utilizacion de acido carbonico para estabilizar o aumentar el

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
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kInt. Cl. : A61K 7/48
11 Número de publicación:
2 191 365
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ESPAÑA
A61K 33/00
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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
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kNúmero de solicitud europea: 98963545.3
kFecha de presentación: 08.12.1998
kNúmero de publicación de la solicitud: 1 035 831
kFecha de publicación de la solicitud: 20.09.2000
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54 Tı́tulo: Utilización de ácido carbónico para estabilizar o aumentar el régimen de sı́ntesis de cera-
midas en la epidermis.
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73 Titular/es: Beiersdorf AG
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72 Inventor/es: Schwanitz, Hans Joachim y
30 Prioridad: 09.12.1997 DE 197 54 659
Unnastrasse 48
20253 Hamburg, DE
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
01.09.2003
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45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
ES 2 191 365 T3
01.09.2003
Aviso:
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Bock, Meike
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74 Agente: Tavira Montes-Jovellar, Antonio
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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ES 2 191 365 T3
DESCRIPCION
Utilización de ácido carbónico para estabilizar
o aumentar el régimen de sı́ntesis de ceramidas en
el epidermis.
El presente invento se refiere a la utilización
de ácido carbónico para la preparación de una formulación farmacéutica o cosmética destinada a la
aplicación por vı́a tópica, con el fin de estabilizar
o aumentar el régimen de sı́ntesis de ceramidas en
la epidermis.
La capa lı́mite externa de un ser humano con
respecto a su entorno es la piel. Una de las misiones más importantes de la piel es la de formar una
barrera entre el medio externo y el medio interno.
Esta barrera, que es de importancia decisiva para
la conservación de un medio interno constante, es
denominada como barrera a la permeabilidad.
Numerosas enfermedades cutáneas están asociadas con un trastorno hereditario o adquirido
de la barrera a la permeabilidad epidérmica. Una
estabilización y respectivamente un aumento de
la formación fisiológica de la barrera a la permeabilidad son por lo tanto una meta importante del
tratamiento externo y presentan una importancia
decisiva p.ej. para personas con una piel sensible
hereditaria (diátesis cutánea atópica), para personas con piel seca y también para la prevención
de alteraciones cutáneas debidas a causas profesionales.
Aún cuando a fin de cuentas todavı́a está pendiente de realizarse la valoración exacta de la importancia de todos los lı́pidos epidérmicos individuales para la conservación de la función de
barrera, existen numerosas investigaciones acerca
de la importancia para la función de barrera de
las ceramidas, que son una fracción parcial de los
lı́pidos epidérmicos. Ası́, por ejemplo, G. Imokawa y colaboradores (Arch. Dermatol. Res.
(1989) 281: 45-51) muestran que la función fijadora de agua de la capa córnea y de la función
de barrera a la permeabilidad al agua de la piel
se determinan en primer término por la fracción
lipı́dica de ceramidas.
Nuevos hallazgos en la investigación de los
lı́pidos sugieren que los defectos del metabolismo
epidérmico de los lı́pidos y, dentro de este contexto, en particular una disminución de la cantidad de las ceramidas, conducen a alteraciones de la cohesión y de la descamación de las
células córneas. La consecuencia de ello pueden
ser perjuicios para la función de barrera y enfermedades con trastornos de la queratinización
(O. Braun-Falco, G. Plewig, H.H. Wolff, Dermatologie und Venerologie [Dermatologı́a y Venereologı́a], 40 edición, 1996, editorial Springer, Berlı́n,
Heidelberg, Nueva York).
Se pudieron comprobar en diferentes investigaciones trastornos en el modelo lipı́dico en pacientes atópicos (personas con una sensibilidad
cutánea aumentada hereditariamente, dermatitis
atópica, neurodermitis, eccema endógeno). Ası́,
J. Hollmann y colaboradores (H+G (1996) 71:
115-120) pudieron comprobar una disminución en
el contenido de ceramidas de la capa córnea en
enfermos de neurodermitis.
En una piel decrépita seca se pudo comprobar una actividad disminuida de la enzima es2
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fingomielinasa (T. Yamamura y colaboradores, J.
