ALPROSTADILO Tratamiento sintomático de la arteriopatía oclusiva de miembros inferiores en estadios

ALPROSTADILO
Tratamiento sintomático de la arteriopatía
oclusiva de miembros inferiores en estadios
III y IV de Leriche-Fontaine, excluyendo
candidatos a amputación.
(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Virgen Arrixaca)
Fecha 13/07/2006
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Alprostadilo
Indicación clínica solicitada: tratamiento sintomático de la arteriopatía oclusiva de miembros
inferiores en estadios III y IV de Leriche-Fontaine excluyendo los pacientes candidatos a
amputación.
Autores / Revisores: Alberto Espuny, Amelia de la Rubia.
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: no
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN:
Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. Casinello.
Servicio: Cirugía Cardiovascular.
Justificación de la solicitud: desacuerdo con la decisión que tomó en su día la Comisión de
Farmacia y Terapéutica.
Petición: consensuada con el Servicio incluido el Jefe de Servicio.
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO.
Nombre genérico: Alprostadilo.
Nombre comercial: Sugiran.
Laboratorio: Pensa.
Grupo terapéutico. Denominación: Otros preparados para terapia cardiaca: prostaglandinas.
Código ATC: C01EA
Vía de administración: Intravenosa.
Tipo de dispensación: Uso hospitalario.
Vía de registro: Registrado por la AEM por procedimiento nacional en septiembre 1996.
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
Sugiran ampollas 20mcg
Envase de x Código
unidades
50 (EC)
621607
Coste por envase PVL Coste por unidad PVL
con IVA
con IVA
565,34€
11,31€
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción.
El alprostadilo (Prostaglandina E1) es una sustancia endógena con acción vasodilatadora que
actúa directamente sobre el músculo liso vascular, además inhibe la agregación plaquetaria y
facilita la fribrinolisis al estimular la producción del activador del plasminógeno.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
1
AEM: arteriopatía periférica: tratamiento sintomático de la arteriopatía oclusiva arteriosclerótica
de miembros inferiores (estadios III-IV de Leriche-Fontaine), excluyendo los pacientes
candidatos a amputación. Aprobado en junio 1998.
EMEA: Fármaco no evaluado por la Agencia Europea.
FDA: No tiene autorizada esta indicación.
4.3 Posología, forma de preparación y administración.
La dosis es de 40 mcg/12h o 60 mcg/24h en infusión intravenosa. La duración del tratamiento
es de 21 días.
Las dosis de 40mcg se reconstituyen en 250 mL de salino 0,9% y se infunden en 2h. Las de
60mcg se reconstituyen igual y se infunden en 2-3 horas.
Lo habitual es empezar con dosis de 40mcg c/12h con el paciente ingresado y en el momento
que se pueda dar de alta al paciente pasar a las dosis de 60 mcg c/24h en régimen de hospital
de día.
4.4 Farmacocinética.
El alprostadilo se metaboliza rápidamente a nivel pulmonar, sus metabolitos carecen de
actividad farmacológica eliminándose mayoritariamente por orina (88%) y el resto por heces.
La vida media está entorno a los 5 minutos y se une ampliamente a proteínas plasmáticas
(93%).
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada.
Se han encontrado dos ensayos clínicos publicados en 1984, ambos son doble ciego frente a
placebo y el segundo multicéntrico y uno publicado en 2005 (solo evalúa el efecto sobre las
ulceras) cuyas referencias son las siguientes:
Telles, G.S., et al. 1984. Prostaglandin E1 in severe lower limb ischemia: a double-blind
controlled trial. British Journal of Surgery; 71, 506-508.
Schuler, J.J., et al. 1984. The efficacy of prostaglandin E1 (PGE1) in the treatment of lower
extremity ischemic ulcers secondary to peripheral vascular occlusive disease: results of a
prospective randomized, double blind, multicenter trial. Journal of Vascular Surgery; 1, 160-170.
Glauco, M. et al. 2005. Efficacy of the treatment with prostaglandin E1 in venous ulcers of the
lower limbs. Journal of Vascular Surgery; 42, 304-308.
Aunque no son ensayos clínicos también comentaremos los resultados de las siguientes
publicaciones:
Fernández-Miranda E., et al. 1988. La prostaglandina E1 en el tratamiento de las isquemias
crónicas sobrepasadas de los miembros inferiores antes de la amputación. Resultados a
medio plazo. Revista Quirúrgica Española; 15, 67-70.
Heidrich, H., et al. 1989. Intravenous prostavasin-therapy in peripheral arterial occlusive
disease in Fontaine´s stages III and IV. Early and late results of a screening study.
