a) disminución de la predominancia de la colitis ulcerosa (CU) a favor de un aumento de la prevalencia de la enfermedad de Crohn (EC), y b) aumento en la incidencia en personas de más de 60 años, que va alcanzando a la de los jóvenes, especialmente en la EC2,3 . Este problema sanitario, importante en Europa, está llevando a crear unidades clínicas específicas y multidisciplinares en muchos hospitales, produciendo consensos y protocolos de actuación, especialmente los de la European Cronh’s and Colitis Organization (ECCO)4---6 . Ello compromete al patólogo, no solo por el aumento de la demanda de informes de biopsias endoscópicas digestivas, sino también por la exigencia de un compromiso en estas unidades, definiendo su actuación, homologando criterios y nomenclaturas y sistematizando los estudios histopatológicos. Esta guía trata del modo de recoger información morfológica sistematizada en la lectura de las biopsias tomadas por endoscopia digestiva baja para resolver la difícil pregunta de si un paciente tiene EII. Esta guía no pretende ser una revisión del «estado del arte», ni sustituir a los textos o artículos claves versados en el tema. Tampoco recurre a medidas morfométricas7,8 sino, por el contrario, a utilizar las características histopatológicas más fácilmente reconocibles en la práctica diaria. Obviamente utiliza la terminología, la literatura actual y el valor diagnóstico, comprobado estadísticamente, de las lesiones descritas en la literatura especializada9 . A este respecto es inexcusable no leer los trabajos de la ECCO4-6 , especialmente el dedicado a la histopatología de la EII10 . Esta guía pretende sistematizar la interpretación de este tipo de biopsias con una metodología distinta de las de otras guías para el diagnóstico histopatológico de EII, cuya lectura es complementaria11,12 . Utiliza la experiencia acumulada por el equipo de autores en los múltiples años de informar este tipo de especímenes (en nuestro servicio se informan aproximadamente 330 estudios histopatológicos/año de EII) y se eligen, de entre el amplio espectro de lesiones conocidas, las consideradas más útiles en su diagnóstico por la mayor frecuencia de presentación en los momentos iniciales y por la reproducibilidad de su observación9,13 . Al observar la morfología microscópica en este tipo de biopsias es frecuente que el patólogo se exija un exceso de objetivos (llegar a un diagnóstico preciso y concluyente de EC o CU), cuando lo oportuno es limitar las pretensiones. Los patólogos expertos en biopsia gastrointestinal identifican correctamente el 64% de los casos de EC y el 74% de los de CU en sus muestras iniciales14 . Son excelentes en distinguir entre mucosa normal y mucosa con EII, pero el examen histopatológico no es del todo absoluto en la distinción entre CU y EC9 . Esta guía se propone alcanzar los objetivos por sucesivas fases, evaluando la seguridad diagnóstica en cada una, seguridad que es decreciente en esta metodología escalonada. Estas fases se resumen en determinar si hay enfermedad en la mucosa, si la enfermedad es crónica y/o activa, si se puede definir como EII o deben considerarse otras colitis y si, proponiéndola como EII, puede llegar a sugerirse si se trata de una CU o de una EC (fig. 1). A continuación, tras describir cada uno de estos escalones, se aportan ejemplos de diagnóstico para cada muestra y se citan algunos de los errores frecuentes de interpretación histológica, que no son evidentemente todos los posibles pero que se pueden completar en la bibliografía15 . Adicionalmente, un diagnóstico diferencial somero se menciona en cada momento oportuno de esta metodología escalonada; pero las entidades a diferenciar deben conocerse y estudiarse en su propio contexto bibliográfico. Siempre se ha de tener presente que el diagnóstico definitivo de EII y el de su tipo solo se alcanzarán por una conjunción de hallazgos clínicos, endoscópicos e histológicos. La indicación de ileocolonoscopia se propone en el paciente con diarrea subaguda o crónica, hemorragia digestiva baja y/o dolor abdominal. Para un diagnóstico histopatológico fehaciente es exigible que el endoscopista obtenga un mínimo de 2 biopsias de al menos 5 topografías del colon, incluyendo el recto y el íleon terminal, adecuadamente rotuladas en envases separados10 . En caso de tomas biópsicas insuficientes en número, en cantidad de material o inapropiadas en la nominación topográfica de los envases, se recomienda informar los hallazgos histológicos de modo descriptivo (sin interpretación) y añadiendo que Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Biopsias en enfermedad intestinal inflamatoria idiopática 163 Biopsias endoscópicas ileales y colorrectales a distintos niveles No Enfermedad de la mucosa? Características histologicas normales o cambios mínimos SI: Distorsión y/o inflamación Células plasmáticas llenando la lámina propia de base de criptas Plasmocitosis basal-mínimos cambios (posible EIII) Eosinofilia intensa Sólo parcheado Neutrófilos en lámina propia inflamatorio en lámina propia y/o criptitis sólo crónico eosinofilicas Colitis (posible EIII) Criptitis aisladas con/sin microabscesos Neutrófilos sobre folículo linfoide Criptitis múltiples (posible EIII) Afta histológica (posible EIII) Infiltración Colitis activa inespecífica eosinofílica (1er. brote EIII ?) (1er. brote EIII ?) diag. dif. diag. dif. de con C. infecciosas C. eosinofílicas y otras colitis agudas Distorsión arquitectural (ramificación o atrofia de múltiples criptas) Colitis crónica sin actividad (muy posible EIII) diag. dif.. con C. isquémica Fisura, borde de erosión o úlcera Fisura, borde de erosión o úlcera (posible EIII) Granulomas Colitis granulomatosa (muy posible EC) diag. dig. con Tbc, yersinia Tras exclusión de otras colitis (diag. dif.): Compatible/sugestivo de enfermedad inflamatoria idiopática – Isquémica – Infecciosas – Pseudomembranosa – Eosinofilicas – Por radio-/quimio-terapia – De EICH/HIV+ – Microscópicas – Por fármacos (micofenolato...) – Tbc – Por derivación – Por amiloidosis Lesiones parcheadas o no distales o granulomas Sí Sug. de E. de Crohn* No Más sug. de CU *Además son características altamente sugestivas de EC, las aftas microscópicas, las criptitis asimétricas, las fisuras, la fibrosis en lámina propia, los granulomas, la afectación inflamatoria del ileon y la metaplasia pilórica ileal. Figura 1 Algoritmo en el que se jerarquiza el diagnóstico de las colitis en fases: 1.◦ , enfermedad en la mucosa, 2.◦ , enfermedad crónica y/o activa, 3.◦ , EII u otras colitis, y 4.