Dermatol. Sci. (1990) 1: 79-84). Esta enzima
participa en la sı́ntesis de ceramidas, y una actividad disminuida conduce a un déficit en cuanto
a ceramidas.
Estas investigaciones apuntan a una importancia primordial de los lı́pidos epidérmicos y
en particular de las ceramidas epidérmicas en la
patogénesis, en particular, de las enfermedades
cutáneas que van acompañadas por una sebostasis (piel seca) y una formación aumentada de
escamas y caspa.
En la industria farmacéutica y cosmética se
han emprendido en los últimos años, como consecuencia del conocimiento creciente acerca de la
importancia de las ceramidas epidérmicas para
la función de barrera de la piel, diferentes intentos de incorporar ceramidas fisiológicas en productos cosméticos y de esta manera hacerlas entrar en la piel. La preparación de tales productos
cosméticos es, sin embargo, poco rentable a causa
del esfuerzo técnico, ası́ como de los costos de
las materias primas (ceramidas). Además, hasta
hoy dı́a es cuestionable el hecho de que se haya
conseguido de algún modo una incorporación de
ceramidas aplicadas por vı́a tópica en la barrera
epidérmica.
Además de ello, es conocido que las radiaciones de rayos ultravioletas UV-A y UV-B aumentan el régimen de sı́ntesis epidérmica de ceramidas. Una irradiación con rayos UV muestra buenos efectos terapéuticos en el caso de alteraciones
de la piel, que están asociadas con una función
de barrera limitada. En la terapia del eccema
atópico, sin embargo, esta forma de terapia no
se puede emplear con frecuencia, puesto que una
gran parte de los pacientes atópicos son sensibles
a la luz. Además, en lo que se refiere a los efectos colaterales, los riesgos de la irradiación con
rayos UV han de tomarse en consideración para la armonización entre “costo y utilidad” de la
aplicación de esta forma de terapia.
Un procedimiento para el tratamiento terapéutico de la piel mediante un agua impregnada
con CO2 es conocido por el documento de patente
alemana DE 41 24 728. Con éste se deben tratar
enfermedades cutáneas y trastornos circulatorios
sanguı́neos rebeldes. No se divulga ningún aumento del régimen de sı́ntesis epidérmica de ceramidas.
Un aprovechamiento aumentado del oxı́geno
en la piel mediante una aplicación por vı́a tópica
de CO2 es divulgado también por B. R. Hartmann
y colaboradores en Angiology (Angiologı́a) 48 (4),
1997, páginas 337-343.
Una circulación sanguı́nea mejorada mediante
la aplicación por vı́a tópica de CO2 ası́ como la
aplicación, que se establece con ello, para el tratamiento de úlceras y heridas cutáneas, se divulga
por T. Ito y colaboradores en J. Invest. Dermatol.
93 (2), 1989, páginas 259-262.
Se conoce el efecto del CO2 tanto sobre los
trastornos de la circulación sanguı́nea periférica
como también sobre las enfermedades que han
de ser atribuidas a ellos, tales como por ejemplo
úlceras y ulceraciones crónicas.
Otras enfermedades cutáneas, tales como la
dermatitis atópica ası́ como eccemas subtóxicos
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acumulativos o iteractivos con traumas, no se han
de atribuir sin embargo a trastornos de la circulación sanguı́nea sino, entre otras causas, a trastornos de la sı́ntesis de lı́pidos, en particular de
la sı́ntesis de ceramidas. Existe por consiguiente
una necesidad de formulaciones que estabilicen o
aumenten la sı́ntesis epidérmica de ceramidas.
Por consiguiente, una misión del presente invento es poner a disposición una formulación
que estabilice o aumente el régimen de sı́ntesis
epidérmica de ceramidas.
Conforme al invento se encontró por fin que
la aplicación de ácido carbónico o CO2 estabiliza
o aumenta el régimen de sı́ntesis epidérmica de
ceramidas.
El invento se refiere por consiguiente a la
utilización de ácido carbónico y/o CO2 para la
preparación de una formulación farmacéutica y/o
cosmética destinada a la aplicación por vı́a tópica
con el fin de estabilizar o aumentar el régimen de
sı́ntesis epidérmica de ceramidas.
