Eficacia y seguridad de los antagonistas del calcio en el paciente

Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
EDITORIALES
EDITORIAL
Eficacia y seguridad de los antagonistas del calcio
en el paciente hipertenso
115.297
Luis Miguel Ruilopea y Juan Tamargob
a
Unidad de Hipertensión. Hospital 12 de Octubre. Madrid.
Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid. España.
b
A lo largo de la última década hemos asistido a un contumaz intento de acoso y derribo de la clase farmacológica de
los antagonistas de los canales del calcio o calcioantagonistas en el tratamiento de los pacientes afectados de diversas
formas de enfermedad cardiovascular y, en particular, en
aquellos con hipertensión arterial. Este fenómeno tuvo su
origen a mediados de la década de los años noventa con la
publicación de diversos estudios retrospectivos de casos y
controles1-3 en los que se halló una mayor incidencia de infarto de miocardio fatal y no fatal en pacientes que habían
recibido antagonistas del calcio dihidropridínicos de acción
corta en comparación con otros tipos de tratamiento. La posición expresada en las publicaciones iniciales se ha mantenido hasta el momento actual por parte de quienes la provocaron4 y ha recibido apoyos notables en España sobre la
base de los mismos argumentos5. Todo ello tuvo lugar mientras las guías para el tratamiento de la hipertensión arterial
publicadas conjuntamente por la Organización Mundial de
la Salud y la Sociedad Internacional de Hipertensión6 en
1999 y por la Sociedad Europea de Hipertensión y la Sociedad Europea de Cardiología7 en 2003 consideraban de forma explícita los antagonistas del calcio como fármacos de
primera elección en el tratamiento del paciente hipertenso
y, además, hacían hincapié en la posibilidad de su utilización en combinación con prácticamente cualquiera de los
otros grupos de fármacos antihipertensivos, incluidos los
diuréticos tiazídicos.
En este sentido, es necesario hacer notar que ya a mediados de los años noventa las formulaciones galénicas más
utilizadas de los antagonistas del calcio eran las compuestas por fármacos de semivida prolongada o de larga duración de acción, que aseguraban un mejor seguimiento del
tratamiento por el paciente, a pesar de lo cual los autores
que se oponían contumazmente a su utilización seguían haciendo hincapié en los datos originalmente obtenidos con
fármacos de acción corta, olvidando los numerosos estudios
prospectivos aleatorizados publicados en estos últimos 10
años, los que se utilizaban fármacos y/o formulaciones de
duración prolongada.
Así, el beneficio de este grupo de fármacos en el tratamiento de la población hipertensa fue ampliamente revisado por
el grupo Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration8, que analizó los resultados de 29 estudios aleatorizados, con 162.341 pacientes de edad media de 65 años,
el 75% varones, con un seguimiento de 2-8 años (lo que
Los autores han recibido fondos para investigación y actúan como
presentadores y asesores para las principales compañías farmacéuticas
nacionales e internacionales.
Correspondencia: Dr. L.M. Ruilope.
Unidad de Hipertensión. Hospital 12 de Octubre.
Avda. Córdoba, s/n. 28041 Madrid. España.
Correo electrónico: [email protected]
Recibido el 28-4-2005; aceptado para su publicación el 27-5-2005.
412
Med Clin (Barc). 2005;125(11):412-4
equivale a más de 700.000 pacientes-año). Dicho metaanálisis concluía que no había diferencias en cuanto a morbilidad y mortalidad cardiovasculares entre los antagonistas
del calcio y los otros grupos farmacológicos antihipertensivos al ser comparados entre sí. Por el contrario, se observaba una tendencia a una mejor protección cerebrovascular
con la utilización de los antagonistas del calcio en comparación con el tratamiento clásico diurético y bloqueador beta,
circunstancia posteriormente reconocida en otro metaanálisis más reciente9.
Diversos estudios, algunos ya incluidos en la revisión antes
citada, han comparado recientemente algunos antagonistas
del calcio con otros grupos farmacológicos o con placebo. Entre ellos, cabe destacar los estudios INSIGHT10,
ALLHAT11, INVEST12, VALUE13, ACTION14, CAMELOT15, CONVINCE16 y ASCOT17, este último todavía no publicado, pero
cuyos resultados preliminares se han presentado recientemente.