◦ , EII, tipo CU o tipo EC. se considera al material tisular remitido al Servicio de Anatomía Patológica como inapropiado para el diagnóstico clínicamente propuesto. Realizar nuevos cortes es siempre posible, pero creemos que completar de inicio un porta para cada muestra, con todos los cortes que en él caben, es suficiente. Recurrimos a la obtención de nuevos cortes (seriación del material de una muestra) solo cuando hay discordancia entre endoscopia y estudio microscópico, es decir, cuando el endoscopista ha visto lesión y la microscopia es de características habituales. ¿Es normal la mucosa? Se trata de determinar si los síntomas, especialmente la diarrea aguda o subaguda, tienen origen en la lesión de la mucosa ileocólica, puesto que existen causas extramucosas de diarrea (p. ej., enfermedad de la muscular propia en el colon espástico) o extraintestinales (p. ej., diarreas dependientes de tramos digestivos altos). La mucosa intestinal está integrada por una lámina propia cuyo límite inferior es la muscularis mucosae con la que contactan las bases de las glándulas o criptas, que son túbulos dispuestos uniformemente paralelos, como los tubos de una gradilla de laboratorio (fig. 2A) en una densidad aproximada de 7-8 por mm de muscularis8 . Cualquier alteración de esta arquitectura es signo de inflamación, presente o pasada, y para reconocerla la clave es detectar bifurcaciones glandulares, tanto en los cortes perpendicularmente bien orientados como en los cortes tangenciales u oblicuos a la superficie mucosa. La membrana basal, subepitelial y circundante de las criptas no alcanza las 3-5 micras de grosor y es posible observar, adyacentes o engarzados en ella, a los fibroblastos pericrípticos, fácilmente visibles en la vertical de las criptas. El epitelio críptico muestra un compartimento reproductivo en la base, con poca diferenciación de sus células y con mitosis, que va alcanzando la diferenciación en el compartimento madurativo para finalmente mostrar una población mixta de células absortivas y caliciformes en más de la mitad superior de la cripta. En la superficie es frecuente un aplanamiento del epitelio. No se encuentran neutrófilos, ni eosinófilos intraepiteliales, pero sí linfocitos con un número no superior a 5 por 100 células epiteliales (fig. 2B). Es posible encontrar un variable número de células neuroendocrinas, y en el colon derecho es normal la presencia de células de Paneth en la base críptica. También puede encontrarse alguna ocasional apoptosis. En el íleon las criptas son más cortas, con número muy relevante de células de Paneth, y el epitelio ya maduro, caliciforme y absortivo, reviste unas vellosidades más altas, delgadas y menos paralelas que las de yeyuno, con escasos linfocitos intraepiteliales y con escasa celularidad de su lámina propia, que alberga capilares linfáticos y células musculares lisas. La lámina propia de íleon y de colon Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 164 F. Colina et al Figura 2 Mucosa normal. A) Bases crípticas adyacentes a la muscularis, membrana basal y población linfoplasmocitaria de características habituales. B) Linfocitos intraepiteliales. Fibroblastos pericrípticos. C) Refuerzo linfoplasmocitario superficial normal. D) Criptas ordenadas, folículos linfoides infantiles o hiperplasia linfoide inespecífica. alberga una población celular algo más densa en la zona superficial subepitelial (fig. 2C). Es de tipo linfoide y abundantemente plasmocelular, con componente eosinofílico de modo normal. En la zona superficial subepitelial de las mucosas de colon y recto puede verse algún «polvo» nuclear, de significado incierto. Existen folículos linfoides con o sin centro germinativo interpuestos entre mucosa y submucosa, cuya situación anatómica es en una solución de continuidad de la muscularis mucosae. Estos folículos pueden ser grandes (pacientes pediátricos) y pueden llegar a alcanzar la superficie epitelial mucosa (fig. 2D); el epitelio críptico adyacente a ellos está normalmente deplecionado de células caliciformes y notablemente mezclado con linfocitos intraepiteliales, constituyendo en su conjunto un micro-órgano linfoepitelial. En el íleon no es infrecuente que se biopsien y remitan fragmentos con placas de Peyer, dificultosamente reconocidas como tales por los endoscopistas poco avezados, que las muestrean ante la duda sobre el posible carácter patológico de una superficie mucosa más irregular que la vellositaria normal. En situación normal, en el centro de las placas no hay criptas y tampoco neutrófilos; sus linfocitos se artefactan por aplastamiento de la pinza, lo que hace difícil determinar si realmente hay neutrófilos patológicos infiltrando el tejido linfoide. Ejemplo de diagnóstico para este tipo muestras normales o cuasi-normales. Biopsias (o fragmentos) de mucosa ileal o colorrectal (remitidas como procedentes de íleon, de colon derecho, de recto. . .) de características habituales. En el informe histopatológico debe evitarse un diagnóstico como «cambios inflamatorios inespecíficos», puesto que para el gastroenterólogo «inflamación histológica» es un equivalente de colitis. Ante una duda interpretativa irresoluble sobre cambios leves, como puede ser la presencia de neumófagos, de mucífagos, de melanosis o de hiperplasia folicular linfoide (fig. 2D), lo deseable es emplear el término «cambios histológicos inespecíficos». Entre los cambios inespecíficos están los derivados de la preparación del paciente para la colonoscopia que puede provocar focos de edema o hemorragia en rectosigma y más dudosamente escasos neutrófilos en su lámina propia o intraepiteliales16 , pero esto último debe motivar la búsqueda de otra evidencia de inflamación12 , especialmente en tramos colónicos más altos. Errores frecuentes de interpretación. Valorar la presencia de eosinófilos como dato patológico (debe haber más de 60 por 10 GCA). Evaluar como alteración inflamatoria difusa a la población habitual de células redondas en cortes de grosor excesivo o evaluar como infiltrado inflamatorio focal a los agregados linfoides anatómicos o levemente hiperplásicos. ¿Hay enfermedad de la mucosa? ¿Es crónica? ¿Es activa? En este segundo escalón de lectura histológica (posible EII) se trata de reunir los datos anormales que aporten evidencia de que existe un complejo lesional característico de EII. La evidencia de cada cambio debe ser obvia, o, lo que es lo mismo, reproducible al ser visualizada por distintos patólogos, para evitar la subjetividad. En el esquema (fig. 1) se pretende además una jerarquización de la importancia de los datos anormales; es progresiva, y los términos, cuanto más a la derecha, más sugestivos son de EII. Valorar la arquitectura. La normalidad arquitectural («gradilla» de tubos crípticos paralelos y de densidad homogénea) se altera en los brotes de actividad. La inflamación destruye criptas, provoca erosiones y la recuperación las reconstruye regenerando criptas anómalas, bifurcadas, acortadas y/o con densidad heterogénea. La arquitectura alterada puede no acompañarse de inflamación, bien porque el brote de actividad remitió antes de la toma biópsica Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Biopsias en enfermedad intestinal inflamatoria idiopática 165 Figura 3 Arquitectura. A) CU con arquitectura críptica alterada con bifurcaciones (actividad Rutter 1). B) Anomalías crípticas valorables como colitis crónica: atrofia. C) Arquitectura críptica alterada con bifurcaciones cortadas longitudinalmente: colitis crónica inactiva. D) Bifurcaciones crípticas cortadas transversalmente. o porque actualmente la actividad se encuentre localizada en otro segmento intestinal o colónico. Por ello es útil valorar primero la arquitectura, independientemente de si está asociada o no con infiltrado inflamatorio. Su evaluación en cada muestra puede hacerse desde un aumento medio. La evidencia de criptas bifurcadas es muy remuneradora en cuanto a asegurar que hay lesión mucosa y, por tanto, enfermedad crónica de la misma. Distinguir las bifurcaciones, sea en cortes orientados perpendicularmente o sea en cortes transversales a ellas (por su aspecto en «espalda contra espalda») (fig. 3A-D), es fundamental para evaluar que existe cronicidad17 . Más de una cripta bifurcada en un mismo fragmento es signo de enfermedad crónica13 . También son alteraciones de la arquitectura los datos indicativos de atrofia, que puede verse bien como un espacio notable de lámina propia entre las bases de las criptas y la muscularis, o bien como una longitud de las criptas muy acortada (fig. 4A). La superficie luminal de cada fragmento puede Figura 4 Arquitectura. A) Atrofia mucosa con bases crípticas no adyacentes a la muscularis mucosae. B) Aspecto pseudovellositario de la superficie de la mucosa. C) Pseudopólipo decapitado: su centro muestra fibras inmaduras de la muscularis en el recuadro. D) Erosión (actividad Rutter 4). Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 166 F. Colina et al Figura 5 Arquitectura. A) Simulación de bifurcaciones en corte vertical debidas a artefacto. B) Simulación de bifurcación en un corte transversal debida a artefacto. C) Dilatación de glándulas en zona perianastomótica. D) Dilatación críptica en la zona pre-anal. adquirir un aspecto pseudovellositario13 y puede dejar de tener una silueta regular, adquiriendo formas en pieza de puzle, lo que suele suceder cuando se combinan la alteración arquitectural y la actividad inflamatoria intensa (fig. 4B). El contorno de un fragmento absolutamente redondo u oval que muestra un centro de muscularis mucosae hiperplásica (células musculares muy pequeñas, regenerativas, similares al músculo liso infantil) es un dato que puede orientar hacia que el endoscopista ha decapitado con la pinza la punta de un pseudopólipo (fig. 4C). La erosión, entendida como ausencia de un área de mucosa (fig. 4D), o la úlcera, entendida como solución de continuidad que además de a la mucosa compromete a la submucosa, son obviamente signos de enfermedad. La demostración de material fibrinonecrótico y/o de acumulaciones de neutrófilos en la luz intestinal son significativos de que existe una de estas soluciones de continuidad de la superficie, aunque no se alcance a ver un borde o fondo evidentes. Ejemplo de diagnóstico para este tipo muestras. Biopsias (o fragmentos) de mucosa colorrectal (remitidas como procedentes de íleon, de colon derecho, de recto. . .) con bifurcaciones crípticas y/o con distorsión arquitectural, sugestivas de colitis crónica. Ello, obviamente, si no hay otra lesión inflamatoria actual que permita evaluar actividad; en el primer caso se aconsejarán una nueva endoscopia y nuevas biopsias en posterior situación de síntomas (diarrea, hemorragia). Errores frecuentes o juicios equivocados de anormalidad arquitectural son: considerar como bifurcaciones a los «telescopajes» del epitelio críptico, producidos por la presión de la pinza (fig. 5A y B), o evaluar como patológicas las leves variaciones del contorno de criptas adyacentes a folículos linfoides12 o las dilataciones luminales de criptas visibles en zonas de anastomosis previas (fig. 5C), en el recto pre-anal (fig. 5D), o en pedículos de pólipos, que son cambios inespecíficos. Valorar la inflamación. En segundo lugar, pero en este mismo escalón de recogida de datos morfológicos, las muestras a distintos niveles del tubo digestivo, cada una de las cuales aporta varios fragmentos, deben evaluarse en cuanto a inflamación. La inflamación puede ser difusa (fig. 6A), sin diferencias notables en la intensidad de la población de la lámina propia entre los fragmentos observados, o discontinua (focal), estando solo presente en alguno y no en otros fragmentos (fig. 6B), y también cuando la densidad es variable en distintas áreas del mismo fragmento (fig. 6C). En cuanto al tipo de infiltrado, la presencia de neutrófilos es siempre patológica y son fáciles de reconocer en el intersticio o bien marginándose en los capilares y/o penetrando en las criptas o en el epitelio de superficie. Su intensidad sirve para graduar la actividad inflamatoria (fig. 6D). El infiltrado neutrofílico puede ser difuso (colitis aguda o activa sin otra especificación) o focal, en cuyo caso es muy probable que identifiquemos criptitis (véase más adelante). El aumento difuso de la densidad de células linfoplasmocitarias es más difícil de evaluar evitando la subjetividad. Ni todos los individuos, ni todos los niveles de mucosa colorrectal tienen igual densidad de población linfoplasmocitaria global, existiendo variaciones fisiológicas17 . El incremento parcheado de este tipo de infiltrado (focalidad), siempre que se distinga el agregado linfoide normal del «parche inflamatorio», ayuda a reconocer que este tipo de inflamación está presente, pero esta focalidad debe ser muy obvia para informarla como inflamación (fig. 6B y C). La plasmocitosis basal, entendida como un aumento de la densidad de células plasmáticas en el tercio inferior de la mucosa colónica, se reporta como un dato muy reproducible (alto acuerdo interobservador)17 , pero en nuestra experiencia el infiltrado plasmocelular puro no es un cambio frecuente en nuestras biopsias, excepto en la CU inicial, especialmente en los niños (fig. 7A), posiblemente porque disminuye en la EII de larga evolución o por su tratamiento12 . Por otro lado, Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Biopsias en enfermedad intestinal inflamatoria idiopática 167 Figura 6 Inflamación. A) Inflamación difusa de la mucosa y persistencia de las células caliciformes en EC. B) Afectación inflamatoria parcheada y discontinua. C) Inflamación discontinua: parche inflamatorio. D) Infiltrado de neutrófilos en la lámina propia y en el epitelio superficial. en la mucosa de ciego y colon ascendente se observa un gradiente aumentado de células plasmáticas desde la superficie hacia su zona basal de modo normal12 . La hipereosinofilia tisular en la mucosa debe ser muy intensa (más de 60 eosinófilos por 10 GCA) o los eosinófilos deben penetrar en las criptas (criptitis eosinofílicas) para que sean valorables como lesión. La densidad de los eosinófilos es muy variable entre los individuos, y es especialmente alta en la edad pediátrica. La infiltración inflamatoria de las glándulas por neutrófilos se denomina criptitis. Si existe más de una criptitis en el conjunto de las muestras remitidas es altamente probable que la causa de la diarrea esté en la mucosa ileocólica. Existen variaciones en la intensidad de las criptitis entre individuos enfermos y entre fragmentos en el mismo individuo, que van desde una mínima exocitosis de algún neutrófilo o de algún eosinófilo (fig. 7B), a la invasión densa del epitelio críptico que puede llegar a formar pequeñas Figura 7 Inflamación. A) Plasmocitosis basal asociada con infiltrado neutrofílico sin microabscesos y con distorsión arquitectural de criptas. B) Mínima criptitis. C) Infiltración neutrofílica de la lámina propia y de la cripta (microabsceso). D) Criptitis «asimétrica». Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 168 F. Colina et al Figura 8 Inflamación. A) Afta histológica. B) Granuloma rompiendo la cripta en EC. C) Cariorrexis y apoptosis (*) en una cripta de íleon terminal. D) Ileítis de EC con metaplasia pilórica. o grandes acumulaciones de células inflamatorias intraluminales (microabscesos crípticos). Puede incluso producirse la rotura de la membrana basal (rotura de la cripta) mezclándose el microabsceso luminal con microabscesificación intersticial (fig. 7C). Del mismo modo minucioso con el que deben buscarse las bifurcaciones crípticas, deben buscarse las criptitis, por muy escasas y mínimas que sean (fig. 7B) (conviene marcarlas sobre el cubre para reevaluarlas cuando se realice un recuento de todos los datos anormales). La presencia de al menos una de estas 2 características debe promover una seriación, especialmente del bloque que las aporta, para constatar que se repiten en otras secciones de la misma muestra. Son posibles los microabscesos crípticos de solo macrófagos, pero lo habitual es que se acompañen de neutrófilos. Especial mención merecen las formas de criptitis que denominamos «asimétricas»; en ellas el infiltrado daña la cripta de un modo focal: un frente de neutrófilos penetra tan solo en un segmento del perímetro críptico (fig. 7D), lo que es característico y casi exclusivo de la EII. La «colitis activa focal»18,19 es un término descriptivo (no representa un tipo de enfermedad) para estas lesiones crípticas neutrofílicas, múltiples pero muy focales. Estas llamadas «colitis activas focales» han sido reconocidas en su mayoría como casos de EC en la edad pediátrica20 o como colitis infecciosas en remisión, por lo que en nuestra opinión es preferible evitar esta denominación y, ante este hallazgo, informarlo descriptivamente como «criptitis focal múltiple». El afta endoscópicamente aparece como una lesión blanquecina puntiforme que puede ser selectivamente biopsiada. Histológicamente suele tratarse de un agregado linfoide o de un folículo anatómico en cuyo vértice luminal se observan neutrófilos que invaden el epitelio o lo erosionan (fig. 8A). La fisura histológica se presenta como una solución de continuidad recta, estrecha y profunda que plantea el diagnóstico diferencial con un artefacto de rotura del tejido; es una fisura si en su borde se observan neutrófilos. Los granulomas no siempre están bien desarrollados en la EC, y frecuentemente se limitan a ser un grupo o unos pocos grupos histiocitarios (fig. 8B), pero dada la importancia de denominar a una colitis como granulomatosa, deben ser muy convincentes y atenerse a su definición (agregado de al menos 5 células claramente epitelioides). Si aporta células gigantes multinucleadas consigue alcanzar la evidencia, siempre que se excluya que la célula gigante está en el fondo de una ulceración o exprese una reacción a cuerpo extraño fecaloideo, que no constituye un verdadero granuloma. Las apoptosis y las cariorrexis son frecuentes en el epitelio críptico de la mucosa colónica en la EII (fig. 8C) y expresan que tanto la lesión, como la enfermedad, son de patogenia inmune. Ante una alta frecuencia de apoptosis en el material estudiado debe excluirse que el paciente sea un inmunodeprimido21,22 . Aunque la metaplasia pilórica o antral (pequeños grupos de glándulas antrales en la lámina propia) (fig. 8D) no es una inflamación, debe mencionarse en este momento, ya que su desarrollo es precedido o acompañante de la misma. Se presenta en el íleon afectado crónicamente por la EC, de la que es muy significativa23 . Cuatro ejemplos de diagnóstico para este tipo de muestras: 1) Biopsias (o fragmentos) de mucosa colorrectal (remitidas como procedentes de colon derecho, de recto. . .) con infiltración neutrofílica difusa que recomienda descartar colitis activa inespecífica (infecciosa autolimitada) o primer brote de EII. 2) Biopsias (o fragmentos) de mucosa ileal o colorrectal (remitidas como procedentes de íleon, de colon derecho, de recto. . .) con criptitis múltiples. 3) Biopsias (o fragmentos) de mucosa colorrectal (remitidas como procedentes de colon derecho, de recto. . .) con parches inflamatorios linfoplasmocitarios y con distorsión Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Biopsias en enfermedad intestinal inflamatoria idiopática 169 Figura 9 Diagnóstico diferencial. A) Colitis isquémica aguda: depleción linfoplasmocitaria y microtrombos intracapilares (*). B) Colitis isquémica crónica: pseudodisplasia y congestión sin células redondas. C) Colitis aguda inespecífica: neutrófilos en la lámina propia e infiltrando las glándulas. D) Criptosporidiasis. arquitectural, compatibles con EII tipo EC. 4) Biopsias (o fragmentos) de mucosa ileal o colorrectal (remitidas como procedentes de íleon, de colon derecho, de recto. . .) con granulomas o bien con ileítis/colitis granulomatosa, con alternativa diagnóstica entre EC y otras granulomatosis (especialmente TBC). Errores frecuentes o juicios equivocados de anormalidad son: 1) interpretar como parche inflamatorio al agregado linfoide anatómico (fig. 2D), especialmente en la mucosa rectal, que es rica en agregados linfoides de modo normal («amígdala» rectal); 2) considerar granulomas a: a) grupos epiteliales de la zona basal de la cripta, que al ser cortada tangencialmente difumina la nitidez de su membrana basal (será obvia con la «persecución» de la zona en las secciones sucesivas del mismo porta); b) neuronas ganglionares que simulan células epitelioides, y c) la reacción gigantocelular o histiocitaria que se produce al extravasarse la mucina intraglandular en cualquier microabsceso roto; 3) juzgar las células neuroendocrinas como linfocitosis intraepitelial críptica, o 4) valorar los fragmentos de cariorrexis como neutrófilos intraepiteliales y, por tanto, como criptitis. ¿Es compatible/sugestiva de enfermedad inflamatoria intestinal? Diagnóstico diferencial Toda la patología microscópica hasta ahora citada es compatible con EII. Ahora, en este tercer escalón del diagnóstico, es el momento oportuno de hacer un recuento de los datos anormales que hemos recogido, valorando especialmente las lesiones que añaden a la compatibilidad un punto de más seguridad (sugestiva de EII) y para enfrentarnos al diagnóstico diferencial con: a) Colitis isquémica. En su forma aguda es característico un infiltrado neutrofílico que suele situarse en una lámina propia edematosa y/o con congestión capilar y/o hemorrágica y notablemente deplecionada de células redondas. La presencia de microtrombos es significativa de esta etiología. Las criptas muestran escasa diferenciación de células caliciformes, ello por su gran inmadurez epitelial regenerativa que, en las bases crípticas, puede simular displasia epitelial (fig. 9A). El diagnóstico diferencial se plantea con un brote de actividad de una EII. La colitis isquémica en su forma crónica presenta distorsión arquitectural generalmente focal sin inflamación (algunas bifurcaciones crípticas) pero en múltiples zonas (fig. 9B). Siendo este el único hallazgo histológico debe mencionarse, como alternativa a una EII inactiva, la posibilidad de isquemia crónica como responsable de la diarrea en los pacientes