La estabilización o el aumento del régimen de
sı́ntesis epidérmica de ceramidas contribuye a la
estabilización o al mejoramiento de la integridad
de la barrera a la permeabilidad epidérmica, y
por consiguiente a la disminución de la pérdida
de agua transepidérmica y al aumento de la humedad relativa de la piel. Con ello se pueden prevenir o tratar por ejemplo xerosis atópicas, piel
decrépita seca y eccemas irritativos y alérgicos
por contacto de la piel.
En general, por consiguiente, mediante una estabilización o un aumento del régimen de sı́ntesis epidérmica de ceramidas se pueden tratar de
modo preventivo o terapéutico enfermedades cutáneas causadas por una carga con humedad de
la piel, tal como por ejemplo un eccema subtóxico acumulativo o iteractivo con traumas. A ellas
pertenecen enfermedades cutáneas debidas a causas profesionales, que en su parte predominante
están asociadas con una barrera a la permeabilidad perturbada. Además de ello, mediante una
estabilización o un aumento del régimen de sı́ntesis epidérmica de ceramidas se puede tratar de
modo preventivo o terapéutico una sensibilidad
cutánea aumentada hereditariamente (dermatitis
atópica, neurodermitis, eccema endógeno).
Para la finalidad del presente invento, por el
concepto de una formulación, que como sustancia activa terapéutica contiene ácido carbónico
o CO2 , se entiende cualquier formulación que
contiene directamente ácido carbónico o CO2 o
que pone en libertad ácido carbónico o CO2 sobre la piel. En este caso se puede tratar por
ejemplo de composiciones acuosas que contienen
CO2 gaseoso disuelto en agua, tal como en el
caso más sencillo un agua pura, que contiene
ácido carbónico. La formulación puede encontrarse por ejemplo también en forma de loción,
gel, espuma, crema, agentes de lavado o enjuagado. Recetas para formulaciones, que contienen
ácido carbónico, se encuentran por ejemplo en la
referencia de Derwent: 84-235086/78.
Son asimismo apropiadas las composiciones
que ponen en libertad ácido carbónico tan sólo
al entrar en contacto con la piel o poco antes
de la aplicación. En este caso se puede tratar,
por ejemplo, de agentes que son aplicados so-
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bre la piel húmeda, a fin de poner en libertad
el ácido carbónico en una reacción quı́mica en
contacto con el agua. Para una liberación de
ácido carbónico poco antes de la aplicación han
de mencionarse por ejemplo aditivos para baño.
Estos agentes, que ponen en libertad el ácido
carbónico tan sólo poco antes o durante la aplicación del medicamento, pueden contener una sal
carbonato (bicarbonato o hidrógeno-carbonato)
tal como carbonato de sodio o potasio, y un ácido
orgánico (p.ej. ácidos de frutas, tales como ácido
cı́trico o ácido tartárico), que en presencia de agua
ponen en libertad ácido carbónico a partir de la
sal carbonato. De modo preferido, estos agentes
contienen también un agente de humectación, para que la reacción destinada a poner en libertad
el ácido carbónico se inicie con la mayor rapidez
posible, cuando el agente entre en contacto con el
agua.
Las formulaciones conformes al invento pueden contener otros usuales aditivos farmacéuticamente compatibles, dependiendo de la forma y del
modo de aplicación que se desee.
La concentración eficaz del ácido carbónico en
la formulación depende del tipo y de la duración
de la aplicación, ası́ como de la enfermedad que
se haya de tratar, y se puede determinar con facilidad por un experto en la especialidad. El contenido de CO2 gaseoso en un agua que contiene
ácido carbónico puede fluctuar por ejemplo entre 350 mg/l y 1.500 mg/l. El valor del pH de
la formulación, conseguido por medio del ácido
carbónico, puede estar situado entre 5 y 7, de
modo preferido en aproximadamente 5,4.
El presente invento pone a disposición por
consiguiente un agente terapéutico dermatológico, que puede ser óptimo para un gran número
de pacientes. Puede ser óptimo, puesto que el ácido carbónico se presenta como constituyente fisiológico del organismo y no puede ser dosificado
en exceso a causa de sus propiedades quı́micas.
Por lo tanto, no son de esperar efectos colaterales
indeseados.
