Síndrome serotonínico

t A M E D I C I I {IA] O Y
Síndrome
serotonínico
A.F. Hemdnd.ez.A. PIa u E. Villanueoa
Departalwnto de Medicina Legol y Sén:icio dz foxícología. U¡tioersidad de Cranada
INTRODUCCIÓN
Desde principios de los añossesentase sabeque la administración
de L-triptófano (L-Tqp) a dosismuy altas,en inüviduos sanosy
animalesde experimentación,producía determinadasalteraciones
neurológicasque se atribuyeron a un incremento de los valoresde
serotonina(5-HT) en el cerebro, de ahí que se denominarasíndrome serotonínim (SS). Paralelamentese obsewaron manifestacio
nes clínicassimilaresen pacientesdepresivostratados con inhibi(IMAO) a los que, además,se les
dores de la monoaminooxidasa
administraba simultáneamenteL-T1p o antidepresivostricíclicos
(ADT) para potenciar los efectosde aquellosf,írmacosr.En 1g82,
Insel et aP describieronuna reacciónadversapoco usual en2pacientesque tomaron una dosisúnica del antidepresivotricíclico
clomipramina variassemanasdespuésde habérselesadministrado
clorgilina un IMAO. Esta respuestarecordabaal SSpreüamente
descritoen animalesde experimentación.
Los IMAO se usan a menudo en pacientesdepresivosque son
refractariosal hatamiento con los anüdepresivoscíclicos.[¿ crisis
hipertensiva causadapor Ia interacción entre IMAO y üramina o
agentessimpaticomiméücoses bastanteconocidapor el médico
clínico.Sin embarqo,el SS,entendidofundamentalmentecomo el
resultado de la interacción farmacológicaentre agentesserotoninérgicosy los IMAOr'3,pasaa menudodesapercibido.
En la actualidad se piensa que la sospechade sintomatologíadel SS debeía
extende¡sea todos los agentesque producen un importante aumento del tono serotoninérgicoen los receptoresdel SNC4.
Clínicamente,el SSse manifiestaen forma de un síndromeoue
incluye ,lteracionesdel estadomental y cambiosdel comportamiento, alteracionesdel tono muscularo de Ia actiüdad neuromuscular,inestabiüdadautonómica,ffebre y diarrea3.Este sínd¡ome clínico sobreüene cuando un IMAO reduce el cataboüsmode
Ia serotoninadentro de las neuronas,mientras que un segundofiírmaco produce mayor canüdad de serotoninao inhibe su recaptación en las sinapsis(clomipramina, fluoxeüna,meperidina, dortrometorfán)(ffg. t).
l"os IMAO clísims inhiben la MAO de forma irrevenible y sólo
la síntesisde noao de la misma puede recuperar su normal acüvidad. Por tanto, pueden ocurrir reacr:ionesád.'ersas,incluyendo el
SS,si tras la supresiónde un IMAO se administraa continuación
(o incluso2 semarras
después)un agenteserotoninérgico.
De los dos üpos de MAO descritosen tejidoshumanos,sólo la
MAO-A muestrapreferenciapor la S-HT. Este hechose conffrma
por algunos casosdescritos recienternenteen los que algunos
IMAO selectivosy de efecto reversible,como la moclobemida,
pueden producir también un SSsi, además,se administran iunto a
inhibidor-esde la recaptaciónde S-HT, casode clomipraminay citalopram5'6.
INCIDENCIA
[¿ incidencia del SS no se cpnoce aún con precisión, ya que probablemente seapoco diagnosticado,bien por no reconocerse,por
su fácil confusión con el síndrome neurolépüco maligno (SNlvf) o
por mostrarseen diferentes grados,lo que hace que se escapeal
diagnósüco.De ahí que seanecesarioestablecercriterios diagnósücos capacesde detectar los diversosgradosque, de acuerdoa
Sternbachl,pueden clasiffcarseen: ligero, moderadoy grave;según su diferente expresiónclínica.
ETIOPATOGENIA
La mayoía de la información existentehastael momento procede
de modelosanimales.Todos los datosdisponiblesapuntani que la
activacióndel receptor postsináptico5-HTrA es el responsableen
gran medida del SSt. Dicho receptor se localizaen la parte inferior
del troncoencefaloy en la médula espinal.Estudios realizadoscon
diferentes agonistasserotoninérgicoshan demostradoque la esümulación de receptores5-HT2 también inducen ciertos comportamientos del SS,pero con algunasdiferenciascualitativas.Es mrís,
para algunoscomportamientosse requiere la interacción funcional
entre los receptoress-HTh y í-HT* mientrasque estono es necesariopara otras manifestacionesT.
