Úlceras venosas de miembros inferiores

Úlceras venosas de miembros inferiores:
fisiopatogenia, manifestaciones clínicas y tratamiento
Natalia Mendoza*
María Cristina Ronderos*
* Centro Dermatológico Federico Lleras Acosta.
RESUMEN
Muchos médicos encuentran que las úlceras venosas es una patología de difícil
manejo. Esta enfermedad no es rara y su tratamiento varía según las
características de la úlcera y del paciente. Presentamos una revisión de la
literatura en la que se incluyeron aspectos de su fisiopatogenia, semiología,
diagnóstico y tratamiento.
Palabras clave: úlceras venosas, fisiopatogenia
ABSTRACT
Many physicians find venous ulcers difficult to manage. This disease is not rare
and its treatment depends on the characteristics of the ulcer and the patient. We
review the literature that includes its pathophysiology, clinical picture, diagnosis
and treatment.
INTRODUCCIÓN
Las úlceras venosas son una patología de difícil manejo, cuya prevalencia precisa es
desconocida. En un estudio reciente en el Reino Unido, se encontró una prevalencia
anual de 1,69 en la población mayor de 65 años, con una incidencia de 0,76 para
hombres y 1,42 para mujeres por 100 personas-año[32]. En Europa se ha calculado
que afecta de 0,15% a 1% de la población; en Estados Unidos, entre 600.000 y 2,5
millones de personas. En el Centro Dermatológico Federico Lleras Acosta de Bogotá,
Colombia, representaron el 1,4% del total de consultas del 2000. En general, las
úlceras venosas tienen un alto costo para los servicios de salud, no sólo por las
múltiples curaciones y controles, sino por su recurrencia. A este problema se ven
enfrentados diferentes profesionales como médicos generales, enfermeras, cirujanos
vasculares, geriatras, internistas, dermatólogos y hasta psiquiatras[1].
En este artículo se revisan los avances más recientes acerca de su etiología,
patogenia y tratamiento bajo la luz de la medicina basada en la evidencia.
FISIOPATOGENIA
Existen varias teorías que han tratado de explicar los mecanismos involucrados en la
formación de las úlceras, algunas han sido rebatidas, otras se encuentran en discusión.
En el siglo XX se consideró inicialmente que la ulceración venosa se presentaba
como consecuencia de cortocircuitos arteriovenosos. Posteriormente, se pensó que se
trataba de una alteración en la difusión de gases y agua a través de los capilares por la
formación de manguitos de fibrina su alrededor, lo que alteraba el paso no sólo del
oxígeno, sino de los nutrientes y los factores de crecimiento. Sin embargo, estudios
posteriores mostraron que el oxígeno y las moléculas de pequeño tamaño eran
capaces de difundirse sin mostrar alteración alguna. Las últimas teorías apuntan a la
hipertensión venosa en la circulación. El mecanismo por el cual el aumento de la
presión venosa causa daño en la piel de los miembros inferiores permanece oscuro.
Cheatle, Scott y Stibe postulan que la hipertensión venosa disminuye el gradiente de
presión a lo largo de los capilares lo cual permite la marginación y la activación de
los leucocitos al contacto con las células endoteliales. Esta activación es seguida por
la liberación de enzimas lisosómicas tóxicas y de radicales libres con el daño
subsecuente en la piel[1,2].
Otra teoría planteada es la de la neuropatía periférica en la que la hipertensión
venosa se asocia con un aumento de la presión transcapilar y genera edema
perineural, el cual da como resultado una disminución en el flujo sanguíneo neural —
mecanismo similar al producido en los pacientes con diabetes y daño neural. Esta
disminución en el flujo sanguíneo neural produce alteración en los controles de la
microcirculación y disminuye la respuesta a los requerimientos termorreguladores de
la piel. Se ha observado que, en condiciones de injuria, la hipertermia es necesaria
para el manejo de las altas demandas metabólicas para reparar el tejido; una respuesta
reducida lleva a la cicatrización alterada de heridas[2].