La Figura 1 muestra la mediana de las superficies de pico para la fracción de ceramida en el
curso de una investigación según el Ejemplo 1.
La Figura 2 muestra la mediana de la pérdida
transepidérmica de agua (TEWL) en el curso de
las investigaciones según el Ejemplo 2.
Los siguientes Ejemplos deben explicar con
mayor detalle el presente invento.
Ejemplo 1
Este Ejemplo demuestra el aumento del régimen de sı́ntesis epidérmica de ceramidas mediante
el tratamiento con ácido carbónico.
Metodologı́a
En el primer plazo de la investigación se pegaron cada vez sobre 3 sitios de ensayo en los
antebrazos derecho e izquierdo unos emplastos de
ensayo con 60 µl de lauril-sulfato de sodio al 1 %
(que es un clásico agente tensioactivo sintético,
que se utiliza con frecuencia en la investigación
de la irritabilidad dermatológica) y en el 4◦ sitio
de ensayo en los antebrazos derecho e izquierdo se
obtuvieron in vivo los lı́pidos epidérmicos (valores
de base antes de la irritación). Después de 24 h,
los emplastos de ensayo se retiraron y todos los sitios de ensayo que se habı́an irritado previamente
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fueron irritados de nuevo oclusivamente durante
24 h con lauril-sulfato de sodio al 1 %.
Mediante la irritación acumulativa con laurilsulfato de sodio por 2 x 24 h en dos dı́as consecutivos se debı́a de inducir primeramente un trastorno de la barrera epidérmica inclusive un daño
para las laminillas lipı́dicas epidérmicas.
En los siguientes dı́as de la investigación
(de lunes a viernes) los antebrazos se lavaron
diariamente con ácido carbónico y en comparación con agua dulce, cada vez durante 1 min.
En el primer dı́a de la investigación después de
la irritación (el lunes), antes del enjuagado, se
deslipidó in vivo en cada caso un sitio de ensayo
irritado en el antebrazo que se habı́a de tratar con
ácido carbónico y en el antebrazo que se habı́a de
tratar con agua dulce. Después de la aplicación
durante 5 y 10 dı́as de ácido carbónico y de agua
dulce (el sábado) la deslipidación se efectuó en
cada caso en uno de los sitios de ensayo irritados
en el antebrazo tratado con ácido carbónico o en
el tratado con agua dulce.
La aplicación de agua dulce sobre el lado
de comparación se efectuó por razones de normalización. El agua dulce, aplicada como rociada durante 1 minuto, no tiene ninguna influencia negativa sobre la barrera a la permeabilidad; esto pudo ser mostrado tanto en investigaciones propias de los autores del presente invento
al igual que también por otros autores. La utilización de agua dulce por el lado de comparación
permite por consiguiente dar la información de
que los efectos encontrados han de ser atribuidos
exclusivamente al ácido carbónico.
El material eluido obtenido in vivo, a base de
un disolvente y lı́pidos epidérmicos, fue evaporado
en primer lugar bajo nitrógeno y a continuación
los lı́pidos epidérmicos fueron congelados. Dentro del marco de las investigaciones las muestras
que se habı́an de cromatografiar se reunieron de
esta manera en primer lugar a partir de todos los
voluntarios.
Para las investigaciones por cromatografı́a de
capa fina, en cada caso las 8 muestras de un voluntario fueron descongeladas y luego reveladas y
detectadas en una placa de capa fina con diferentes concentraciones de la mezcla patrón.
La determinación del modelo de lı́pidos antes
de la irritación, directamente después de la irritación, después de la aplicación durante 1 semana
y después de la aplicación durante 2 semanas de
ácido carbónico o agua dulce, permite dar informaciones detalladas acerca de la regeneración de
la barrera epidérmica y de las eventuales influencias de la aplicación de ácido carbónico sobre fracciones lipı́dicas individuales de los lı́pidos de barrera epidérmicos.
Para el análisis estadı́stico se escogió como
procedimiento de prueba sin parámetros el ensayo
de diferencia entre pares de WILCOXON, puesto
que a causa de las funciones de densidad de distribución, determinadas para los valores de base, se
tuvo que rechazar la hipótesis de la distribución
normal.