Prostaglandins and Clinical Research: Cardiovascular system; 411-416.
Y, por último comentaremos los resultados del meta- análisis publicado en 2004: Creutzig, et al.
2004. Meta-analysis of randomised controlled prostaglandin E1 studies in peripheral arterial
occlusive disease stages III and IV. VASA; 33, 137-144.
5.2.a Resultados de los ensayos clínicos.
Telles, G.S., et al. 1984. Prostaglandin E1 in severe lower limb ischemia: a double-blind
controlled trial. British Journal of Surgery; 71, 506-508.
Ensayo clínico desarrollado en el Hospital de Oxford, prospectivo, doble ciego, en el que se
comparó prostaglandina E1 frente a placebo y se incluyeron 30 pacientes con ulceración
isquémica o dolor en reposo en las extremidades inferiores debido a aterosclerosis (14 rama
tratamiento y 16 rama placebo).
A los pacientes se les administró una infusión continua durante 72h de 10 ng/Kg.min. A
continuación se les realizó un seguimiento durante 1 mes. La variable principal medida era
amputación o no.
2
Resultados: En el grupo tratado con prostaglandina hubo 7 amputaciones y 5 en el tratado con
placebo (diferencias no significativas). Los autores concluyen que no hay beneficio del uso de
prostaglandina E1.
Schuler, J.J., et al. 1984. The efficacy of prostaglandin E1 (PGE1) in the treatment of
lower extremity ischemic ulcers secondary to peripheral vascular occlusive disease:
results of a prospective randomized, double blind, multicenter trial. Journal of Vascular
Surgery; 1, 160-170.
Ensayo de diseño parecido al anterior, las diferencias son: que era multicéntrico, que la
perfusión de 72 horas era con el doble de dosis (20 ng/Kg.min) repitiéndose cada mes (total 3
dosis) y que las variables medidas eran la reducción de las úlceras y el dolor en reposo (preinfusión, post-infusión, un mes y dos meses). En el ensayo entraron 120 pacientes (57 rama
tratamiento y 63 rama placebo) con los siguientes resultados:
Úlceras curadas
Úlceras
cuyo
tamaño
disminuyó
Ulceras cuyo tamaño siguió
igual o se incremento
Ulceras nuevas
Seguimiento inadecuado
Pacientes con PGE1 (57)
18%
Pacientes con Placebo (63)
16%
23%
33%
39%
39%
5%
15%
3%
9%
Ninguna de las diferencias es significativa. Los autores llegan a la conclusión de que no hay
ninguna ventaja en utilizar prostaglandina E1.
Glauco, M. et al. 2005. Efficacy of the treatment with prostaglandin E1 in venous ulcers of
the lower limbs. Journal of Vascular Surgery; 42, 304-308.
Ensayo randomizado, simple ciego, frente a placebo en el que entraron 87 pacientes con
ulceras venosas de extremidades inferiores no complicadas (en el ensayo no se especifica la
etiología de las mismas). A 44 pacientes se les administró 60 mcg de prostaglandina E1 en
perfusión (2h) durante 20 días (pauta posológica similar a la del prospecto de la especialidad
registrada) y a 43 pacientes se les administró placebo. Los pacientes fueron valorados pretratamiento y a los días 20, 40, 60, 100 y 120.
Los resultados del ensayo son los siguientes:
Días
Ulceras
curadas
PGE1 (%)
Ulceras
curadas
placebo (%)
Área
ulceras
PGE1 (cm2)
Área
ulceras
placebo (cm2)
0
20
40
60
80
100
120
22,5
42,5
67,5
85
100
100
2,6
13,1
36,8
50
65,8
84,2
13,4
11,2
8,3
6,1
3,2
-
-
11,7
(NS)
10,1
(NS)
9,7
(<0,05)
8,9
(<0,05)
7,1
(<0,05)
5,3
3,9
Los autores concluyen que la prostaglandina E1 es efectiva en la reducción del tiempo de cura
de las ulceras venosas de las piernas sugiriendo que deben considerarse isquémicas.
Fernández-Miranda E., et al. 1988. La prostaglandina E1 en el tratamiento de las
isquemias crónicas sobrepasadas de los miembros inferiores antes de la amputación.
Resultados a medio plazo. Revista Quirúrgica Española; 15, 67-70.
El trabajo comunica los resultados en una serie de 12 pacientes arteriópatas crónicos a los que
se administró durante 72 horas una perfusión de prostaglandina E1 a 12 ng/Kg/min (la
perfusión se repetía mensualmente según la evolución clínica).