Los ADT son potentesinhibidores de la fosfoüesterasay los
IMAO estimulan la adenilciclasapor el aumento de catecolaminas
que producen. El resultadofinal és un aumento del AMPc intracelular (ftg. l), que si ocurre en ciertas neuronashipotalámicaspueJANO2-fJJUNIO 1995.\'OL. XLIX N.- I127
(98)
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Síndrome serctonínio
A.F. Henuíwle;, A. Pla U E. Villenueaa
fnnctnalesIntoracclones
farmacológcarquopuodon
losoncaoonar
un8tnúr0n0S8Fmonanlco
IMAO junto a dgetúesserotoninérgicos
IMAO + L-TmIMAO + ADT
IMAO + litio
IMAO junto a algunos analgésicosnarcóticos sitrtétícos
IMAO-+ meperiüna
IMAO + dextrometorfán
Agentes serotoninérgicos entre sí
Tiadozona + buspiróna
Fluoxetina + L-Tm
Fluoxetina + Sertrllina
Fluoxetina + Carbamacepina
de explicar la presentaciónde hipertermia, mientras que si ocure
en las ffbras muscularesestriadaspuede activar muchosde sussistemasenzimáticosy alterar así su metabolismoy permeabiüdad.
Esto conduciríaa un estadohipermetabólicoresponsabledel grave
espasmomusculary, subsiüariamente,de la rigideds. Por su parte, las miocloníascaracterísücasdel SS pueden estar relacionadas
con la estimulaciónde los receptoress-Ht,n y 5-HT, de la formación reücular troncoencefálicaque, a travésde las víasreüculospinales,estimularíanlas motoneuronasde la médula espinallo.
l,as principales interaccionesfarmacológicasque, según se ha
podido comprobar,conducena un SSson (tablaI): IMAO junto a
agentesserotoninérgicos,IMAO junto a algunosanalgésicosnarcóticos sintéticos(capacesde bloquear la recaptaciónneuronal de
5-HT), agentesserotoninérgicos
entre sía'lle inclusola administración de dosisreducidasde bromocriptina junto a I-DOPA carbidopal'12parael tratamientode pacientesparhnsonianos.
EI SS puede ser bloqueado experimentalmentemediante el
pretratarnientocon inhibidores de la síntesisde 5-HT y por medio
de antagonistasde los receptores5-HT, como la metisergida.No
obstante,el incremento de la neurotransmisiónserotoninérgica
global es una causanecesariapero no suffcientedel SS.En principio, el resultadode la interacción farmacológicamencionadapuede ser una reacrciónimpredecible o iüosincrásica aunque, por el
contrario, bien puüera tratarsede una respuestapredecible f,icilmente explicabledesdeel punto de üsta farmacológim y cuya expresión, como la mayoía de los efectosde los medicamentos,varía
de un pacientea otro3.
Esta especialsusceptibiüdadpodría estar, en parte, condicionada por peculiaridadesfarmacodinámicasy farmacocinéücas.En el
primer caso,se ha üsto que la administración repetida de ADT e
IMAO puede aumentarla sensibüdadneuronala la 5-HTr3. En
segundolugar, y teniendo en cuenta que el metabolismode los
IMAO tiene lugar principalmentepor acetilación,ciertos individuos(losacetiladoreslentos)puedenser mássusceptibles
a las reaccionestóxicasla.
CLÍNICA
Clínicamente,las manifestaciones
más frecuentesl'3consistenen
alteracionesneurológicas(confusión,hipomanía,agitación,inquietud, incoordinación,temblor, coma e incluso convulsiones),seguidasde un incremento progresivodel tono muscular(que da origen
a espasmosmuscularesgeneralizadoso mioclonías,trismo y opistótonos),midriasis,hipeneflexia, escalofríos,diarrea,hipertermia y
alteracionesvegetaüvas(abotargamiento,hipo o hipertensión, taquicardia, taquipnea, sialorreay sudaciónprofusa). La muerte
puede sobrevenira consecuenciade la hipertermia, del colapso
cardiovascularo por magulaciónintravasculardiseminada(CID).
96fJ
JANO2-¡,iJUNrO 1995.\()L. XLIX N." I t27
DIAGNÓSTICO
Ins criterios dlagrwstbossugeridospor Stembachl son los siguientes:
l. Presentaciónde al menos3 de los siguientessíntomasen un pacienteque empiezaa tomar un agenteserotoninérgimo que aumenta la dosisdel que estabatomandohastaentonces:cambiosen el estado mental (mnfixión, hipomanía),agitación,mioclonías,hipeneflexi4 diaforesis,escalofríos,
temblor, diarrea incoordinacióny fiebre.