mayores. También debe conocerse que los vólvulos de sigma, espontáneamente reducidos, pueden dejar esta huella de isquemia de la mucosa en los pacientes jóvenes. b) Colitis infecciosas. Las colitis infecciosas agudas son más frecuentes en verano y, como son autolimitadas, rara vez llegan hasta la endoscopia y la biopsia. Si se biopsian suele ser tardíamente en el curso de la enfermedad, muy posiblemente cuando está remitiendo. Su característica fundamental es la actividad inflamatoria continua representada por los neutrófilos en lámina propia que penetran en criptas de forma aislada sin formar un frente invasivo (fig. 9C) e infiltran el epitelio de la superficie. Plantean por tanto el diagnóstico diferencial con un primer brote de una CU, pero en las colitis infecciosas de nuestro entorno geográfico no existen bifurcaciones crípticas, ni otras alteraciones de la arquitectura que son las que orientan a favor de EII13,24 . Obviamente deben considerarse como posibles etiologías de la diarrea las infecciones que se observan en nuestro medio, es decir las viriasis, la infección por Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 170 F. Colina et al Figura 10 Diagnóstico diferencial. A) Espiroquetosis intestinal. B) Colitis pseudomembranosa: penachos formando pseudomembrana. C) Colitis por radioterapia. D) Colitis por quimioterapia. Campylobacter25 y las toxicidades alimentarias por toxinas de las salmonelas paratíficas. Es oportuno consultar o promover el estudio microbiológico (serologías, cultivos de heces). Criptosporidium (fig. 9D) y Leishmania pueden verse en un contexto de inmunodepresión (pacientes VIH positivos, trasplantados). Yersinia (Pasteurella pseudotuberculosa) puede producir granulomas abscesificantes en biopsias ileales y de ciego. El borde luminal del epitelio de superficie puede mostrar espiroquetosis colónica (fig. 10A) que puede hacerse más obvia con tinción de PAS y confirmarse con inmunohistoquímica (IHQ) para espiroquetas. c) Colitis pseudomembranosa. El Clostridium, que puede colonizar el colon derecho tras la administración de antibióticos de amplio espectro, provoca esta forma de colitis cuya patogenia es vascular (microtrombosis capilar producida por la toxina). Está caracterizada por las pseudomembranas desarrolladas a partir de «penachos» visibles sobre la superficie luminal de la mucosa, entre las desembocaduras de las criptas. Estos «penachos» de mucina y fibrina exudadas confluyen entre sí formando un magma que constituye la pseudomembrana y que, característicamente, engloba neutrófilos agrupados en filas indias (fig. 10B). d) Colitis por radioterapia. El contexto clínico del paciente suele ser claro, pero pueden recibirse biopsias de pacientes con diarrea tras mucho tiempo de haber sido irradiados para tumores pelvianos o abdominales. La homogeneidad eosinofílica de las paredes arteriolares engrosadas, la presencia de fibroblastos «atípicos» (núcleos grandes hipercromáticos) en la lámina propia y la escasa infiltración inflamatoria en una mucosa atrófica son datos a su favor (fig. 10C). e) Colitis por quimioterapia. Estas colitis frecuentemente presentan glándulas dilatadas, revestidas por un epitelio aplanado de aspecto eosinófilo y sincitial en un trasfondo de inflamación mixta que incluye microabscesos y puede presentar apoptosis (fig. 10D). f) Colitis tóxicas. Pueden presentar histología similar a las colitis por quimioterapia, especialmente aquellas por el inmunosupresor micofenolato26,27 . Los antiinflamatorios no esteroideos pueden producir aumento de apoptosis28,29 . Poco se conoce de la histología de las toxicidades crónicas desarrolladas por la administración crónica de fármacos (antirreumáticos, antihipertensivos), sobre todo en pacientes mayores, pero deben tenerse en cuenta como una posibilidad etiológica ante una colitis crónica29 . g) Colitis en enfermedad «injerto contra huésped» (EICH) y en pacientes HIV positivos. El contexto clínico de estos pacientes también suele ser conocido al juzgar la histología de su colon. Su dato fundamental es la frecuente apoptosis en el epitelio de criptas, especialmente en las zonas basales o madurativas (fig. 11A). El infiltrado de la lámina propia suele ser escaso (depleción linfocitaria de la inmunosupresión), a pesar de la gran sintomatología21,22 . h) Colitis microscópicas. Las colitis colágenas y las colitis linfocitarias se caracterizan por una endoscopia anodina en pacientes con diarrea acuosa; de ahí su nombre de solo «microscópicas». En la colitis colágena el engrosamiento de la «tabla externa» (membrana basal subepitelial), que es su dato histológico diagnóstico, debe ser mayor de 10 micras y demostrado en varias muestras del colon, especialmente del derecho. Es fácilmente visible con las técnicas tricrómicas. Las colitis colágenas suelen mostrar con alguna frecuencia una infiltración inflamatoria de neutrófilos y de eosinófilos (fig. 11B), también una distorsión críptica30 y, más raramente, algunas células gigantes31,32 . La colitis linfocitaria debe aportar una linfocitosis epitelial notable en los lados laterales de las criptas (más de Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Biopsias en enfermedad intestinal inflamatoria idiopática 171 Figura 11 Diagnóstico diferencial. A) Apoptosis en la enfermedad «injerto contra huésped». B) Colitis colágena con infiltración neutrofílica. C) Colitis linfocitaria. D) Amiloidosis con positividad inmunohistoquímica (recuadro). 20 linfocitos por 100 células epiteliales)16 (fig. 11C). También puede mostrar un infiltrado neutrofílico y una ocasional irregularidad de las criptas30 . i) Colitis y/o ileítis tuberculosas y otras granulomatosis. La detección de granulomas en el íleon o en el colon debe llevar a un diagnóstico de ileítis o de colitis granulomatosa. Solo si los granulomas muestran necrosis puede excluirse el diagnóstico de EC. Otras infecciones granulomatosas, como las causadas por micobacterias atípicas, deben considerarse ante la presencia de macrófagos PAS positivos (diagnóstico diferencial de los mucífagos). Es necesaria la realización de tinciones de Ziehl-Nielsen y/o auramina, pero, por su escasa sensibilidad, ante la ausencia de bacilos ácido-alcohol resistentes es aconsejable emitir el diagnóstico de colitis granulomatosa sin definirse por EC, con el fin de que el gastroenterólogo haga las investigaciones adecuadas. Puede ser oportuno indicar una PCR del material incluido en parafina para excluir la presencia de micobacterias o de otros gérmenes. j) Colitis por derivación. Se conoce el contexto quirúrgico del paciente y de la topografía de la toma biópsica en el segmento colónico o rectal excluido, pero también existe la posibilidad de desarrollo de EII en pacientes derivados. Además de las biopsias del asa colónica o rectal excluida deben aportarse biopsias de la mucosa con tránsito. La característica más frecuente de la colitis por derivación es la presencia en la mucosa de numerosas acumulaciones linfocitarias, solo a veces con centro germinativo, asociadas o no con un infiltrado neutrofílico en la lámina propia. k) Amiloidosis. La amiloidosis, dentro de su infrecuencia, puede producir diarreas crónicas, y no es infrecuente