Como nivel de significancia para el caso de la
renuncia a la hipótesis de cero se estableció que p
es < 0,01 (probabilidad de error < 1 %).
Resultados
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Comparabilidad de las zonas de ensayo antes del
comienzo de los tratamientos con ácido carbónico
En la comparación de los valores de base para
la cantidad total de lı́pidos, ası́ como para todas
las fracciones de lı́pidos detectadas no se mostraron en el ensayo de diferencia entre pares de WILCOXON diferencias ni significativas ni tendenciales entre los valores de base para el antebrazo que
se habı́a de tratar con agua dulce y el que se habı́a
de tratar con ácido carbónico.
Después de la irritación acumulativa con lauril-sulfato de sodio no se mostraron en el análisis
estadı́stico, ni para la cantidad total de lı́pidos
deslipidada ni para las fracciones lipı́dicas detectadas individuales, diferencias significativas o tendenciales entre la zona de ensayo que se habı́a de
tratar con ácido carbónico y la que se habı́a de
tratar con agua dulce.
En lo que se refiere a los valores de base y
a los valores determinados después de una irritación para la cantidad total de lı́pidos ası́ como
para todas las fracciones lipı́dicas detectadas, se
garantiza por consiguiente una comparabilidad de
las zonas de ensayo en el antebrazo que se habı́a
de tratar con agua dulce y en el que se habı́a de
tratar con ácido carbónico.
Resultados para la fracción lipı́dica de las
ceramidas
La Figura 1 muestra la mediana de las superficies de pico (máximo) para la fracción de ceramidas en los diferentes momentos de la investigación. “KSW” significa en este caso “agua con
ácido carbónico”, “SW” significa “agua dulce”.
Para la fracción de las ceramidas no se pudo
comprobar ninguna diferencia entre los valores de
base y los valores después de una irritación en el
análisis estadı́stico de comparación de la zona de
ensayo tratada con ácido carbónico y la zona de
ensayo tratada con agua dulce.
Sin embargo, después de un tratamiento durante 1 semana, los valores para la fracción de
ceramidas en la zona de ensayo tratada con ácido
carbónico se situaban tendencialmente (p < 0,05)
más altos, y después de un tratamiento durante 2
semanas se situaban significativamente (p < 0,01)
más altos, que en la zona de ensayo tratada con
agua dulce.
En el transcurso de las investigaciones se
pudo determinar un aumento de las superficies
de pico determinadas para la fracción de ceramidas, tanto en la zona de ensayo tratada con
ácido carbónico como también en la tratada con
agua dulce después de un tratamiento durante
una semana y de un tratamiento durante dos semanas. Mientras que, sin embargo, en la zona
de ensayo tratada con agua dulce, los valores para la fracción de ceramidas después de los tratamientos no se diferenciaban significativamente de los valores de base, en la zona de ensayo
tratada con ácido carbónico se pudieron detectar
valores significativamente aumentados en comparación con los valores de base.
El daño para la barrera epidérmica, inducido
por lauril-sulfato de sodio, da como resultado un
aumento de la sı́ntesis epidérmica de ceramidas.
Mediante el tratamiento con ácido carbónico se
puede conseguir un aumento significativo de las
superficies de pico de ceramidas en comparación
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con el tratamiento con agua dulce, lo cual ha de
ser valorado como una influencia manifiestamente favorable de la utilización de ácido carbónico
sobre la sı́ntesis epidérmica de ceramidas después
de un daño para la barrera.
Ejemplo 2
Este Ejemplo muestra la disminución de la
pérdida transepidérmica de agua (TEWL) y el
aumento de la humedad relativa de la piel (RHF)
y por consiguiente el mejoramiento de la barrera
a la permeabilidad epidérmica mediante un tratamiento con ácido carbónico.
Materiales
Para el lavado normalizado, un champú normal obtenible en el comercio, que de acuerdo con
los datos del fabricante, contiene 19 % de sustancias limpiadoras activas, se diluyó con agua destilada, hasta que contuviese 10 % de sustancias
limpiadoras activas en la solución presta para el
uso.
Para las duchas parciales con agua dulce se
utilizó agua corriente. El pH del agua dulce era
relativamente constante, con un valor de 8,2 ±
0,1 durante todo el perı́odo de tiempo del ensayo.