2. Excluir otras etiologíasposibles:infecciosa,metabólica,abuso
de drogas,síndromede abstinenci4 etc.
3. Descartar que el paciente ha iniciado tratamiento con un
neurolépüco o ha aumentadola dosis del que tomaba antes de la
presentaciónde los síntomasdescritosanteriormente.
Con relación al abusode drogas,no hay que olüdar que algunos
alucinógenos(como LSD, dimetriltriptamin4 derivadoJde limescalinay éxtasiso MDMA) ejercensu acrión, entre otros mecanismos,por producir un aumentode 5-HT en el SNC, mostrandoasí
características
cpmunescon el SSI3.
I-,aspruebascornplcmmtarinsse uülizan para establecerel diagnóstico diferencial y para valorar las posibles complicaciones,ya
que el diagnósücose confirma por Ia historia y el cuadro clínico.
Entre las pruebascomplementariasque deben realizarsese incluyen: a) gasometía arterial, ya que la rigidez tónica üficulta los movimientos respiratoriosque, junto al estadohipermetabólico,favorece Ia hipoxia,hipercapniay acidosismetabólicq b) estudiode coagulación,midiendo la actiüdad de protrombina, tiempo parcial
de tromboplasüna,ffbrinógeno, productos de degaüción del ffbrinógeno y recuento plaquetario, pues la lesión ürecta del calor
sobre el endotelio vascul¿ufavorecela CID; igualmente,la agegabiüdad plaquetariaaumentacuandola temperaturacorporal alcanzalos42 oC;c) enzimasmusculares(CPK),y d) análisissistemático
de orina para valorar la intensidadde la rabáomiólisisy su repercusión sobrela función rena-.
Finalmente,para el diagnósümes útil conoceralgunosdatosde
lah¡storln, en búsquedade la consistenciaentre un determinado
trastomo mental (depresivou obsesivo-compulsivo)
y el tratamiento
prescrito al paciente,mn una asociaciónfarmamlógicade lasya vistas. Es necesarioseñalarque la adjuücación a la serotoninade un
papel protagonistaen los trastornosafectivossurgió a partir
de una seriede datosque permiten impücarla neurotransmisiónserotoninérgicaen la patogenesisy en el tratamientode los estadosde
ansiedad,crisis de angusü4 hastornosobsesivo-compuJsivos
y mntrol de lastendenciasviolentasen estadosde agitaciónmentallo'ls.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
El üagnósüco diferencial debe realizarseprincipalmentecon el
SNM y la hipertermiamaligna(HM), y accesoriamente
mn el golpe de calor y la catatoníaletal.
En algunasreüsionesrecientess'Io
se intenta diferenciarel
SNM de lasinteraccionesentre IMAO y ADT. El SNM constade
4 signosclásicos:fiebre, rigidez, inestabilidadautonómicay alteración del nivel de conciencia,pero no existe un criterio uniformemente aceptadopara diagnosticardicha entidad, sobre todo si tenemos en cuenta que existenformzu incompletaso moderadasde
la mismalT.Por otro lado, exisülin ademásantecedentesde administración de neurolépticos. Patogénicamentese piensa que hay
un bloqueo dopaminérgico a nivel central, especialmenteen los
núcleos hipotalámicos encargadosde la termorregulación. Otras
hipótesis se basanen alteracionesfuncionalesdel músculo esqueléüco causadaspor exposicióna neurolépticosl8.
(r00)
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Síndrcme serctonínio
A.F. Hem¿índe;,A. Pln u E. Villanueoa
Ia HM es una enferrnedad de base genética, transmitida por
herenciaautosómicadominantey que surge como complicación
en algunaspersonassometidasa anestesiageneral, especialmente
cuando se uülizan anestésicoshalogenadosinhaladosy relajrurtes
muscularesdespolarizantes.Se caracterizapor un nipido aumento
de la temperaturajunto con hipermetabolismomuscular, que clínicamente se maniffestaen forma de espasmosmuscularescapacesde conducir a rabdomiólisis.En este casose piensaque hay un
trastomo sublacente del transporte de calcio a través de la membrana muscular en presenciade ciertos fiírmacos. Estas personas
pueden ser también susceptiblesa otras complicacionesclínicas,
como por ejemplo golpe de calorle'20.Como factoresque precipitan la rabdomióüsisen suietossensiblesa HM destacan:infecrión
grave,alcoholy ejercicio y derivadosde las fenoüazinaszl.
