Etiología del aborto de repetición

ETIOLOGÍA DEL ABORTO DE
REPETICIÓN
Bárbara Romero Guadix, Luis Martínez Navarro, Juan Fontes Jiménez
DEFINICIÓN
El aborto de repetición (AR) se define como la pérdida espontánea de dos
o más gestaciones de forma consecutiva, antes de la 20 semana de gestación
y con peso fetal igual o inferior a 500g.
Sin embargo, esta definición es muy variable y existe controversia sobre
el número mínimo para iniciar un estudio de abortabilidad. Clásicamente se ha
aceptado que el momento adecuado para iniciar un protocolo de estudio en una
pareja con AR es a partir del tercer aborto. Sin embargo, actualmente hay una
tendencia a considerarlo a partir del segundo aborto consecutivo, sobre todo
cuando se tienen en cuenta la edad de la mujer y el tiempo que tarda en
conseguir una gestación evolutiva1. Según las guías recientes de la European
Society for Human Reproduction & Embryology (ESHRE)2, el AR se define
tradicionalmente como tres o más abortos espontáneos consecutivos que
ocurren antes de las 20 semanas de amenorrea, pero las guías de la American
Society for Reproductive Medicine (ASRM)3 y del American College of
Obstetricians and Gynecologist (ACOG)4 entre otras5,6, utilizan dos o más
abortos espontáneos para definir el AR y comenzar una evaluación de su
etiología. Además, sólo se incluyen las pérdidas de gestaciones documentadas
por ecografía o histopatológicamente y no está claro si las pérdidas precoces
de embarazos sólo diagnosticados por test de embarazo deben ser incluidos7.
Incluso hay grupos de trabajo que proponen aumentar la definición a las 24
semanas de gestación1. Lo razonable es individualizar cada caso y considerar
la edad de la mujer, las circunstancias que rodean las pérdidas gestacionales
tempranas, los antecedentes personales y familiares y la ansiedad de la pareja.
Según la Sociedad Española de Fertilidad (SEF) lo ideal es iniciar el estudio
tras 2 abortos, pues la probabilidad de volver a abortar es similar tras 3 abortos
(24-30% frente a 30-33%)8. Así, en una reciente revisión de la Cochrane del
1
pasado año9 se utiliza una definición amplia de AR como dos o más abortos
espontáneos, consecutivos o no, de hasta 20 SG.
Por otro lado, el hecho de tener un recién nacido vivo antes o entre los
abortos no parece disminuir la probabilidad de volver a abortar y no significa
que no pueda existir una causa de base10. En efecto, cuando hay una patología
de base, ésta incrementa el riesgo de aborto aislado o de un nuevo aborto,
pero no significa que el 100% de las gestaciones de la pareja finalice de ese
modo8.
INCIDENCIA
El aborto espontáneo es la complicación más frecuente del embarazo,
ocurriendo en aproximadamente el 15% de las gestaciones reconocidas
clínicamente, porcentaje que aumentaría si sumásemos las pérdidas
gestacionales no reconocidas. Así, se estima que sólo el 30% de todas las
concepciones resulta en un recién nacido vivo11.
En cuanto a la incidencia del aborto de repetición, oscila entre el 1 y el 5%
en función de que la definición elegida corresponda a dos o a tres abortos
consecutivos.
Pero esta probabilidad de volver a abortar en una pareja depende de
múltiples factores, destacando la edad de la mujer y el número de abortos
previos de forma que a más edad y más número de abortos, más probabilidad
de una nueva pérdida gestacional12,13,14. Así, en mujeres mayores de 45 años,
el riesgo de aborto se acerca al 75%, y el riesgo de aborto tras un único aborto
pasa a ser del 11-13% en una primera gestación al 14-21%, y después de 2 o 3
abortos es del 24-29% y 31-33% respectivamente. Sin embargo, la edad del
padre no parece influir hasta pasados los 50 años, aunque actualmente cada
vez más hombres de esta edad y mayores, incluyen en su proyecto de vida un
hijo. Por otro lado, la asistencia y cuidados en los primeros meses de embarazo
parecen ser beneficiosos10.
