Enfermedad de Wilson: Aspectos clínicos y epidemiológicos

Enfermedad de Wilson:
Aspectos clínicos y
epidemiológicos
Ana Colmenero Hernández
MIR. Pediatría.
Hospital Universitario de Getafe
Enfermedad de Wilson
”
Degeneración hepatolenticular
”
Cobre: elemento traza esencial
parte de múltiples proteínas
con actividad enzimática. En c.n.: contenido organismo adulto: 30100 mg
”
”
Kinnier Wilson (1912)
Prevalencia: 1/30.000-1/100.000 RN vivos. Herencia AR
Aparición de los síntomas: 2ª-3ª década de vida
”
Disminución excreción biliar Cu
”
Acúmulo de Cu en distintos órganos (hígado, SNC,…)
Enfermedad de Wilson: Patogenia
ATPasa Cu dependiente
Gen ATP7
(cr. 13)
Proteina de
membrana
(ATP7B)
Función de síntesis y
excretora.
Paso de Cu al aparato de Golgi
Incorporación Cu a
ceruloplasmina (excreción por
bilis)
Acúmulo de Cu en hígado.
Liberación Cu a plasma
cerebro).
Acúmulo en otros órganos/sistemas (SNC:
Acúmulo Cu + disminución ceruloplasmina circulante = Aumento Cu libre en
sangre
Enfermedad de Wilson: Patogenia
Cu dieta
1 mg/día
Vena porta
Intestino
Hepatocito (CTR1)
ATOX1: transporte hacia proteina ATP7B
Introduce Cu + holoceruloplasmina en aparato Golgi
Vesículas
Bilis
Wilson’s disease Lancet. Vol 369 February 3, 2007
Enfermedad de Wilson: Patogenia
Mutación más común (pacientes europeos): sustitución de histidina
por glutamato en aminoácido 1069 (H1069Q): 37–63% en estudios
de poblacion blanca.
Hepatocito
H1069Q/H1069Q
ATP7B
En reticulo endoplásmico:
Interrumpido tránsito a aparato
de Golgi
Más de 300 mutaciones
China: R778L
(34–38%)
Población India:
no H1069Q ni R778L
Arabia Saudí:
4193delC
Enfermedad de Wilson: Clínica
Inicio síntomas:
Infancia tardía
Adolescencia
12-23 años
Inicio de edad adulta
Hepática
10
12
Neurológica
1
42
15
Hematológica
Psiquiátrica
34
Endocrinológica
Renal
Enfermedad de Wilson: Clínica
Enfermedad hepática:
Clínica: asintomática / Anorexia, fatigabilidad.
Pruebas de función hepática:
Hipertransaminasemia (a veces: hallazgo casual)
Leve aumento de bilirrubina (4-5 mg/dl)
Episodios repetidos de hepatitis aguda
hepatitis
crónica
si no diagnóstico: cirrosis
Sospechar si:
En otros pacientes: Presentación inicial con fallo hepático
portal,
varices
esofágicas,
(ictericia,*Hipertensión
hipoalbuminemia
, ascitis,
coagulopat
ía).vómitos
hemáticos (urgencia médica)
Típicamente:
pacientes
más jóvenes.
Leve: tratamiento
farmacol
ógico
*Trombopenia
/ leucopenia,
aumento de
Normalmente
asocian
anemia
hemolítica
Moderado:
fármacos,
valorar
trasplante
transaminasas
por Fulminante:
paso de
grandes
cantidades
de Cu
trasplante
hepático
a sangre
Enfermedad de Wilson: Clínica
Alteración neurológica:
Presentación 40% pacientes. Pacientes de más edad que
presentación hepática (15-30 años)
Contenido de cobre en sangre
relación con la gravedad
de los hallazgos neurológicos
Clínica: Trastornos de movimiento (alteración coordinación por
daño en ganglios basales):
a) Cuadro parkinsoniano con acinesia y rigidez
b) Temblor, de reposo o de actitud
c) Disartria
d) Distonías
Sospechar EW si aparición en menores de 50 años
Otros: ataxia, micrografia, corea, disfagia, cefalea,…
Funciones superiores suelen estar conservadas
Enfermedad de Wilson: Clínica
Cambios oculares:
Revierten con tratamiento
Anillo de Kayser-Fleischer:
”
”
”
”
Depósito granular de Cu en membrana de Descemet (córnea)
Lámpara de hendidura para su detección
Pacientes con síntomas neurológicos (puede estar ausente
en pacientes asintomáticos / afectación hepática)
No patognomónicos de Wilson (enfermedades con
colestasis crónica)
Cataratas en girasol:
Visibles con lámpara de hendidura.