que sea el patólogo quien descubre en el colorrecto esta enfermedad sistémica, insospechada en el paciente diarreico. La presencia de amiloide en «masas» en la lámina propia (fig. 11D) puede confundirse con la colitis colágena, y en su forma de depósito solo vascular (engrosamiento parietal) simula una colitis isquémica crónica. Ambas formas de depósito deben llevar a realizar las técnicas IHQ para tipar el amiloide. La tioflavina y el rojo congo suelen ser suficientes para detectarla sin necesidad de recurrir a la IHQ, útil en caso positivo para tipar el amiloide. l) Colitis eosinofílicas. La infiltración eosinofílica de la lámina propia colorrectal debe ser masiva para considerar como posible este diagnóstico. Hay que recordar que los eosinófilos están siempre presentes entre la población normal linfoplasmocitaria de la lámina propia de colon e íleon. Pero también la eosinofilia tisular es una característica frecuente en algunas histologías de la EII, especialmente en la CU inicial. La infiltración críptica por eosinófilos (criptitis eosinofílicas) es ya valorable como lesión y debe plantearse como primera posibilidad la EII. Las reacciones alérgicas sistémicas (hipereosinofilia en sangre), las enterocolitis eosinofílicas alérgicas pediátricas33 y la posibilidad de la anisakiasis deben considerarse en el diagnóstico diferencial. m) Síndrome de Behçet y vasculitis. En nuestra experiencia las biopsias endoscópicas muy raramente aportan vasculitis necrosante leucocitoclástica en estos síndromes, y por el contrario, la presencia de vasculitis en capilares y en pequeñas arteriolas puede verse en algunas colitis agudas, no específicas de esta colagenosis. La experiencia en este síndrome es notablemente escasa en todos los Servicios, y ante su sospecha se hace necesaria una individualización del caso. n) Enterocolitis en inmunodeficiencias. La ausencia de células plasmáticas, que suele acompañarse de hiperplasia folicular linfoide28,34 , debe poner sobre aviso de su existencia. Cinco ejemplos de diagnóstico para este tipo muestras. 1) Biopsias (o fragmentos) de mucosa colorrectal (remitidas como procedentes de colon derecho, de recto. . .) con Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 172 distorsión arquitectural, cuya alternativa diagnóstica es EII u otras colitis crónicas (isquémica. . .). 2) Biopsias (o fragmentos) de mucosa colorrectal (remitidas como procedentes de colon derecho, de recto. . .) con infiltración neutrofílica difusa que recomienda descartar una colitis aguda infecciosa o un primer brote de EII. 3) Biopsias (o fragmentos) de mucosa colorrectal (remitidas como procedentes de colon derecho, de recto. . .) con datos característicos de colitis linfocitaria (o colágena, o pseudomembranosa. . .). 4) Biopsias (o fragmentos) de mucosa colorrectal (remitidas como procedentes de colon derecho, de recto. . .) con espiroquetosis (o criptosporidiasis, o. . .). 5) Biopsias (o fragmentos) de mucosa colorrectal (remitidas como procedentes de colon derecho, de recto. . .) con frecuentes apoptosis, compatibles con una colitis de paciente inmunosuprimido. Errores frecuentes o juicios equivocados de EII son: 1) no conocer el contexto clínico del paciente al leer la biopsia (edad, sexo, enfermedades intercurrentes, como inmunosupresión, infección VIH, trasplantados, radiación previa, etc.); 2) no conocer los hallazgos endoscópicos, especialmente la coexistencia de diverticulosis, que puede originar una lesión arquitectural en zonas adyacentes a divertículos35,36 ; 3) no reevaluar las biopsias previas del paciente, que pueden ser significativas de una EII que actualmente está remitida por el tratamiento o que ha sido escasamente muestreada en una endoscopia aparentemente normal (búsqueda de mínimas alteraciones arquitecturales en cortes de adicional seriación con la finalidad de evaluar si hay remisión histológica)37-39 ; 4) no evaluar la correlación de la procedencia de las muestras con la descripción endoscópica (lesión endoscópica focal única frente a las lesiones focales diseminadas o a la afectación regional); 5) no emitir las posibilidades etiológicas alternativas de la lesión o de las lesiones histológicas que pueden ser vistas en variadas etiologías15 . ¿Es enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa? Es oportuno en este momento de la lectura recordar las definiciones de la ECCO40 . La CU se caracteriza por una inflamación de la mucosa limitada al colon, que es clasificada según la extensión máxima de la inflamación observada en la colonoscopia. La EC se caracteriza por una inflamación parcheada, transmural (no solo de la mucosa), que puede afectar a cualquier tramo del tracto gastrointestinal. El colon está afectado en aproximadamente el 50% de los pacientes con EC, y el 10-20% de las EC están limitadas al colorrecto, sin afectación de tramos superiores del tubo digestivo. Aproximadamente el 5% de las EII que afectan al colon son inclasificables, tanto por criterios clínicos, radiológicos y endoscópicos como por criterios histopatológicos, porque muestran características de ambas enfermedades40 . Ello sucede incluso después de un largo seguimiento. El término «colitis inclasificada o indeterminada» solo debe utilizarse cuando se ha realizado una colectomía; por tanto, su uso está restringido a un estudio histopatológico completo del espécimen quirúrgico en el que el patólogo ha sido incapaz de clasificar la enfermedad. El porcentaje del 5% es solo aplicable a estos casos de enfermos con colectomía y largo seguimiento. La denominación diagnóstica histopatológica de «inclasificada» no debe utilizarse F. Colina et al en informes biópsicos. Hasta que sea posible establecer un diagnóstico más concluyente y definitivo deberá redactarse como «cambios de enfermedad inflamatoria idiopática SAI» («sine alter inscription» en latín; «sin otra especificación» en español) o, si se prefiere, como «cambios de enfermedad inflamatoria idiopática sin adicional calificativo o filiación», que podrán ser en el momento actual del curso evolutivo «más sugestivos de» una u otra alternativa. En las primeras biopsias endoscópicas de una diarrea crónica o subaguda, si el cuadro es florido y aporta suficientes datos histológicos de una u otra entidad, algunas veces puede llegarse a la precisión diagnóstica, pero frecuentemente debemos conformarnos con alcanzar el diagnóstico sindrómico. Dicho de otra forma, puede convenir no emitir un adicional calificativo al de EII en este momento del curso clínico y esperar para ello a tener una serie biópsica histórica del paciente. En la EC es más frecuente que las alteraciones de inicio sean suficientes para diagnosticarla (granulomas, fibrosis, preservación del recto), pero esto es más raro en la CU, cuyos primeros brotes leves son histológicamente menos característicos. Opinamos que un diagnóstico de «compatible con CU» puede ser una forma muy errónea de redactar el diagnóstico histopatológico en estos momentos iniciales del proceso. Teniendo en cuenta que el diagnóstico del gastroenterólogo es muy tentativo, corroborarlo ahora puede llevar a arrepentirse en el seguimiento o a promover una inapropiada colectomía con instalación