2
CAUSAS DE ABORTO DE REPETICIÓN
Múltiples causas han sido recogidas en la literatura (genéticas, uterinas,
trombofilias y Síndrome antifosfolípido, endocrinas, infecciosas, autoinmunes,
aloinmunes, endometriales, ambientales, psicológicas y seminales), aunque
actualmente, sólo dos causas han sido relacionadas con el aborto recurrente:
las genéticas y el Síndrome Antifosfolípido. Las alteraciones anatómicas
uterinas y las trombofilias se consideran causas observacionalmente probables
pero no demostradas y las restantes etiologías son poco probables y no han
sido demostradas, estando algunas de ellas en investigación.
Sin embargo, más del 50% de los casos de AR se van a quedar sin un
diagnóstico etiológico tras someter a la pareja al protocolo de estudio4,15,16,17. A
pesar de esto, hay que tranquilizar a las parejas si el diagnóstico final es el de
abortos de repetición de causa idiopática, ya que, sin necesidad de tratamiento,
alrededor del 70% de ellas tendrán un éxito gestacional posterior10,16
Causas genéticas
El análisis citogenético de los restos abortivos ha demostrado que las
anomalías cromosómicas están presentes en el 50-60% de los abortos
espontáneos del primer trimestre. La obtención de muestras mediante histeroembrioscopia para obtener el cariotipo de las gestaciones detenidas puede
incrementar esta incidencia a más del 70% al evitar la contaminación materna y
hacer posible el análisis de sacos de menor tamaño. Además, esta técnica nos
permite una valoración morfológica del embrión. La mayor parte de estas
anomalías son alteraciones en el número de cromosomas (86% numéricas, 6%
estructurales y 8% mosaicos y mutaciones génicas puntuales) y surgirán de
novo durante la gametogénesis o el desarrollo embrionario en parejas con
cariotipo normal1. Destacan las trisomías, especialmente la 16, seguida por la
22, 21, 15, 14 y 18; así como la monosomía X (45X)14. Se ha sugerido que la
presencia de al menos dos abortos euploides debe hacer pensar en un factor
no genético asociado.
3
Sin embargo, en el aborto de repetición, la incidencia de anomalías
cromosómicas es más controvertida, ya que para que existan pérdidas
repetidas por esta etiología sería necesario que alguno de los progenitores
fuese portador permanente de alguna alteración en sus cromosomas, y sin
embargo, la incidencia de estas anomalías en el cariotipo de sangre periférica
de parejas con AR varía entre el 3 y el 6%, destacando las alteraciones de tipo
estructural, especialmente las translocaciones equilibradas y más raramente
inversiones y mosaicismos. Existen una serie de datos en la Historia Clínica de
la pareja que pueden hacernos sospechar la presencia de dichas anomalías
cromosómicas, como la edad materna joven al segundo aborto, la presencia de
tres o más abortos y la historia de dos o más abortos en un hermano o
hermana o en los padres de alguno de los miembros de la pareja18. Además,
son más frecuentes las mujeres portadoras que los varones, describiéndose
una mayor vulnerabilidad de la espermatogénesis, ya que una misma alteración
compatible con fertilidad en la mujer puede causar esterilidad o bajo recuento
espermático en el varón.
Las alteraciones genéticas aisladas rara vez se asocian con abortos de
repetición, estando más presentes en abortos del 2º y 3º trimestre1,11.
Por todo ello, la mayoría de las guías recomiendan, siempre que sea
posible, la realización de un cariotipo a los dos miembros de la pareja y el
estudio cromosómico del material abortivo2,4,8,15, principalmente en parejas con
AR. En caso de alteraciones cromosómicas fetales repetidas, el diagnóstico
genético preimplantacional (DGP) se ha propuesto como una opción
diagnóstica en estas parejas con abortos de repetición, aunque su eficacia no
se ha establecido todavía. Además, esta técnica es una intervención cara que
requiere un procedimiento de fecundación in vitro. Últimos estudios, como el de
Rubio y cols19, han demostrado que el uso de DGP mejora las tasas de
implantación, gestación y aborto en parejas con 2-5 abortos, pero a partir de 5
abortos ya no se obtienen beneficios.