No afectan visión.
Otras alteraciones:
Crisis de hemólisis por liberación
brusca de Cu a sangre
Puede preceder en años a otras
manifestaciones
Descartar EW en adolescente con
anemia hemolítica Coombs negativo
Otras: leucopenia, trombopenia: en
relación con grado de I. hepática
Cambios de carácter,
depresión, ansiedad,
psicosis (infrecuente
en niños).
Otras alteraciones:
Intolerancia a
Frecuente osteopenia, glucosa,
Trastorno función tubular
síntomas articulares
proximal renal, acidosis
hipoparatiroidismo,
espinales/grandes
tubular distal
retraso maduración
articulaciones
sexual,
RX: signos de
ginecomastia,
osteoartrosis
amenorrea.
Enfermedad de Wilson: Diagnóstico
¿En qué pacientes con enfermedad hepática debe
sospecharse?
Hepatitis:
Aumento de transaminasas, serologias para virus
hepatotropos negativas
Hepatitis crónica
Cirrosis:
Si menor de 50 años, sin diagnóstico definitivo
Cirrosis alcohólica si menor de 50 años
Hepatitis C, menor de 50 años (Wilson puede acelerar
cirrosis)
Fallo hepático:
Si menor de 50 años sin diagnóstico definitivo
ALTERACIÓN HEPÁTICA SIN CAUSA CONOCIDA
Enfermedad de Wilson: Diagnóstico
¿En qué pacientes con síntomas neurológicos debe
sospecharse?
Todo paciente menor de 50 años que presente:
Disartria
Temblor
Distonia
Incoordinación
Considerarlo en menores de 50 años si presenta:
Rigidez
Disdiacocinesia
Micrografia
Disfagia
Bradiquinesia
Diplopia
ALTERACIONES DE MOVIMIENTO EN PACIENTE JOVEN
Enfermedad de Wilson: Diagnóstico
Pruebas complementarias:
”
”
”
”
”
”
Historia clínica
Exploración física
Función hepática
Hemograma
Concentración sérica de cobre y ceruloplasmina
Excreción de Cu en orina de 24h
Síntomas neurológicos
Anillo de Kayser- Fleischer
Niveles de ceruloplasmina descendidos
Diagnóstico
(Ausencia de anillos de K-F NO descarta diagnóstico:
ausente 2% pacientes con síntomas neurológicos)
Enfermedad de Wilson: Diagnóstico
Concentración de cobre sérica
Cu libre: aumentado
Eliminación urinaria Cu
(normal: 80-160 microg/dl)
(normal 15-60 microg/24h)
Ceruloplasmina: Niveles normales: 20-60 mg/dl
< de 20 mg/dl
sospecha Wilson
Cobre hepático: Contenido normal de cobre en hígado: < de 55 µg/g de
peso seco.
>de 250 µg/g de peso seco: posible homocigoto.
Mejor test bioquímico diagnóstico.
Pacientes en que clínica/pruebas sugieran enfermedad pero
inespecíficas.
Enfermedad de Wilson: Clínica
Biopsia hepática:
Cambios grasos,
glucogenización
del núcleo.
Hepatitis crónica
activa, infiltración
linfocitaria portal,
fibrosis,
cuerpos de Mallory.
Cirrosis macronodular,
patrón mixto
macro/micronodular.
Patrón histológico NO diagnóstico de Wilson
¡Depósitos de cobre!