de un reservorio intestinal antes de tiempo. Cuando la diarrea se presenta tan intensa y hemorrágica como para considerarla clínicamente como un megacolon tóxico, las biopsias aportan mucosas muy lesionadas pero con alteraciones poco específicas debido a la intensa actividad inflamatoria destructiva, que lleva a muestrear sobre todo bordes y fondos de extensas úlceras que comprometen la submucosa. Entre los numerosos datos histopatológicos a favor de una u otra forma de enfermedad, que frecuentemente son enumerados en tablas comparativas que no vamos a repetir10,11,17 , unos son más específicos (predictibilidad positiva) que otros, pero algunos de ellos aparecen con escasa frecuencia (sensibilidad baja), como sucede con el granuloma para un diagnóstico de EC (tan solo observado en el 53,8% de los niños y en el 17,6% de los adultos)41 . Por tanto, aquí como en toda la patología médica, deberemos basarnos en un «complejo lesional» para alcanzar la máxima especificidad posible, siempre conociendo que una precisa discriminación en la mayoría de los casos es un objetivo que no se alcanza con una sola endoscopia con biopsias. No se ha establecido un número exacto de características patológicas necesarias para el diagnóstico, pero señalamos como muy específicos (no absolutamente diagnósticos) y de mayor valor si se presentan reunidos (3 o más): a) Específicos de EC: - Ileítis, que es de alto valor predictivo si no está en continuidad con inflamación cecal (fig. 12A y B). - Metaplasia antral (pilórica) en íleon23,36 (fig. 8D). - Granulomas (excluir TBC), cuya sola presencia no exige reunir la 3 o más lesiones más sugestivas de EC. - Inflamación parcheada (discontinua) (fig. 6B y C), especialmente si el recto está respetado y si la infiltración inflamatoria incluye abundancia de histiocitos. Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Biopsias en enfermedad intestinal inflamatoria idiopática 173 Figura 12 EC frente a CU. A) Ileítis de EC: criptitis aisladas y bifurcaciones de criptas. B) Ileítis con afta. C) EC con inflamación intensa submucosa y escasa en la lámina propia. D) CU con numerosos microabscesos (*) (actividad Rutter 4). - Aftas (figs. 8 A y 12B) y fisuras. - Inflamación submucosa, siempre que no sea bajo una úlcera y que sea topográficamente desproporcionada (más intensa en la submucosa que en la mucosa suprayacente) (fig. 12C). - Ausencia de depleción de mucina en las zonas de intensa inflamación. b) Específicos de CU: - Inflamación difusa en todos los fragmentos, especialmente si se incrementa en sentido distal, si se acompaña de criptitis y de microabscesos (figs. 7 B y 12D) y también, pero con menor valor, de plasmocitosis basal extensa (fig. 7A). Es preciso conocer que el paciente con CU que ha utilizado enemas de corticoides o de 5-ASA puede mostrar ausencia de inflamación rectal. También es posible una rara forma de CU con afectación discontinua del ciego, especialmente alrededor del orificio apendicular42,43 . - Apariencia pseudovellositaria de los fragmentos intensamente inflamados (fig. 4B). - Distorsión arquitectural extensa (en la mayoría de los fragmentos distales), especialmente si el paciente no está en brote y si la lesión es quiescente (no es activa) y se observa atrofia (fig. 3B). - Depleción mucinosa extensa y metaplasia de células de Paneth en colon distal al ángulo esplénico, que son menos específicas pero pueden ser de ayuda en la distinción diagnóstica. La afectación inflamatoria del íleon (backwash ileitis) es excepcional en la CU si no es una pancolitis, con la mucosa cecal muy inflamada y/o con una incompetencia de la válvula ileocecal15,44,45 . Cuatro ejemplos de diagnóstico para este tipo muestras. 1) A: fragmentos de mucosa ileal con ileítis (fig. 12A y B) y con metaplasia pilórica (fig. 8D), sugestivas de EC, y B: fragmentos de mucosa de colon ascendente con inflamación parcheada y con distorsión de criptas, sugestivas de EC. 2) Fragmentos de mucosa rectal con granulomas epitelioides no necrosantes (fig. 8B) y con distorsión arquitectural, sugestivos de EC (debe excluirse TBC y otras granulomatosis). 3) A: fragmentos de mucosa ileal de características habituales; B: fragmentos de mucosa de colon transverso con distorsión de criptas y con actividad inflamatoria continua, y C: fragmentos de mucosa rectal con distorsión arquitectural y con actividad inflamatoria continua, sugestivas de CU. 4) A: fragmentos de mucosa de colon derecho de características habituales; B: fragmentos de mucosa de colon descendente con distorsión de criptas y con actividad inflamatoria continuas, y C: fragmentos de mucosa rectal con distorsión pseudovellositaria de criptas (fig. 4B), actividad inflamatoria continua y numerosos microabscesos crípticos (Rutter grado 4) (fig. 12D), sugestivos de CU. Errores frecuentes o juicios equivocados de EC versus CU son: valorar que la afectación continua y pancólica nunca es una EC (megacolon tóxico o brote grave de EC) o, al contrario, valorar las infrecuentes afectaciones discontinuas de algunas CU como EC. Esto último sucede: a) tras enemas terapéuticos rectales previos a la endoscopia, que hacen parecer el recto respetado; b) en edades pediátricas, donde puede haber menor inflamación en el recto que en los tramos proximales en el inicio de la CU, y c) en una posible inflamación cecal focal alrededor del orificio apendicular que puede presentarse aislada en la CU42,43 . ¿Valoramos la actividad? Una definición simplificada de actividad inflamatoria histológica es la infiltración de neutrófilos en la lámina propia con o sin permeación del epitelio de las criptas. Debe incluirse también como actividad inflamatoria a los eosinófilos46,47 , Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. 174 F. Colina et al Figura 13 Actividad inflamatoria y CMV. A) Colitis difusa con algún microabsceso (Rutter 3). B) CU con numerosos microabscesos (Rutter 4). C) Inclusión nuclear de CMV en un endotelio capilar en una CU con actividad. D) Positividad inmunohistoquímica para el CMV en 2 núcleos de células mesenquimales (los citoplasmas teñidos no deben considerarse claras positividades). especialmente si permean el epitelio críptico, aun cuando sean los únicos polimorfonucleares intracrípticos presentes. El índice histológico de actividad inflamatoria, junto con los índices de actividad clínica y endoscópica48---51 , son importantes para decidir el tratamiento de la enfermedad inflamatoria idiopática; existe mayor probabilidad de recaída y de desarrollo de carcinoma si la actividad se mantiene en el tiempo52,53 . Hay muchos índices histológicos propuestos en la literatura46,47,53 . En la CU muestran en general buena correlación con la actividad endoscópica, aunque la biopsia puede ser más sensible que la endoscopia en los casos tratados. En la EC la utilidad de los índices histológicos de actividad es muy dudosa, ya que parece más importante valorar la actividad por la presencia o la ausencia de estenosis o de fístulas, datos que no se aprecian en la biopsia. En esta guía utilizamos un índice de actividad histológica diseñado para la CU y para la EII todavía no clasificada. El índice histológico utilizado por Rutter et al.53 nos ha