Probablemente, la suma de alteraciones a nivel ‘micro’ derivadas de la
insuficiencia valvular, en la mayoría de los casos, resulta en la formación de las
úlceras venosas.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Las úlceras venosas se acompañan de diferentes lesiones en la piel, especialmente se
asocian con signos de insuficiencia venosa. En algunos casos se inician con edema
por dilatación de las venas, el cual se acentúa durante el día, especialmente en
personas que permanecen de pie por períodos prolongados de tiempo. Las venas
dilatadas empiezan a hacerse evidentes y muestran dilataciones tortuosas que se
acompañan de dermatitis ocre o pigmentada (debida a la extravasación de eritrocitos,
hemosiderina en macrófagos y depósitos de melanina) o atrofia blanca (capilaritis
crónica con disminución de capilares después de un tiempo que da como resultado
áreas de piel blanquecina con atrofia epidérmica). Si el estímulo persiste se
desarrollará la úlcera[1, 3-5].
La piel perilesional se puede encontrar afectada en mayor o menor medida,
dependiendo del momento de la evaluación. En algunos casos, se evidencia edema
con lipodermatoesclerosis, la cual se desarrolla en pacientes con edema crónico
(invasión de fibroblastos que permiten que el tejido se transforme en un área
esclerosada que rodea el tercio distal de la pierna con edema sobre y bajo el maléolo)
dando la apariencia de botella invertida; puede presentarse linfedema, eccema por
éstasis (asociado con prurito) y la infección tiene un campo abierto. El linfedema se
produce por un inadecuado drenaje linfático o por un aumento en la demanda que
sobrepasa la capacidad del sistema. En la insuficiencia venosa crónica, el exceso de
fluido se acumula, los linfáticos se sobrecargan y se agrupan proteínas, lípidos y
detritos. Esto favorece la respuesta inflamatoria y la proliferación de fibroblastos y,
además, altera la vía normal de eliminación de bacterias[6,25] (figura 1).
Figura 1. Úlcera venosa de miembro inferior con lipodermatoesclerosis.
Las características generales de las úlceras venosas son:
1. Tamaño variable, desde pocos milímetros de diámetro hasta varios centímetros. En
ocasiones, pueden comprometer la totalidad del diámetro de la pierna.
2. Únicas o múltiples (tienden a unirse), bilaterales o unilaterales, aunque
predominan en la pierna con las mayores dilataciones venosas.
3. Forma redondeada, ovalada o irregular.
4. Bordes suaves, discretamente elevados, de color violáceo y brillante; en ocasiones,
en las úlceras crónicas se tornan pálidos y firmes.
5. El color del fondo de la úlcera depende del estado en que se encuentre y de su
cronicidad. Usualmente es rojo lo cual refleja la congestión, con abundante tejido
de granulación, amarillento o con costras hemáticas o meliséricas con secreción
purulenta si hay infección sobreagregada.
6. Algunas son moderadamente dolorosas, en especial si hay infección.
7. Se localizan en el área perimaleolar media, preferentemente en la región interna
del tercio inferior de la pierna[1,4,5] (figura 2).
Figura 2. Úlcera venosa de miembro inferior izquierdo con dermatitis ocre.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de las úlceras venosas es principalmente clínico; se basa en la
anamnesis y el examen físico. Se suele acompañar de algunas ayudas paraclínicas
adicionales que permiten precisar el daño del sistema venoso.
Durante la consulta médica es importante lograr la estimación de la gravedad de la
enfermedad y establecer los antecedentes personales y familiares, el tiempo de
duración de la úlcera (que proporciona un índice pronóstico) y los tratamientos
previos. Se debe registrar el tamaño de la úlcera (diámetros mayores en centímetros),
la localización, la presencia de dolor, edema, pigmentación ocre, atrofia, eccema,
várices, diámetro de la circunferencia de la pierna, estado de las articulaciones, buscar
signos de infección y establecer el estado nutricional del paciente.
El patrón de oro para el diagnóstico es el scan duplex; este método permite la
visualización directa de las venas, identifica el flujo a través de las válvulas y puede
realizar un mapa de las venas superficiales y profundas. Otros exámenes que se
pueden realizar son la fotopletismografía y la pletismografía de aire, entre otros[7,8].
TRATAMIENTO
El objetivo terapéutico es alcanzar la mayor satisfacción del paciente; se busca la
recuperación anatómica y funcional del estado físico esperado en relación con la
edad, el sexo y el estado general de salud. La comunicación con el paciente es de vital
importancia ya que favorece el estado cognitivo y emocional, y se orienta a un
objetivo común: la cicatrización de la úlcera. La terapia es interdisciplinaria e
involucra en especial al médico y la enfermera, que realiza las curaciones.