Enfermedad de Wilson: Diagnóstico
Si presentación hepática:
Pruebas de función hepática
Excreción Cu orina: Fiable, > 100 microgr (excepto en fallo
hepático)
Anillos K-F: suele estar ausente: NO útil para diagnóstico
Ceruloplasmina sérica:
Descendida: sospecha EW
Valores normales en 25% pacientes presentación
hepática (reactante de fase aguda)
Diagnóstico definitivo: Biopsia hepática, concentración Cu
hepático
Enfermedad de Wilson: Diagnóstico
Si presentación neurológica:
Si: ceruloplasmina disminuida y presencia de anillo K-F
(lámpara de hendidura): diagnóstico
2%: No anillo K-F:
Pruebas de función hepática
Ceruloplasmina sérica
Biopsia hepática, concentración Cu hepático
Pruebas de imagen: RMN cerebral: Lesiones en ganglios
basales: putamen, globo pálido, núcleo caudado, tálamo, e
incluso en corteza cerebral y sustancia blanca.
Enfermedad de Wilson: Diagnóstico
Pacientes presintomáticos:
Pacientes detectados en screening familiar (posibilidad de
un 25% en hermanos de paciente homocigoto) o por
aumento de transaminasas como hallazgo casual:
Excreción Cu orina > 100 microg.
30-40%: anillo K-F (lámpara de hendidura)
Ceruloplasmina sérica: no útil: 50% hermanos de
paciente con EW: portadores heterocigotos (20%
tienen valores normales)
” Análisis genético
”
”
”
Enfermedad de Wilson: Tratamiento
Objetivo:
1. Inicial: eliminar exceso de Cu
2. Impedir su reabsorción (mantenimiento).
” Agentes quelantes de cobre: Disminuye afinidad de proteínas
por cobre
Permite al fármaco unirse al cobre para eliminarlo.
Favorecer la excreción del Cu
” Zn: disminuir su absorción.
” Si fallo hepático que no responde a tto: Trasplante hepático.
Enfermedad de Wilson: Tratamiento
Agentes quelantes
Penicilamina:
Dosis inicial:
Adultos:1000–1500 mg/ día
en 2-4 dosis (1h o 2h antes
de comidas)
Niños: 20-30 mg/kg/día 2-3
tomas
Monitorizar: Cu libre en suero,
hemograma completo, excreción
urinaria de proteínas
Afecta a metabolismo de piridoxina:
vitamina B6 (50 mg/semana): niños,
mujeres embarazadas, malnutrición,
enfermedades intercurrentes.
Efectos secundarios:
10–20% pacientes:
Agudos (1-3 semanas):
Fiebre, rash, neutropenia,
trombocitopenia, proteinuria,
linfadenopatías
Tardíos:
Nefrotoxicidad, syndrome
lupus-like, supresión M.O.
(trombocitopenia y aplasia),
complicaciones cutáneas:
aftas, estomatitis, progeria,
elastosis serpinginosa
Enfermedad de Wilson: Tratamiento
Agentes quelantes
Trientina:
= Efectividad que penicilamina
Menores efectos secundarios
Dosis inicial:
Adultos:1200–1800 mg/día, 2-3 dosis (1h previo a comidas).
Niños: 500-750 mg/día
Monitorizar: Cu libre
Efectos secundarios: rara vez pancitopenia. No alteraciones
renales, reacciones de hipersensibilidad.
Menor frecuencia de deterioro neurológico.
Enfermedad de Wilson: Tratamiento
Zinc:
Disminuye absorción del Zn en intestino (disminución absorción
+ aumento excreción = balance negativo de Cu)
Dosis
Adultos: 150 mg/día en 3 dosis, peor absorción si
se toma con las comidas.
Niños: 25 mg/ día (<5 años), 25mg/12h (<16 años)
Monitorizar: Eliminación Cu orina (50-125 mc/24h),
Efectos secundarios: dispepsia.
Uso:
”Pacientes asintomáticos/presintomáticos.
”Igual efectividad que penicilamina en pacientes con sintomatología
neurologica
”En pacientes con enfermedad hepatica severa: como tratamiento
de mantenimiento tras agente quelante.