También se ha descrito en la literatura la utilidad de realizar estudios
genéticos de los espermatozoides e incluso estudiar la fragmentación del DNA
espermático, ya que por un lado se ha observado una mayor tasa de anomalías
cromosómicas en los espermatozoides en parejas con AR, y por otro, parece
existir una asociación entre la fragmentación elevada de éste en técnicas de
4
ICSI y las alteraciones en el desarrollo post-implantacional del embrión que
conlleva un incremento de las pérdidas gestacionales20. Además, se deben
tener en cuenta las nuevas tecnologías como el empleo de Arrays de CGH que
permite analizar los 23 pares de cromosomas. Sin embargo, la generalización
de los estudios sobre el espermatozoide está muy discutida.
Causas anatómicas
Las alteraciones de la anatomía uterina, congénitas o adquiridas, siempre
se han relacionado con el aborto de repetición. Suponen el 10-20% de las
pérdidas recurrentes de embarazo, destacando el útero septo y la insuficiencia
cervical.
Entre el 7-8% de la mujeres presentan anomalías uterinas müllerianas de
origen congénito, mientras que están presentes en el 10-15% de las mujeres
con AR, siendo el útero septo la más frecuente y de peor pronóstico en lo que
se refiere a la reproducción2,4. El mecanismo fisiopatológico por el que estas
anomalías producen abortos de repetición sería una alteración en la distensión
uterina, mayor inflamación y reducción de la sensibilidad a las hormonas
esteroideas y sobre todo un déficit en la vascularización endometrial lo que
dificulta la correcta implantación del embrión21. Actualmente se tiende a ser
conservadores y poco intervencionistas, recomendando la septoplastia
transhisteroscópica en casos de útero septo; pero en otras anomalías, como el
útero bicorne, de mejor pronóstico reproductivo, no parece aconsejable
practicar ninguna cirugía. Ford11 consigue una tasa de recién nacido vivo tras
septoplastia del 85%. Sin embargo, en una reciente revisión Cochrane
concluyen que no hay pruebas de grado A sobre la eficacia de la metroplastia
histeroscópica en mujeres con AR, por lo que este tratamiento no debe
realizarse a menos que se realice como parte de un ensayo controlado
aleatorio9.
En cuanto a las sinequias intrauterinas, los miomas, la adenomiosis o los
pólipos, no está claro que sean causa de AR. De todos modos, por estudios
retrospectivos, podrían interferir en la implantación y parece ser que la exéresis
de los miomas submucosos y de algunos intramurales que deforman la cavidad
uterina, al igual que la resolución de las sinequias, reduce la tasa de aborto22,23.
5
Con respecto a la insuficiencia cervical, la realización de un cerclaje debe
ser una técnica a realizar en pacientes seleccionadas, ya que es una cirugía no
exenta de riesgos.
Trombofilias
El embarazo es un estado de hipercoagulabilidad de forma fisiológica. En
el 50% de las mujeres con trombosis venosa en el embarazo, abortos de
repetición, preeclampsia e insuficiencia placentaria se han identificado
trombofilias7. Representan un grupo de patologías que se caracterizan por un
desequilibrio entre los sistemas de coagulación y fibrinolisis, a favor del
primero. Pueden ser adquiridas, como el síndrome antifosfolípido o algunos
casos de resistencia a la proteína C activada, o congénitas, como los déficit de
proteína C o S y de antitrombina III, el factor V de Leiden, la mutación en el gen
G20210A de la protrombina y la mutación del gen de la metilentetrahidrofolatoreductasa (MTHFR).
El síndrome antifosfolípido está presente en el 10-15% de las mujeres con
abortos de repetición, frente al 2% de las mujeres con bajo riesgo obstétrico4.
Su relación con los AR parece ser por dos mecanismos24:
1.
Trombosis de las conexiones vasculares placentarias, provocando
una insuficiencia placentaria. Éste mecanismo parece ser responsable de los
abortos a partir de las 8-10 semanas de gestación
2.
Unión de los anticuerpos antifosfolípido a los fosfolípidos de
membrana del trofoblasto o a las células endoteliales de los vasos deciduales o
trofoblásticos, provocando un desequilibrio en la producción hormonal y una
deficiente invasión trofoblástica endovascular, perjudicando así la implantación.