En general, el tratamiento incluye tres puntos básicos:
1. Tratar los mecanismos fisiopatogénicos;
2. Identificar y corregir los factores predisponentes y contribuyentes, y
3. Proporcionar las medidas que promueven la cicatrización.
El tratamiento de los mecanismos fisiopatogénicos incluye el manejo de la
hipertensión venosa la cual es el resultado, en la mayoría de los casos, de la
incompetencia valvular (factor ‘macro’). Dependiendo de la localización del daño en
el sistema venoso, la cirugía se convierte en una herramienta útil para esta patología.
Entre los factores predisponentes de las úlceras venosas que pueden agravarlas o
volverlas crónicas (alterar la cicatrización) se encuentran la infección, la dermatitis de
contacto, las deficiencias nutricionales y algunas enfermedades simultáneas como la
insuficiencia cardiaca o la diabetes.
El tratamiento médico puede dividirse en tópico o local y el sistémico.
Tratamiento local
• Desbridamiento y limpieza de la herida: el tipo de desbridamiento se debe realizar
en función del tipo, extensión y localización del tejido necrótico, la profundidad y
el estado general del paciente. Es importante identificar las zonas superficiales,
epidermis, dermis y el tejido subcutáneo. El desbridamiento se puede llevar a cabo
por diferentes medios: 1) desbridamiento mecánico que consiste en la aplicación
de vendajes seco-húmedos e hidroterapia con irrigación de solución salina normal;
2) desbridamiento autolítico en la cual hay eliminación fisiológica del material
necrótico del lecho de la herida llevada a cabo por enzimas proteolíticas; en un
medio húmedo, el proceso se realiza a mayor velocidad; 3) desbridamiento
enzimático en el cual se realiza la aplicación de enzimas proteolíticas en la herida;
4) desbridamiento quirúrgico que se realiza cuando se evidencia tejido necrótico
más profundo[5, 9-11].
• Control de la infección: el diagnóstico es clínico; se encuentra secreción purulenta,
calor, dolor y puede acompañarse de síntomas sistémicos como fiebre y
leucocitosis. Se controla con el desbridamiento o limpieza de la úlcera y la
administración de antibióticos sistémicos o tópicos, según el caso[5,12].
• Oclusión para la cicatrización de las úlceras: el proporcionar un ambiente
adecuado es un elemento muy importante. Las úlceras crónicas no tienen una
matriz extracelular que permita la liberación de los factores de crecimiento y el
disbalance de citocinas y la migración de queratinocitos dificulta el proceso de
cicatrización mientras que el ambiente húmedo proporcionado por los vendajes
oclusivos facilita la cicatrización. Entre las ventajas de la oclusión se encuentran:
prevención de la desecación de la úlcera, aumento de la velocidad de
reepitelización, prevención en la formación de escaras, aumento en el reparo
dérmico, disminución de la inflamación, mejores condiciones cosméticas,
estimulación del desbridamiento autolítico, disminución de infecciones,
disminución del dolor, beneficios psicosociales y facilidad para su uso. Entre las
desventajas se tienen: la colonización de bacterias (cuando logran penetrar), la
formación de hematomas, los seromas, el desarrollo de foliculitis, el trauma
perilesional y las alergias. Existen diversos apósitos en el mercado y su uso
depende del estado de la úlcera[13,24].
Tabla 1
Tipos de apósitos
Tipo
Propiedades
Proveedor de
fluidos
Retención de
fluidos y absorción
Hidrogel
Hidrocoloide
Absorción de
fluidos
Alginatos
Tabla 2
Indicaciones de los apósitos
Indicaciones
Alginato
Hidrogel
Heridas
muy
exudativas
o infectadas
Heridas
secas
Presentación Vendaje,
filtros de
cavidad
Vendaje,
gel
Hidrocoloide
Heridas
exudativas
Granulación
Epitelización
Vendaje,
pasta
polvo
Espumas
Película
Heridas Epitelización
exudativas Vendaje
secundario
Vendaje
Vendaje
• Coberturas biológicas: son productos relativamente nuevos, cuyo fin es sustituir la
pérdida de la piel y estimular el proceso de cicatrización por medio de sustitutos
alogénicos de piel. El único aprobado por la Food and Drug Administration es el
apligraft.