Enfermedad de Wilson: Tratamiento
Tetratiomolibdato de amonio:
”
”
Previene la absorción de Cu complejos: proteinas- Cutetratiomolibdato (con comida).
Se absorbe: en sangre se une a albúmina y Cu, metabolismo
hepático: excreción por bilis (tomado entre las comidas)
En estudio (¿Más efectivo, menores efectos secundarios
que trientina?)
Efectos secundarios: anemia, leucopenia, aumento
transaminasas: resolución con la disminución de la dosis.
Enfermedad de Wilson: Tratamiento
TRATAMIENTO INICIAL:
Enfermedad hepática:
Hepatitis: Penicilamina,
Trientina +/- Zn
Cirrosis: Trientina, Zn
Fallo hepático:
Trasplante hepático
Leve/moderado:
Penicilamina,
Trientina + Zn
Enfermedad neurológica:
Penicilamina (riesgo
empeoramiento), trientina
Tetratiomolibdato
TERAPIA DE MANTENIMIENTO
Pacientes sintomáticos, respuesta a
quelantes: Disminuir dosis de quelante
o sustituir por Zn
Pacientes presintomáticos:
Zn, trientina (25% riesgo desarrollo
enfermedad)
Mujeres embarazadas:
Zn/ trientina
NO PENICILAMINA (teratógeno)
Niños:
Inicial: igual que adultos
Mantenimiento: Zn, Trientina
(500-750 mg/día)
Caso clínico
Niña de 6 años, en seguimiento por dolor abdominal crónico
inespecífico.
Aumento de transaminasas de 4 meses de evolución con
serologías a virus hepatotropos negativa.
Clínica: Decaída, irritable. Rechazo alimentación, astenia.
EF: No ictericia ni hepatomegalia. Normal por aparatos
Pruebas Complementarias:
” BQ: GOT: 345 U/L (3-50), GPT: 446 U/L (3-50), GammaGT:
109 U/L (7-50), LDH: 702 U/L (230-460)
” Coagulación: INR: 1,02 UI, TP: 90,5% (75-120), T. cefalina:
47,1 seg (26-40)
” αfetoproteína, ANA, antiLKM, antigliadina, antiendomisio:
Negativos.
Caso clínico
Cu sérico total: 42 microg/dl (80-160)
Excreción de Cu en orina de 24h: 209 microg/24h (15-60)
Ferroxidasa: 4,1 mg/dl (20-60)
Biopsia hepática:
Hepatopatía crónica (fibrosis). Dos patrones histológicos:
Hepatitis periportal y esteatosis. Abundante necroinflamación
ENFERMEDAD DE WILSON
lobulillar.
Técnica de demostración de Cu: (+) con rodamina
Concentración de Cu hepático: 1681 microg/g de peso seco
(10-35)
Tratamiento:
D-Penicilamina 10mg/kg/día, hasta 20 mg/kg/día, 4 veces/día
(1h previa a comidas)
Piridoxina 25 mg 3 veces/semana
Dieta pobre en Cu
Caso clínico
Screening familiar:
Hermana gemela: sospecha de enfermedad de Wilson
Aumento de transaminasas
Clínica: En seguimiento en C. Digestivo por DAR
ENFERMEDAD DE WILSON
EF: normal por aparatos
PC:
BQ: GOT: 310 U/L, GPT: 506 U/L, LDH: 781 U/L.
HG: Normal
Coagulación: INR: 0,96
, TP: 101%, TTPA: 40 seg
TRATAMIENTO:
Dieta
pobre
en Cu
Ferroxidasa: 3,5 mg/dl
. Cu
sérico:
37 microg/dl. Excreción
D-Penicilamina
Cu orina 24h:
98 mcg/24h 20 mg/kg/día c/6h
1,2 cc /3íaveces
por
semana
BiopsiaConductasa
hepática: Hepatopat
crónica
con
esteatosis,
compatible con EW
Cu hepático: 1833 mcg/g de peso seco