El agua con un contenido de ácido carbónico,
que se empleó, se preparó mecánicamente con
ayuda de un dispositivo de impregnación, en el
que el agua corriente era enriquecida con dióxido
de carbono bajo sobrepresión. El pH del agua que
contenı́a ácido carbónico (pH 5,4) era constante
por toda la duración de la investigación.
Todas las duchas parciales se efectuaron a una
temperatura de 371C.
Metodologı́a
El ensayo se llevó a cabo como experimento
semi-lateral en 20 personas de ensayo (13 mujeres
y 7 varones con una edad comprendida entre 23 y
28 años). Las personas de ensayo voluntarias no
fueron sometidas a condiciones de selección algunas, aparte de la dexteridad. Para la distribución
aleatoria, se trataron con ácido carbónico una mitad de los participantes en la mano derecha y la
otra mitad de ellos en la mano izquierda.
Durante un perı́odo de tiempo de 2 semanas,
los dorsos de las manos de las personas de ensayo
se rociaron una vez por dı́a durante 1 min con
ácido carbónico. Los otros dorsos se rociaron con
agua dulce como testigo. Al mismo tiempo, los
dorsos de ambas manos se irritaron dos veces por
dı́a repetidamente mediante un lavado normalizado con la solución de champú.
La influencia del ácido carbónico o del agua
dulce sobre los parámetros fisiológicos cutáneos
de una piel irritada se midió mediando utilización
de métodos no invasivos de investigación de fisiologı́a cutánea.
La pérdida transepidérmica de agua (TEWL)
como una medida de la función de barrera a la
permeabilidad se midió mediando utilización del
método de evaporimetrı́a. Se utilizó un evaporı́metro EP1 (Servomed & Co., Hässelby, Estocolmo, Suecia). La humedad relativa de la piel
(RHF) se midió mediando utilización del método de medición de la capacidad. Se utilizó un
Corneómetro CM 820 PC (Courage & Khazaka
Electronic GmbH, Colonia, Alemania). Las mediciones se indicaron como el valor medio de 2 registros (por evaporimetrı́a) o de 3 registros (por
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corneometrı́a).
Todos los ensayos tuvieron lugar en el Laboratorio de Fisiologı́a Cutánea, parcialmente climatizado, de la Universidad de Osnabrück. Por
causa de las fluctuaciones solamente escasas en lo
que se refiere a la temperatura (201C ± 11C) y
a la humedad del aire (48 % ± 4 %) se pudieron
excluir correlaciones fluctuantes entre la temperatura y la humedad del aire y los parámetros de
fisiologı́a cutánea que se habı́an de captar.
Antes de las investigaciones se antepuso una
fase de aclimatación durante 30 minutos, a fin
de garantizar una adaptación de los voluntarios
a las condiciones definidas en el laboratorio. Durante la fase de aclimatación, una superficie de
ensayo con un diámetro de 1,5 cm fue marcada
sobre los dorsos de las manos de los voluntarios
cerca de la articulación metacarpo-falángica central. Después de la fase de aclimatación se midieron los valores de base de las TEWL y RHF
en todas las zonas en ensayo. Inmediatamente
después de ello tuvo lugar el primer lavado. A
continuación de ello, los dorsos de las manos se rociaron con ácido carbónico o con agua dulce. Las
segundas mediciones se llevaron a cabo a los 30
min después de la aplicación, puesto que el agua,
tanto al mojar como al rociar, causa un aumento
transitorio pero a pesar de ello considerable en
la humedad del estrato córneo. Finalmente, el
segundo lavado tuvo lugar de igual modo que el
primero.
Evaluación estadı́stica
La mediana y el valor porcentual de 25/75 se
escogieron como patrón para la estadı́stica. El ensayo de diferencia entre pares de WILCOXON se
utilizó para la estadı́stica sin parámetros. Éste se
considera como sistema análogo sin distribución
con respecto al ensayo-t para valores de medición
emparejados y ha de entenderse como ensayo de
simetrı́a en torno a la mediana de las diferencias (L. Sachs, Angewandte Statistik [Estadı́stica
Aplicada], 60 edición, Berlı́n, editorial Springer,
1984).