• Terapia de compresión y fisioterapia: la compresión se ha utilizado desde los
tiempos de Hipócrates y aún es el pilar en el manejo de esta patología. La
compresión es útil en el tratamiento del edema y mejora la insuficiencia venosa al
promover el retorno venoso. La compresión se debe aplicar al levantarse de la
cama y debe ser retirada al acostarse[14].
Tabla 3
Tipos de compresión
Tipo de compresión
Características
Compresión elástica alta
Compresión sostenida: puede usarse de
forma continua por 1 semana; puede
lavarse y reutilizarse.
Compresión baja con crepé
Se obtienen presiones bajas; usadas
solas proporcionan un soporte ligero.
Una sola lavada reduce la presión
obtenida cerca de 20%.
Soporte de compresión baja
Mantiene los apósitos en las úlceras; es
un soporte ligero que pierde hasta 40% a
60% de la presión en los primeros 20
minutos.
Vendajes cohesivos
Autoadherentes, previenen el
deslizamiento; usualmente se utilizan
sobre otros vendajes; ayudan a mantener
la compresión.
Compresión alta por multicapas
(lámina de algodón, crepé,
vendaje compresivo y
vendaje cohesivo)
Diseñados para proporcionar hasta
40 mm Hg de presión en el tobillo
y 17 mm Hg en la rodilla. Se puede
mantener por una semana
Bota de Unna (compresión
inelástica)
Poca adherencia, tipo yeso, muy
usada en Estados Unidos.
Medias
Clase I:
elásticas de
compresión
Para tratamiento de venas varicosas
compresión baja;
proporcionan
hasta 14-17 mm Hg.
Clase II:
soporte mediano;
proporcionan de
17 a 25 mm Hg
Para tratamiento de varicosidades
más graves y para prevenir la
formación de úlceras.
Clase III:
proporcionan de
25 a 35 mm Hg.
Para el tratamiento de la hipertensión
venosa crónica grave y las
dilataciones varicosas graves; ayuda a
prevenir las úlceras.
En Cochrane se encuentra una revisión sistemática de la literatura en la cual se
concluye que la compresión, comparada con su ausencia, acelera la cicatrización y
que los sistemas multicapa son más efectivos que los unicapa. Además, concluye que
la compresión alta es más efectiva que la baja, pero no se encontraron diferencias en
la efectividad en los sistemas de alta compresión[15,16].
La compresión mejora el edema y la insuficiencia venosa y optimiza el retorno
venoso. Se debe utilizar durante todo el día y retirarlo únicamente en las noches.
El uso de la compresión como terapia no se encuentra libre de riesgos. La
aplicación de la compresión externa a presiones muy altas reduce la irrigación
sanguínea en la piel lo cual permite que se produzca isquemia local. Igualmente, la
aplicación de presiones moderadas a los pacientes con alteración de la irrigación
sanguínea en las piernas puede generar daño. A los pacientes con alteración en la
irrigación arterial se les debe practicar un examen clínico cuidadoso antes de ser
sometidos a tratamientos con compresión (palpación de pulsos y medición del índice
tobillo-brazo)[33].
Tratamiento farmacológico sistémico
El tratamiento de las úlceras venosas está basado en los principios de compresión y
elevación de los miembros inferiores. El tratamiento farmacológico ha sido de poca
utilidad; sin embargo, la aproximación a la fisiopatología ‘micro’ ha permitido el
avance en esta faceta del tratamiento.
• Antibióticos: sólo se encuentran indicados en el caso que exista una infección[12].
• Zinc: durante algún tiempo se pensó que la administración de zinc aceleraba el
proceso de cicatrización de las úlceras venosas. Se desarrollaron múltiples estudios
que obtuvieron resultados contradictorios. Una revisión sistemática encontrada en
Cochrane compara el zinc oral con un placebo y se encontró ausencia de
diferencias significativas en la resolución de las úlceras venosas[17].
• Diosmín (fracción micronizada flavonoico)-Daflon 500: no se conoce con
exactitud su mecanismo de acción; se ha propuesto que aumenta el tono venoso y
aumenta el flujo linfático disminuyendo la hiperpermeabilidad y aumentando la
resistencia capilar. Los experimentos aleatorizados controlados con este producto
han mostrado diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes que
recibían el medicamento y los de placebo, ambos grupos con terapia compresiva.
Sin embargo, los estudios tienen tamaños de muestra pequeños y su seguimiento
ha sido por periodos cortos de tiempo[2,5].