El estudio INSIGHT10 comparó la protección cardiovascular
de nifedipino GITS (formulación de acción prolongada) frente a la combinación de dos diuréticos, hidroclorotiazida y
amilorida. Ambos tratamientos se mostraron igualmente eficaces en la prevención de la morbilidad y mortalidad cardiovasculares en pacientes hipertensos con al menos un
factor de riesgo asociado. Tres subestudios demostraron,
además, la mayor capacidad del antagonista del calcio para
prevenir la progresión de la aterosclerosis carotídea18 y coronaria19, así como para proteger frente al deterioro de la función renal20. Por su parte, en el estudio ALLHAT11 el amlodipino se comparó con clortalidona y lisinopril, sin que se
encontrasen diferencias entre los tres tratamientos para el
objetivo principal del estudio, que era precisamente el infarto de miocardio fatal y no fatal. Como consecuencia de este
estudio, se argumentó que el tratamiento con amlodipino
podía favorecer de forma significativa el desarrollo de insuficiencia cardíaca, aunque la disposición de las curvas de incidencia de este episodio y la escasa calidad en la recogida
de datos invalidan en la práctica los resultados al respecto.
Además, en el estudio VALUE13, en el que la adjudicación
de episodios se llevó a cabo por un Comité independiente,
no se confirmó en absoluto la posibilidad de que el tratamiento con amlodipino precipitara el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Por otra parte, el estudio ALLHAT11 mostraba que, al igual que se había demostrado previamente en
el estudio INSIGHT10, el amlodipino proporcionaba un mejor
mantenimiento de la función renal, estimada mediante dos
parámetros complementarios, la caída de la inversa de la
creatinina sérica y la estimación del filtrado glomerular a
partir de la cifra de creatinina sérica. De hecho, una revisión
reciente de los aspectos renales de varios de los estudios
aquí citados ha mostrado cómo, en ausencia de proteinuria,
la protección de la función renal es cuando menos adecuada con un antagonista del calcio y cómo, cuando aquélla
está presente, estos fármacos contribuyen al control de la
presión arterial sin interferir en absoluto con el efecto anti22
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
RUILOPE LM, ET AL. EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS ANTAGONISTAS DEL CALCIO EN EL PACIENTE HIPERTENSO
proteinúrico de un inhibidor de la enzima de conversión de
la angiotensina o un antagonista de los receptores AT1 de la
angiotensina21.
Otro ensayo clínico que ha venido a confirmar la seguridad
del grupo farmacológico que nos ocupa ha sido el estudio
INVEST12, en el que se comparó, en pacientes hipertensos
con cardiopatía isquémica establecida, el tratamiento combinado estándar bloqueador-beta y diurético con la combinación de verapamilo y trandolapril. A igual control de presión arterial, ambas formas de tratamiento se mostraron
igualmente eficaces en la prevención de episodios no fatales y de muerte cardiovascular en estos pacientes. Por su
parte, el estudio VALUE13, que comparaba amlodipino y valsartán en hipertensos de alto riesgo, demostró un menor
número de infartos de miocardio, fatales o no, y de angina
de pecho en el grupo que recibió el antagonista del calcio.
La diferencia, que alcanzó significación estadística, fue parcialmente atribuible a un mejor y más rápido control de la
presión arterial en los pacientes tratados con amlodipino,
aunque la posibilidad de un efecto positivo de dicho fármaco en la prevención primaria de infarto de miocardio en la
población hipertensa de alto riesgo no puede excluirse con
los datos de este estudio.
El estudio ACTION14 comparó nifedipino GITS frente a placebo en pacientes con cardiopatía isquémica establecida
que presentaban angina como manifestación clínica. El estudio confirmó la seguridad del tratamiento con esta formulación en este tipo de pacientes, así como la prevención de
los episodios cardiovasculares, fundamentalmente la insuficiencia cardíaca y los accidentes cerebrovasculares, sobre
todo en el 50% de la población considerada hipertensa de
acuerdo con los criterios de inclusión del estudio22. Además, el tratamiento con nifedipino GITS se acompañó de
una disminución significativa del número de angiografías
coronarias y de intervenciones sobre estos vasos14,22. Estos
últimos resultados se confirmaron también en el estudio CAMELOT15, que comparó amlodipino y enalapril frente a placebo en pacientes normotensos con cardiopatía isquémica
diagnosticada angiográficamente; este estudio demostró, a
igual disminución de presión arterial, una mayor capacidad
del amlodipino para prevenir la aparición de nuevos episodios cardiovasculares, de forma que la comparación entre
amlodipino y placebo resultó significativa, mientras que no
se observaban diferencias en la comparación de enalapril y
placebo. Además, un subestudio con ultrasonografía intracoronaria que analizaba la progresión de ateroesclerosis coronaria demostró, a los 2 años de seguimiento, una clara
progresión de ésta (comparada con la basal) en los pacientes tratados con placebo, una tendencia a la progresión en
los tratados con enalapril y un claro freno a la progresión en
el grupo que recibió amlodipino15. Estos resultados confirman el enlentecimiento en la progresión de la aterosclerosis
coronaria previamente descrita en el estudio INSIGHT19.