parecido el más adecuado, ya que el análisis univariante mostró correlación altamente significativa con el índice endoscópico y con el riesgo de neoplasia colorrectal. Además es el utilizado en la guía británica de seguimiento de cáncer colorrectal54 . Hemos introducido mínimas modificaciones en el mismo, que son: a) considerar la presencia de solo neutrófilos (sin microabscesos) en la lámina propia dentro del grado 1 (fig. 6D), y b) incluir las erosiones (fig. 4D) y las úlceras como datos a valorar en el grado 4. No hemos utilizado los índices complejos entre los muchos ofrecidos por la literatura46,47,55,56 en orden a conseguir la mayor simplicidad, que aumenta la reproducibilidad. Entendemos que si se quiere realizar un trabajo de investigación o un ensayo clínico es posible recurrir a evaluaciones más complejas, pero con respecto a la asistencia de rutina interesa más alcanzar un fácil mutuo acuerdo interobservadores. En este índice de Rutter se realiza una gradación para cada segmento biopsiado del colon y del recto. Si hay más de un fragmento por nivel biopsiado se hace el índice en el que tenga mayor lesión de los de ese segmento: - Grado 0: de características habituales. - Grado 1: colitis crónica sin actividad inflamatoria (fig. 3A y B) o con solo inflamación crónica o con solo neutrófilos en la lámina propia (fig. 6D). - Grado 2 o actividad inflamatoria leve: cuando existen criptitis sin microabscesos (fig. 7A y B). - Grado 3 o actividad inflamatoria moderada: cuando se añaden pocos microabscesos (por «pocos» se entiende que ha habido que buscarlos) (fig. 13A). - Grado 4 o actividad inflamatoria intensa: cuando además de criptitis existen numerosos microabscesos (no ha habido que buscarlos) (fig. 13B) y/o erosiones (fig. 4D) o ulceraciones. En los trabajos de investigación o en los ensayos clínicos puede además realizarse una gradación global para el colon entero, que resulta de la relación: «suma de todos los grados/número de segmentos graduados». Este score global no lo expresamos en el diagnóstico, si bien es posible obtenerlo al hacer constar los índices en cada diagnóstico de segmento biopsiado. Ejemplo de valoración de actividad inflamatoria. A efectos de informar, se pondrá un índice de actividad en cada muestra y solo se codificará (SNOMED) el más alto. A) Remitido como «. . .. . .. . .. . .. . .»: biopsias colorrectales de características habituales. B) Remitido como «. . .. . .. . .. . .. . .»: biopsias colorrectales con colitis crónica sin actividad, compatible con enfermedad inflamatoria intestinal idiopática (grado 1). Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato. Biopsias en enfermedad intestinal inflamatoria idiopática C) Remitido como «. . .. . .. . .. . .. . .»: biopsias colorrectales con colitis crónica, con actividad inflamatoria leve, compatible con enfermedad inflamatoria intestinal idiopática (grado 2). D) Remitido como «. . .. . .. . .. . .. . .»: biopsia colorrectal con colitis crónica con actividad inflamatoria intensa (frecuentes microabscesos), compatible con enfermedad inflamatoria intestinal idiopática (grado 4). ¿Realizamos inmunohistoquímica para la detección de Citomegalovirus? No hemos encontrado en la literatura recomendaciones sobre a qué número de muestras o en qué grado de actividad debemos realizar este estudio IHQ. Hacerlo en todos los casos y en todas las muestras incrementa excesiva e inútilmente el tiempo laboral y el gasto. Entre las biopsias con índice de actividad 3 o 4 de 75 pacientes sucesivos encontramos inclusiones de Citomegalovirus (CMV) (fig. 13C) tan solo en 4, mientras que la IHQ demostró positividad en 8. Puesto que el tratamiento inmunosupresor de la EII se emplea en los casos muy activos y graves57 , sugerimos realizar sistemáticamente el estudio IHQ de proteínas tisulares del CMV en al menos 2 muestras de entre todas las remitidas de cada paciente, serológicamente positivo, si presenta un índice de actividad igual o mayor de 3. Errores frecuentes o juicios equivocados sobre antígenos tisulares del CMV. Puede juzgarse erróneamente una mucosa colorrectal como positiva debido a la tinción inmunohistoquímica artefactual de citoplasmas de macrófagos o de células plasmáticas de la lámina propia en los pacientes sin reales antígenos virales (serológicamente negativos para el CMV), y por ello debe buscarse la tinción nuclear (fig. 13D). Pueden existir falsos negativos, ya que hay casos en los que solo se detectan por IHQ células positivas solitarias en tan solo alguno de sus fragmentos. 175 mayores problemas para aplicar un tratamiento básico común a ambas formas de colitis si su curso clínico es el crónico habitual. Es obvio que no hemos cubierto todos los tópicos posibles en el tema de informar las biopsias de pacientes con sospecha de EII o de pacientes confirmados como enfermos de EII. Quedan pendientes temas relevantes, como son el diagnóstico de las situaciones premalignas (displasia epitelial), las peculiaridades de las biopsias en las edades pediátricas, la combinación o la coincidencia de EII y de diverticulosisdiverticulitis35,58 , el diagnóstico de la EC en los tramos altos del tubo digestivo, la utilidad de la histología en el diagnóstico de una remisión de la EII37,38 y, por último, la evaluación biópsica del reservorio intestinal creado quirúrgicamente para el tratamiento de la EII (reservoritis-«pouchitis»)6,59 , que pretendemos sean objeto de un próximo capítulo de esta guía. Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio han recibido información suficiente y han dado su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Conflicto de intereses ¿Qué añadimos y qué comentamos? Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Los comentarios en los informes histopatológicos son cada vez más necesarios en todas las biopsias de pacientes con enfermedades médicas, especialmente en aquellas en las que la histología es un medio de control de la enfermedad y de la utilidad de sus tratamientos. Los pacientes con EII son seguidos con endoscopias y biopsias frecuentes, y debemos constatarlo en la historia morfológica que nos ofrece la aplicación informática del Servicio. Ante un estudio histológico de características habituales o con cambios mínimos de un paciente previamente diagnosticado de EII, además de realizar una seriación adicional, podemos revisar esos diagnósticos biópsicos previos. En estos casos deberemos evaluar si hay remisión histológica y emitir el correspondiente comentario37,38 . También son oportunos los comentarios respecto de la mayor o menor seguridad del diagnóstico de CU o de EC. Recomendar una repetición de la endoscopia y de las biopsias para mostrar características adicionales tras un intervalo y repetirlas especialmente cuando el paciente vuelva a tener síntomas (brote) ayuda a resolver los problemas de este diagnóstico diferencial, especialmente en el adulto4,5 . Diferir el diagnóstico del tipo de EII no causa Agradecimientos Damos las gracias al Dr. Víctor Castellano Mejías, del Hospital de Fuenlabrada (Madrid), por la realización de sugerencias y por la corrección del manuscrito. Bibliografía 1. Lakatos PL. 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