• Pentoxifilina: es un derivado de las xantinas. No se conoce con exactitud su
mecanismo de acción, pero fue el primer medicamento al que se le comprobó el
efecto reológico (capacidad de alterar la elasticidad del eritrocito). Existe una
revisión sistemática de la literatura en Cochrane en la cual se concluye que la
pentoxifilina parece ser efectiva en el tratamiento de las úlceras venosas como
tratamiento coadyuvante a la compresión, con un número necesario de tratar
(NNT) de 7 pacientes. No existen estudios que comparen el costo-efectividad, lo
que limita aún el uso de este medicamento[18,19,23].
• Aspirina: es un medicamento ampliamente usado como coadyuvante en el manejo
de las úlceras venosas. Existen dos estudios en los cuales se compara la aspirina
con un placebo en el tratamiento de úlceras crónicas vasculares; en ninguno de los
dos se encontraron diferencias significativas; estos estudios no eran
aleatorizados[20,21].
• Suplencia nutricional: en caso de ser necesario[7].
• Tratamiento del dolor: el EMLA se ha evaluado en algunos estudios y ha
demostrado disminuir el dolor; sin embargo, la presencia de efectos secundarios,
como ardor y quemadura, limitan su uso y se sugieren la realización de nuevos
estudios[22].
• Tratamiento quirúrgico: se debe considerar para pacientes en quienes el tiempo de
cicatrización sea extraordinariamente largo y cuya condición de salud general sea
apropiada para permitir una cicatrización adecuada. Es importante realizar un
diagnóstico oportuno del origen de la úlcera y tratar inicialmente la causa
principal. La plastia de la piel acelera la reepitelización y reduce la morbilidad y
los costos asociados con un tratamiento de larga duración. Los injertos pequeños
son seguros; se deben llevar a cabo después de que se haya desbridado la úlcera y
se cuente con un fondo con tejido de granulación. Estos injertos son capaces de
proporcionar algunos de los factores de crecimiento ausentes en las úlceras
crónicas[4,13,26].
PRONÓSTICO
Generalmente, las úlceras pequeñas, de poco tiempo de evolución, son de buen
pronóstico. Entre los factores que indican mal pronóstico están: tiempo de evolución
prolongado, área extensa de la herida, antecedente de ligadura venosa, antecedente de
remplazo de cadera o rodilla, índice brazo-tobillo menor de 0,8 y la presencia de
fibrina en 50% o más de la superficie de la herida[33].
CONCLUSIONES
Las úlceras venosas son una patología con la cual frecuentemente se enfrentan varias
disciplinas de la salud; por tanto, se debe hacer un adecuado diagnóstico y
tratamiento. Aunque han existido varias teorías sobre su fisiopatogenia, la más
importante es la hipertensión venosa que resulta en la insuficiencia venosa crónica. El
diagnóstico es principalmente clínico y siempre se deben tener en cuenta las
patologías de base del paciente para poder dirigir adecuadamente el tratamiento. La
herida debe desbridarse, limpiarse y ocluirse con la compresión requerida. No existe
evidencia que favorezca más a ningún apósito, por lo cual su elección se deja a
criterio del médico tratante. Sin embargo, la compresión es indispensable para la
cicatrización de la úlcera. Se pueden utilizar tratamientos orales como coadyuvantes,
de los cuales la pentoxifilina es efectiva si se administra durante largos períodos de
tiempo.
BIBLIOGRAFÍA
1. Ryan TJ, Burnand K. Diseases of the veins and arteries: leg ulcers. En: Rook A,
Wilkinson D, Ebling F, editores. Textbook of dermatology. 6th ed. Oxford:
Blackwell Science, 1998; 2227-91.
2. Coleridge PD. Microcirculation in venous disease. Second edition 1998.
3. Merli G, Robinson L, Spandorfer J, Paluzzi R. Diagnosis and assessment of leg
ulcers. Clinics in Dermatology 1994; 12: 11-7.
4. Valbuena M, Calvache R. Úlceras vasculares de miembros inferiores. Revisión de
tema. Bogotá: C.D.F.LL.A; 1994.
5. Valencia I, Falabella A, Kirsner R, Eaglstein W. Chronic venous insufficiency and
venous leg ulceration. JAAD 2001; 44: 401-21.
6. Mallon E, Ryan T. Lymphedema and wound healing. Clinics in Dermatology
1994; 12: 89-93.