Por último, en marzo del presente año se presentaron, en la
Reunión del American College of Cardiology los datos del
estudio ASCOT17 en su vertiente de tratamiento antihipertensivo. El estudio, que comparaba el tratamiento con amlodipino solo o combinado con un inhibidor de la enzima de
conversión de la angiotensina, el perindopril, frente a un
bloqueador beta solo o combinado con diurético, tuvo que
ser interrumpido a instancias del Comité de Seguridad antes
de alcanzar el número de episodios primarios requeridos en
el cálculo inicial debido a la aparición de una diferencia altamente significativa para la mortalidad global y cardiovascular favorable en los pacientes tratados con amlodipino.
Igualmente se demostraron diferencias significativas favorables a este fármaco en la aparición de insuficiencia cardía23
ca, accidente cerebral vascular y desarrollo de diabetes durante el estudio. Es cierto que en el estudio ASCOT17 se observó una mayor reducción de la presión arterial en los pacientes tratados con amlodipino/perindopril, que podría
explicar en parte el mayor beneficio de este tratamiento,
aunque este argumento no impidió a los detractores de los
antagonistas del calcio subrayar el mejor resultado de la
clortalidona frente al amlodipino en el estudio ALLHAT11, en
el que también había diferencias importantes de presión a
favor del grupo tratado con diuréticos.
En resumen, los datos más recientes procedentes de diversos ensayos clínicos aleatorizados, prospectivos y con comités de adjudicación y seguridad independientes han venido
a confirmar lo que algunas guías clínicas ya habían reconocido con menos datos disponibles6,7. Debemos señalar que,
a pesar de toda esta evidencia, los mismos autores23 que
originalmente cuestionaron la seguridad de los antagonistas
del calcio no pudieron demostrar en un metaanálisis posterior que estos fármacos aumentaran la mortalidad de los pacientes hipertensos, incluso tras excluir del análisis estudios
tan significativos como Syst-Eur24 o PREVENT25, aunque en
ningún momento se pararan a buscar explicaciones de las
discrepancias con las interpretaciones previas. Finalmente,
ninguno de los ensayos clínicos que acabamos de comentar
pudo constatar que los antagonistas del calcio aumentaran
la incidencia de cáncer, algo que estos autores también habían propuesto26,27.
Toda esta evidencia científica debería ser suficiente para acallar las voces de aquellos que durante años no han querido
reconocer la seguridad de los antagonistas del calcio en el
tratamiento del paciente hipertenso o con enfermedad cardiovascular, y permitir que sea el médico el que libremente seleccione el tratamiento que considere más adecuado.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Psaty BM, Heckbert SR, Koepsell TD, Siscovick DS, Raghunathan TE,
Weiss NS, et al. The risk of myocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies. JAMA. 1995;274;620-5.
2. Pahor M, Guralnik JM, Corti MC, Foley JD, Carbonin P, Havlik RJ. Longterm survival and use of antihypertensive medications in older persons. J
Am Geriatr Soc. 1995;43:1191-7.
3. Furberg CD, Psaty BM, Myers JV. Nifedipine: dose-related increase in
mortality in patients with coronary heart disease. Circulation. 1995;92:
1326-31.
4. Psaty BM, Furberg CD. Contemplating ACTION–long-acting nifedipine in
stable angina. Lancet. 2004;364:817-8.
5. Laporte JR. Efectos adversos de los medicamentos: la parte oculta del
témpano. Med Clin (Barc). 1998;111:101-2.
6. Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization-International
Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension.
J Hypertens. 1999;17:151-83.
7. Guidelines Subcommittee. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial
hypertension. J Hypertens. 2003;21:1011-53.
8. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events:
results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet.
2003;362:1527-35.
9. Angeli F, Verdecchia P, Reboldi GP, Gattobigio R, Bentivoglio M, Staessen JA, et al. Calcium channel blockade to prevent stroke in hypertension: a meta-analysis of 13 studies with 103,793 subjects. Am J Hypertens. 2004;17:817-22.
10. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, De Leeuw PW, Mancia G, Rosenthal
T, et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind
treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the
International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet. 2000;356:366-72.
11. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel
blocker vs diuretic. JAMA. 2002;288:2981-97.
12. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, Marks RG, Kowey P, Messerli FH, et al, for the INVEST Investigators. A calcium antagonist vs a
non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with
coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study
(INVEST): a randomized controlled trial. JAMA. 2003;290:2805-16.
Med Clin (Barc). 2005;125(11):412-4
413
Documento descargado de http://www.elsevier.es el 20/11/2016. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
RUILOPE LM, ET AL. EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS ANTAGONISTAS DEL CALCIO EN EL PACIENTE HIPERTENSO
13. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, et
al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated
with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised
trial. Lancet. 2004;363:2022-31.
14. Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan BA, Van Dalen FJ, Wagener G, Danchin N, et al, on behalf of the ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal therapeutic system) investigators. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular
morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial):
randomized controlled trial. Lancet. 2004;364:849-57.
15. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, Thompson PD, Ghali M, Garza D, et al,
for the CAMELOT Investigators. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood
pressure. The CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA.
2004;292:2217-26.
16. Black HR, Elliot WJ, Grandist G, Grambsch P, Lucente T, White WB, et
al. Principal results of the Controlled Onset Verapamil Investigation
of Cardiovascular Endpoints (CONVINCE) trial. JAMA. 2003;289:
2073-82.
17. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, Wedel H. The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: morbidity-mortality outcomes in the blood pressure-lowering arm of the trial (ascot-bpla) [accedido 20 Abril 2005]. Disponible en: www.acc.org/2005ann%5Fmeeting/pdfs
18. Simon A, Gariepy J, Moyse D, Levenson J. Differential effects of nifedipine and co-amilozide on the progression of early carotid wall changes.
Circulation. 2001;103:2949-54.
19. Motro M, Shemesh J. Calcium channel blocker nifedipine slows down
progression of coronary calcification in hypertensive patients compared
with diuretics. Hypertension. 2001;37:1410-3.
414
Med Clin (Barc). 2005;125(11):412-4
20. De Leeuw PW, Ruilope LM, Palmer CR, Brown MJ, Castaigne A, Mancia G,
et al. Clinical significance of renal function in hypertensive patients at high
risk: results from the INSIGHT trial. Arch Intern Med. 2004;164:2459-64.
21. Segura J, García Donaire JA, Ruilope LM. Calcium channel blockers and
renal protection, insights fromn the latest clinical trials. J Am Soc Nephrol. 2005;16:S64-6.
22. Lubsen J, Wagener G, Kirwan BA, Brouwer S, Poole-Wilson PA; on behalf of ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS) investigators. Effect of long-acting nifedipine on mortality
and cardiovascular morbidity in patients with symptomatic stable angina
and hypertension: the ACTION trial. J Hypertens. 2005;23:641-8.
23. Pahor M, Psaty BM, Alderman MH, Applegate WB, Williamson JD, Cavazzini C, et al. Health outcomes associated with calcium antagonists
compared with other first-line antihypertensive therapies: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet. 2000;356:1949-54.
24. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, Celis H, Arabidze GG, Birkenhager WH, et
al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment
for older patients with isolated systolic hypertension. The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Lancet. 1997;350:757-64.
25. Pitt B, Byington RP, Furberg CD, Hunninghake DB, Mancini GBJ, Miller
ME, et al, for the PREVENT Investigators. Effect of amlodipine on the
progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation. 2000;102:1503-10.
26. Pahor M, Guralnik JM, Salive ME, Corti MC, Carbonin P, Havlik RJ. Do
calcium channel blockers increase the risk of cancer? Am J Hypertens.
1996;9:695-9.
27. Pahor M, Guralnik JM, Ferrucci L, Corti MC, Salive ME, Cerhan JR, et al.
Calcium-channel blockade and incidence of cancer in aged populations.
Lancet. 1996;348:493-7.
24