Junto a la relación entre las diferencias positivas y negativas, que hace posible dar información
acerca de las conexiones entre dos parámetros,
se escogió el siguiente nivel de significancia: p <
0,05.
Resultados
La irritación causada por los lavados repetidos condujo a un aumento significativo de los valores de la TEWL, tanto en combinación con el
agua dulce como también en combinación con las
duchas parciales con ácido carbónico. La comparación entre los valores de las medianas mostró sin
embargo un menor aumento de la TEWL en las
zonas de ensayo tratadas con ácido carbónico. La
diferencia que se establecı́a a partir del menor aumento se hizo manifiesta en el ensayo de diferencia
entre pares de WILCOXON: En los dı́as 3, 6, 7 y
8 los valores de la TEWL eran significativamente
menores en la zona de ensayo tratada con ácido
carbónico que en la zona tratada con agua dulce.
Esta influencia positiva del ácido carbónico aplicado por vı́a tópica sobre la piel irritada por la
TEWL, se hizo todavı́a más clara al comparar
los valores obtenidos a los 30 minutos después
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de la aplicación. Con excepción del primer dı́a,
la TEWL en las regiones de ensayo tratadas con
ácido carbónico era significativamente menor a los
30 min después de la aplicación que en las regiones
de ensayo tratadas con agua dulce. Estos resultados se reproducen en la Figura 2, que muestran
las medianas de la TEWL en cada caso a los 30
min después de la aplicación de ácido carbónico o
agua dulce, en el transcurso de la investigación.
Los valores de base de la RHF y de la RHF
a los 30 min después de la aplicación eran más
altos en las regiones de ensayo tratadas con ácido
carbónico (en algunos casos significativamente
más altos) que en las regiones tratadas con agua
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Este resultado muestra que se puede conseguir
una mejora controlada de la barrera a la permeabilidad, cuya función se correlaciona directamente con la TEWL, mediante la aplicación de ácido
carbónico por vı́a tópica. Si se considera que un
gran número de enfermedades cutáneas, tales como por ejemplo la xerosis atópica, la piel caduca
seca y los eccemas irritativos ası́ como alérgicos
por contacto, se llevan a vinculación con un trastorno de la barrera a la permeabilidad, queda
clara la importancia de una mejora controlada de
la barrera a la permeabilidad. Tal mejora es conseguida mediante el presente invento.
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REIVINDICACIONES
1. Utilización de ácido carbónico y/o CO2 para la preparación de una formulación farmacéutica destinada a la aplicación por vı́a tópica con
el fin de prevenir o tratar una enfermedad por
estabilización o aumento del régimen de sı́ntesis
epidérmica de ceramidas.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que la formulación sirve para la estabilización o
el mejoramiento de la barrera a la permeabilidad
epidérmica.
3. Utilización según la reivindicación 2, en la
que la formulación disminuye la pérdida de agua
transepidérmica.
4. Utilización según las reivindicaciones 2 ó
3, en la que la formulación aumenta la humedad
relativa de la piel.
5. Utilización según una de las reivindicacio-
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nes precedentes, en la que la formulación sirve para la prevención o el tratamiento de enfermedades
cutáneas mediante carga con humedad.
6. Utilización según la reivindicación 1, en la
que la formulación sirve para la prevención o el
tratamiento de la dermatitis atópica.
7. Utilización cosmética de ácido carbónico
y/o CO2 para la estabilización o el aumento del
régimen de sı́ntesis epidérmica de ceramidas, presentándose el ácido carbónico y/o el CO2 en una
formulación cosmética destinada a la aplicación
por vı́a tópica.
8. Utilización según la reivindicación 7 para
la estabilización o la mejora de la barrera a la
permeabilidad epidérmica.
9. Utilización según la reivindicación 8 para
disminuir la pérdida transepidérmica de agua.
10. Utilización según la reivindicación 8 ó 9
para aumentar la humedad relativa de la piel.
20
25
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40
45
50
55
60
NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva
del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD
2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación
del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del
7-10-1992, no producirán ningún efecto en España
en la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como tales.
65
Esta información no prejuzga que la patente esté o
no incluı́da en la mencionada reserva.
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ES 2 191 365 T3
8
ES 2 191 365 T3
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