7. Barbul A, Purtill W. Nutrition in wound healing. Clinics in Dermatology 1994; 12:
133-9.
8. Helo J. Uso de gasas vaselinadas en el tratamiento de úlceras venosas o mixtas de
predominio venoso de los miembros inferiores. Serie de Casos 2000.
9. Douglas WS, Simpson S. Guidelines for the management of chronic venous leg
ulceration. Report of a multidisciplinary workshop. Br J Dermatol 1995; 132: 44652.
10.
Margolis D, Cohen J. Management of chronic venous leg ulcers: a literatureguided approach. Clinics in Dermatology 1994; 12: 19-26.
11.
Bolton L, Fattu A. Topical agents and wound healing. Clinics in Dermatology
1994; 12: 95-120.
12.
O’Meara S, Cullum NA, Majid M, Sheldon T. Systematic review of
antimicrobial agents used for chronic wounds. Br J Sur 2001; 88: 4-21.
13.
Krasner D, Kane D. Chronic wound care. Second edition, 1997.
14.
Fletcher A, Cullum N, Sheldon T. A systematic review of compression
treatment for venous leg ulcers. BMJ 1997; 315: 576-80.
15.
Nelson EA, Bell-syer SEM, Cullum NA. Compression for preventing
recurrence of venous ulcers (Cochrane review). In: The Cochrane Library, issue 1,
2001.
16.
Wilum N, Nelson EA, Fletcher AW, Sheldon TA. Compression for venous
ulcers (Cochrane Revies). In: The Cochrane Library, issue 1, 2001.
17.
Wilkinson EAJ, Hawke CI. Oral zinc for arterial and venous leg ulcers
(Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2000. Oxford: Update
Software.
18.
Goodman GA, Rall T, Nies A, Taylor P. Las bases farmacológicas de la
terapéutica. Octava edición. Buenos Aires: Editorial Médica Panamericana, 1991.
19.
Mendoza N, Orjuela P, Pabón JG. Unidad dérmica microvascular. Revisión
de tema. Bogotá: C.D.F.LL.A., 2000.
20.
Ibbotson S, Layton AM, Davies JA, Goodfield J. The effect of aspirin on
haemostatic activity in the treatment of chronic venous leg ulceration. Br J
Dermatol 1995; 132: 422-6.
21.
Layton A, Ibbotson S, Davies JA, Goodfield M. Randomised trial of oral
aspirin for chronic venous leg ulcers. Lancet 1994; 344: 164-5.
22.
Briggs M, Nelson EA. Topical agents or dressings for pain in venous leg
ulcers (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2000. Oxford:
Update Software.
23.
Dale J, Harper DR, Gibson B, Prescot RJ. Randomized, double blind placebo
controlled trial of pentoxifyline in the treatment of venous leg ulcers. BMJ 1999;
319: 875-8.
24.
Helfman T, Ovington L, Falanga V. Occlusive dressings and wound healing.
Clinics in Dermatology 1994; 12: 121-7.
25.
Krisner R, Pardes J, Eaglstein W, Falanga V. The clinical spectrum of
lipodermatosclerosis. JAAD 1993; 28: 623-7.
26.
Jones JE, Nelson EA. Skin grafting for venous leg ulcers (Cochrane Review).
In: The Cochrane Library, Issue 4, 2000. Oxford: Update Software.
27.
Teepe R, Roseeuw D, Hermans J, et al. Randomized trial comparing
cryopreserved cultures epidermal allografts with hydrocolloid dressings in healing
chronic venous ulcers. JAAD 1993; 29: 982-8.
28.
Gaylarde PM, Sarkany I, Dodd H. The effect of compression on venous stasis.
Br J Dermatol 1993; 128: 255-8.
29.
Lawrence W, Diegelmann. Growth factors in wound healing. Clinics in
Dermatology 1994; 12: 157-69.
30.
Phillips T. Keratinocyte grafts for wound healing. Clinics in Dermatology
1994; 12: 171-81.
31.
Cooper M, Spielvogel R. Artificial skin for wound healing. Clinics in
Dermatology 1994; 12: 183-90.
32.
Margolis D, Bilker W, et al. Venus leg ulcer: incidence and prevalence in the
elderly. J Am Acad Dermatol 2002; 46: 381-6.
33.
Phillips T. Current approaches to venous ulcers and compression. Dermatol
Surg 2001; 27: 611-21.