3
Los autores encontraron que los resultados fueron buenos o muy buenos en 8 pacientes y
menos buenos o malos en 4. Los autores concluyen: que la PGE1 disminuye el dolor
isquémico, que retrasa la amputación mejorando el nivel de la misma y que los resultados son
malos en la arteriopatía diabética.
Heidrich, H., et al. 1989. Intravenous prostavasin-therapy in peripheral arterial occlusive
disease in Fontaine´s stages III and IV. Early and late results of a screening study.
Prostaglandins and Clinical Research: Cardiovascular system; 411-416.
Estudio realizado en 202 pacientes con enfermedad arterial oclusiva a los que se administró
prostaglandina E1 40 mcg C/12h en perfusión (2h) (80 mcg diarios) con una media de
tratamiento de 27,1 días (pauta posológica superior a la del prospecto de la especialidad
registrada).
Resultados al acabar las perfusiones:
Ha
cesado*/curado**
27,8%
19,8%
Dolor en reposo*
Necrosis**
Se ha reducido
40,1%
38,9%
No ha cambiado
o peor
32,1%
41,3%
Creutzig, et al. 2004. Meta-analysis of randomised controlled prostaglandin E1 studies in
peripheral arterial occlusive disease stages III and IV. VASA; 33, 137-144.
Se trata de un meta-análisis realizado con siete estudios que incluyen un total de 643
pacientes. De estos, solo 254 corresponden a estudios controlados frente a placebo
(pertenecientes a tres estudios con 46, 74 y 134 pacientes, respectivamente). Todos los
estudios se han realizado con pautas de 80-60 mcg c/24 IV durante 3-4 semanas (pautas
posológicas similares, o algo superiores, a la del prospecto de la especialidad registrada).
Los resultados del meta-análisis comparando el grupo tratamiento frente a placebo son los
siguientes:
Cura
ulceras
final
tratamiento
Reducción dolor
final tratamiento
Duración
seguimiento
al.
P<0,05
1 mes
Stiegler et al.
1992 (n=74)
Menzoian 1995
(n=134)
Meta-análisis
P<0,01
Cuantifica
el
retorno al estadio
II
que
es
significativo
(P<0,01)
P<0,05
Significación
al
final
del
seguimiento
(amputación)
N.S.
6 meses
P=0,08
N.S.
N.S.
6 meses
P=0,05 (3 meses)
P=0,07 (6 meses)
22,2% vs 36,2%
P<0,015 (sólo los
dos últimos)
Diehm
et
1988 (n=46)
47,8% vs 25,2% P<0,03
Los autores del meta-análisis concluyen que el tratamiento con PGE1 tiene efectos benéficos
en la cura de ulceras y reducción del dolor y además de incrementar significativamente el
número de pacientes vivos sin amputación a los 6 meses de seguimiento. El hecho que en el
meta-análisis se analice conjuntamente amputación y muerte puede que sea la causa de las
diferencias frente a los estudios originales.
4
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1 Descripción de los efectos secundarios más significativos (por su frecuencia o
gravedad)
Las principales reacciones adversas son las siguientes:
Locales: dolor, eritema, edema y enrojecimiento durante la administración (desaparecen al
disminuir la dosis o acabar la administración).
Cardiovasculares: Hipertensión (2%), hipotensión (4%), taquicardia (3%) y bradicardia (7%).
Muy excepcionalmente se ha descrito edema agudo de pulmón e infarto agudo de miocardio.
Dermatológicas: excepcionalmente se ha descrito urticaria.
Endocrino-metabólicas: se ha descrito en menos de un 1% hiperglucemia, hipoglucemia,
hipopotasemia e hipotermia.
Digestivas: diarrea (2%), nauseas (<1%) y vómitos (<1%).
Hematológicas: anemia (<1%), trombocitopenia (<1%), coagulación intravascular diseminada
(<1%) y rara vez leucopenia y leucocitosis.
Músculo-esqueléticas: rara vez dolor articular e hiperostosis reversible de huesos largos.
Neurológicas: mareos (2%), letargo (<1%), convulsiones (4%) y dolor de cabeza (<1%).
De los ensayos controlados frente a placebo se deduce que la incidencia global de efectos
adversos se sitúa entorno al 39% y en general no implican la suspensión del tratamiento.
6.2 Precauciones de empleo en casos especiales,
Se desconoce su paso a placenta: no se recomienda su uso. (En ficha técnica contraindicado).
Tampoco se recomienda su uso durante la lactancia. (En ficha técnica contraindicado).