Este mecanismo parece responsable de los abortos más precoces, antes de
las 8 semanas de gestación.
Con respecto a las trombofilias heredadas, al estudiar a mujeres con
pérdida gestacional sin causa aparente, se encontró que el 49% tenían al
menos una de las tres trombofilias heredadas más comunes en individuos de
raza caucásica: el factor V de Leiden, protrombina G20210A y la mutación del
gen de la MTHFR, mientras que en el grupo control la frecuencia fue del 24%25.
En el estudio de Kovalevsdy y cols26 el factor V de Leiden y las alteraciones en
6
el gen de la protrombina duplican el riesgo de aquellas pacientes portadoras a
padecer dos o más abortos.
Otras causas
Otras causas de AR señaladas en la literatura, pero aún no demostradas
e incluso algunas en investigación, incluyen:
- Causas endocrinas:
o
Diabetes mellitus y disfunción tiroidea mal controladas
o Síndrome de ovario poliquístico, sobre todo cuando se asocia a
insulinorresistencia. De hecho, el tratamiento con metformina se ha
asociado a un descenso de la tasa de aborto en estas pacientes.
o
Obesidad. En el metanálisis de Jauniaux y cols2 la
obesidad se asocia de forma estadísticamente significativa con el
riesgo de abortos repetidos.
o
Insuficiencia
del
cuerpo
lúteo,
por
una
insuficiente
producción de progesterona. Sin embargo, el aporte de progesterona
en el primer trimestre de embarazo no ha demostrado un mejor
resultado del embarazo27.
- Causas infecciosas: Grupo TORCH, Ureaplasma, Micoplasma,
Chlamydia, Streptococcus, etc. Hoy día no está indicado su estudio de
rutina
ni
tampoco
la
administración
de
tratamientos
antibióticos
profilácticos a las mujeres con abortos habituales. La vaginosis bacteriana
en el primer trimestre de gestación parece tener relación con un
incremento del riesgo de aborto en el segundo trimestre y del parto
pretérmino, aunque no existen evidencias en cuanto a la asociación con el
aborto del primer trimestre.
- Causas inmunológicas: Existe la hipótesis de que determinados
casos de aborto de repetición sean consecuencia de anomalías
inmunitarias. En el embarazo normal la implantación del blastocisto debe
desencadenar una respuesta inmunológica en el organismo materno que,
7
especialmente a nivel del entorno uterino, viene dominada por la
existencia de elementos protectores y/o favorecedores del crecimiento y
desarrollo del feto (factores de crecimiento, citoquinas, linfocitos T helper,
etc.). El fracaso en el desarrollo de esta respuesta inmune protectora
materna podría conducir al aborto. No se ha encontrado asociación entre
la presencia de anticuerpos antiespermáticos y el aborto de repetición. En
una reciente revisión Cochrane, ni la inmunización de la mujer con
leucocitos
paternos,
ni
la
administración
de
inmunoglobulinas
intravenosas han demostrado efecto beneficioso en el tratamiento del
aborto de repetición28.
- Factores ambientales: El éxito del embarazo radica en la
interacción de al menos dos sistemas, el endocrino y el inmunológico, que
de manera coordinada garantizan que el desarrollo fetal llegue a término.
Estos 2 sistemas establecen una intercomunicación desde el inicio de la
gestación para modular la respuesta inmune materna con la finalidad de
evitar el rechazo del feto, que es considerado como un aloinjerto por los
antígenos paternos. Por lo tanto, se puede afirmar que cualquier
sustancia química capaz de alterar esta comunicación puede ocasionar
potencialmente una pérdida gestacional.nfluye el tiempo, duración,
frecuencia e intensidad de la exposición al agente tóxico, susceptibilidad
de los tejidos blancos, etapa del desarrollo embrionario, así como la tasa
de biotransformación de cada compuesto.Entre estos agentes tóxicos
ambientales se encuentran pesticidas, humo de cigarro, solventes
orgánicos, bifenilos policlorados, tetracloroetileno, óxido de etileno,
alcohol y metales pesados, aunque hoy en día no existen estudios
concluyentes.
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