Clínicamente puede ser muy diÍícil üstinguir el SNM y la HM
del SS,y dada la oscurapatogeniaque subyaceen ellos bien pudiera tratarsede formas clínicasdiferentes de un mismo síndrome,
en el que se da una reacciónidiosincrásicaen un sujetoal que se le
administran determinadosfármacos.Para Kaplan et aln, Iaspruebascontráctilesin vitro con biopsiasde músculo esqueléücosugieren que un IMAO puede üsparar una reacrión üpo HM en pacientesno susceptiblesa la HM. Esto sugiereque algunosIMAO
pueden causaruna contracrión muscular directa ¡ por tanto, un
estadohipermetabóIico.Io que aún estápor dilucidar es si tal respuesta ocurre en todos los pacientesa dosis suficienteso sólo en
un subgrupode los mismos.[,a espectacularmejoía que produce
el dantroleno sódico en los estadoshipermetabólicos de la HM,
SNM y SS sugieretambién que estos3 procesoscompartenuna
misma patogenia,afectando a los moümientos de calcio entre el
sarcoplasmay el retículo sarcoplásmico,como respuestaa determinados fármacos. Frente a esta teoría periférica se contrapone
una central, consistenteen un anormal incremento de los valores
de serotoninaen el troncoencéfaloy otras estructurasencefálicas.
Ambasteoías intentan explicarpatogénicamenteel SS.
En el golpe ile cab4 se presenta fiebre, trastornos de la conducta y alteración del nivel de conciencia, pero a üferencia del
SNM no existesudaciónni rigidez muscular.Además,existenantecedentesde una importante acüvidadÍisica,calor y humedad.
La catatonín btaL o monal d¿ Stand.eres un raro cuadro que
afectaa pacientespsiquiátrims tratadoscon hioscinao escopolamina, antiguos alcaloidescon efecto anücolinérgico,y que evitan la
perdida de calor por interferir con la sudación8.Clínicamentecursa
con fiebre, rigidez muscularde caráctercereo,ansiedady disminución brusca del nivel de conciencia.Este cuadro catatónicopuede
conducir a la muerte por hemorragias.[.os antecedentesy manifestacionespsiquiátricas,así como la administraciónde alguno de
aquellosagentesanücolinérgims,proporcionanla clavediagnóstica.
PRONÓSTICO
la evolución del síndromees generalmentebenigna,1a que suele
resolvene en 24 horastras la intemrpción de los fármacosresponsables,salvoque existadelirio, en cuyo casotarda varios üas. Por
tanto, el SSparece ser una entidad autolimitada de nápidaresolución, aunquetambién se han descritounos pocoscasosmortalesl.
TRATAMIENTO
En algunoscasospubücadoshastael momento, y que habían sido
como SNM, la administraciónde
preüamente diagnosticados
dantroleno sódico revirtió el cuadro clínico, consiguiendo redu(103)
cir la temperatura a sus valores normales y mejorar la rigidez
musculaP.
Ademásdel tratamiento sintomáticoy de la supresiónde los frírmacosresponsables,
se ha observadoque los bloqueadoresbeta
mejoran el SSpor antagonismoa nivel de receptgr. En este senüdo, se ha comprobado la utilidad terapéutica del propranolol, un
antagonistade los receptoress-HT'n%.
Otra alternativa terapéutica, en casosgraves,es Ia administración de antagonistasde receptoresserotoninérgicos,c\cmola metisergida,aunque todavía se desmnoce cuál es su verdadero papel
terapéuücnl. La cloryromazinatambién ha demostradoser útil en
el tratamiento de estaentidad, ya que ademásde inhibir los receptores de la dopaminatambién lo hacecpn los de la serotoninas'm.
Ya que la muerte puede sobrevenir unas pocashoras después
de la ingestión de los frírmacos,el tratamiento a instaurar debe ser
agesivo.l
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\()L. XLrX N." I197
IANO 2-rJJUNrO 1995.
971
Barcelona, 3L
de 19 94
ma)/o
¿e
Distinguido Doctor:
Acusatnos recibo del original ..Síndrome
ser:otonÍnico.
que para su publicac¡ón en JANO ha tenido la gentileza de remitirnos
ha sido pasado al Comité de Redacción de Ia revista,
Con e! n.' 354t
parc que determine su posible publicación en la misma.
se sirva citar el
Para cualquier consulta qua precise al respecto, le
númaro asignado
Agradecidos por su amable colaboración, le
.. ..7
Barcelona,
ae
muy atentamente
jun-i-q
de 1994
DistinguidoDoctor:
Nos es .grato comunicarle que el Comité de Redacción de la revista
en la
JANO ha aceptado et originalque usted nos envió para su
35-41
misma y que fue designado con el n."
Muy atentamente le saluda,