Contraindicaciones: alergia a alprostadilo, insuficiencia cardiaca, post-infarto, angina de pecho,
hipotensión, glaucoma, ulcera gástrica o duodenal, insuficiencia hepática, insuficiencia renal e
insuficiencia respiratoria.
Interacciones: hay algún estudio en que se ha demostrado que disminuye los niveles
plasmáticos de ciclosporina (se desconoce el mecanismo).
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental.
Utilizando las dosis usuales (40 mcg c/12 los primeros días - para los cálculos se toman 3-5 seguido de 60 mcg c/24h hasta 3 semanas de tratamiento). El coste puede variar entre:
11,31x4x3 + 11,31x3x18 = 746,51€ y
11,31x4x5 + 11,31x3x16 = 769,17€.
Sin embargo, a este gasto, hay que sumar el coste de hospitalización (primeros días que el
paciente está ingresado) y el coste de administración en hospital de día (resto de días).
7.2-Estimación del número de pacientes año candidatos al tratamiento en el hospital,
coste estimado anual y unidades de eficacia anual.
El Servicio solicitante no aporta este dato.
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.
- Alprostadilo (prostaglandina E1) es una sustancia endógena con acción vasodilatadora,
antiagregante y activadora del plasminógeno.
- La presentación comercial solicitada esta indicada (registro nacional) en el tratamiento
sintomático de la arteriopatía oclusiva arteriosclerótica de miembros interiores (estadios III-IV).
5
Indicar que la FDA no tiene autorizada esta indicación y tampoco tiene ficha técnica por la
EMEA.
- No hay publicado ningún ensayo clínico pivotal.
- En los ensayos clínicos donde alprostadilo no mostraba superioridad frente a placebo las
perfusiones eran de 72 horas (aunque la dosis total administrada no era muy diferente a las
dosis actuales pues las dosis por Kg que se administraban eran superiores).
- En los últimos ensayos clínicos, con dosis mucho menores pero durante 21 días o más,
alprostadilo muestra ventaja significativa frente a placebo en las variables medidas (cura
úlceras, reducción dolor y amputación a 6 meses). Sin embargo, hay que resaltar que:
1.- Las dos primeras variables están valoradas sobre tres ensayos con un total de 254
pacientes y, en el ensayo que aporta más pacientes (Menzoian, 1995 n=134) las diferencias no
son significativas.
2.- La tercera variable esta medida sobre 204 pacientes correspondientes a 2 ensayos (el
primero se excluye pues el seguimiento fue de un mes) y los resultados por ensayo, aunque
apuntan a una mejora, no son del todo concluyentes. Sin embargo, el análisis conjunto del
meta-análisis, si muestra una superioridad en esta variable.
9.- BIBLIOGRAFÍA.
- Micromedex ® 2006.
- Ficha técnica de sugiran®.
- Telles, G.S., et al. 1984. Prostaglandin E1 in severe lower limb ischemia: a double-blind
controlled trial. British Journal of Surgery; 71, 506-508.
- Schuler, J.J., et al. 1984. The efficacy of prostaglandin E1 (PGE1) in the treatment of lower
extremity ischemic ulcers secondary to peripheral vascular occlusive disease: results of a
prospective randomized, double blind, multicenter trial. Journal of Vascular Surgery; 1, 160-170.
- Glauco, M. et al. 2005. Efficacy of the treatment with prostaglandin E1 in venous ulcers of the
lower limbs. Journal of Vascular Surgery; 42, 304-308.
- Fernández-Miranda E., et al. 1988. La prostaglandina E1 en el tratamiento de las isquemias
crónicas sobrepasadas de los miembros inferiores antes de la amputación. Resultados a
medio plazo. Revista Quirúrgica Española; 15, 67-70.
- Heidrich, H., et al. 1989. Intravenous prostavasin-therapy in peripheral arterial occlusive
disease in Fontaine´s stages III and IV. Early and late results of a screening study.
Prostaglandins and Clinical Research: Cardiovascular system; 411-416.
- Creutzig, et al. 2004. Meta-analysis of randomised controlled prostaglandin E1 studies in
peripheral arterial occlusive disease stages III and IV. VASA; 33, 137-144.
EVALUACIÓN: Conclusiones finales
Nota: cumplimentar después de finalizar el informe de evaluación
Fecha de evaluación por la CFyT: 13/07/06
Fecha de notificación: 13/ 07/06
“Decisión adoptada por la CFyT” : La solicitud es rechazada por la Comisión debido a la falta
de evidencia científica de su eficacia, quedando clasificada como criterio B: NO SE INCLUYE
por insuficiente evidencia de su eficacia.
En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar:
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