Maraviroc-UK 427857

10th European AIDS Conference / EACS. Dublin, Ireland, November 17-20, 2005.
Montse Tuset
Servicio de Farmacia. Hospital Clínic-IDIBAPS. Universidad de Barcelona
Principales comunicaciones sobre:
INTERACCIONES DE LOS ANTIRRETROVIRALES
 Tenofovir no altera las concentraciones plasmáticas de nevirapina.
 En pacientes de bajo peso es suficiente con 600 mg de efavirenz en combinación con
rifampicina.
 Datos iniciales apoyan el uso de fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg c/12h en
combinación con atazanavir 300 mg c/24h: se presentan datos en voluntarios sanos y
en pacientes.
 En pacientes con VIH que recibieron atazanavir 300 mg c/24h y lopinavir/ritonavir
400/100 mg c/12h, las concentraciones de ATV no se modificaron y las LPV se
redujeron levemente.
 Algunos pacientes tratados con atazanavir potenciado con ritonavir e inhibidores de la
bomba de protones pueden alcanzar niveles adecuados de atazanavir. (Sin embargo,
dado que en otros pacientes los niveles pueden ser subterapéuticos, se recomienda
monitorizar niveles plasmáticos siempre que sea imprescindible utilizar esta
combinación).
 Omeprazol no parece afectar de forma negativa la farmacocinética de saquinavir. Al
contrario, con la nueva formulación de SQV en cápsulas de 500 mg, se observó un
aumento de niveles en presencia de omeprazol.
Interacciones de los análogos de nucleósidos/nucleótidos inhibidores de la
transcriptasa inversa (ITI)
Interacciones de los ITI con otros antirretrovirales.
Ray A, Vela J, Robinson K, Cihlar T, Rhodes G. Efflux of Tenofovir by the multidrug
resistance-associated Protein 4 (MRP4) is not affected by HIV protease inhibitors
[Abstract PE4.3/13]. 10th European AIDS Conference / EACS. Dublin, Ireland, November
17-20, 2005.
Resumen: TDF es eliminado a nivel renal por filtración glomerular y secreción tubular.
MRP4 es una bomba transmembrana ubicada en el borde apical de los túbulos
proximales y contribuye a la secreción tubular de adefovir y, tal como se demuestra en
este estudio, también de tenofovir. Se evaluó la hipótesis de que los IP podrían inhibir
MRP4 produciendo un acúmulo de TDF en los túbulos renales, aumentando el riesgo de
nefrotoxicidad. Sin embargo, en este estudio in vitro, en el que se utilizaron
dosis
supraterapéuticas de ATV, RTV y LPV, no se observó inhibición del MRP4, por lo que es
poco probable que estos IP pudieran aumentar el acúmulo de TDF en los túbulos renales.
Venhoff N.1, Setzer B.1, Lebrecht D.1, Melkaoui K.1, Walker U.A. Mitochondrial toxicity of
tenofovir and emtricitabine in combinations with nucleoside analogue reverse
transcriptase inhibitors (NRTIs) in HepG2-cells [Abstract PE9.4/3]. 10th European AIDS
Conference / EACS. Dublin, Ireland, November 17-20, 2005.
Resumen: En este estudio in vitro se evaluó la toxicidad mitocondrial de TDF y FTC en
combinación con otros ITIAN (ABC, ddI, d4T, 3TC y AZT), a concentraciones entre 1 y 10
veces mayores a la Cmáx alcanzadas en terapéutica. Se incubaron células de hepatoma
humano HepG2 en presencia de estos fármacos solos o en combinaciones de dos o tres.
Se evaluó el crecimiento celular, la producción de lactato, los triglicéridos (TG)
intracelulares, el ADN mitocondrial y la subunidad COXII de la cadena respiratoria,
durante 25 días. TDF, FTC y 3TC no produjeron citotoxicidad ni toxicidad mitocondrial.
Contrariamente, ddI y d4T produjeron una depleción de ADN mitocondrial y una reducción
de la expresión de COXII, que aumentaron en función de la dosis y del tiempo de
exposición.
Paralelamente, se observó una reducción del crecimiento celular y un
aumento del lactato y de la producción de lípidos. A diferencia de los anteriores, ABC y
AZT produjeron citotoxicidad, aumento del latato y de los lípidos, pero sin alterar el ADN
mitocondrial o la producción de COXII. Las combinaciones 3TC/AZT y FTC/AZT (+/- TDF)
presentaron mayor citotoxicidad que los fármacos por separado, sin afectar el ADN
mitocondrial ó el COXII. Cuando TDF ó 3TC se combinaron con ddI, se observó una
reducción del efecto sobre el ADN mitocondrial y el COXII. No se observó que las
combinaciones aumentaran los lípidos, respecto a los fármacos por separado.
Interacciones de los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de
nucleósidos (NNITI)
Interacciones de los NNITI con otros antirretrovirales
Breske A, Kruse G, Lehmann S, Kurowski M. Nevirapine trough concentrations in HIVinfected patients treated with or without tenofovir [Abstract PE4.3/10]. 10th European
AIDS Conference / EACS. Dublin, Ireland, November 17-20, 2005.
Resumen: se evaluó si la presencia de TDF alteraba las concentraciones plasmáticas de
NVP de forma retrospectiva, a partir de las muestras enviadas a un laboratorio de Berlín
para la determinación de niveles. Se compararon las Cmín (de 23 a 25h post-dosis) de
NVP preocedentes de 171 muestras de pacientes que tomaban también TDF (n=171) con
las Cmín de 87 muestras de pacientes que tomaban otros ITIAN. No se observaron
diferencias importantes entre ambos grupos de muestras. Los valores de Cmín de NVP,
expresados como media, media geométrica e intervalo de confianza 95% fueron de: 3590
ng/ml, 3420 ng/ml y 3170-3670 ng/ml para NVP con TDF y de 3380 ng/ml, 3260 ng/ml y
2980-3540 ng/ml para NVP sin TDF.
Klein C, Zhu T, Chiu YL, Doan T, Hanna G, Awni W, et al. Pharmacokinetic effect of
Efavirenz on a new tablet formulation of Lopinavir/Ritonavir [Abstract PE4.3/2]. 10th
European AIDS Conference / EACS. Dublin, Ireland, November 17-20, 2005.
Resumen: Se investigó la interacción de EFV con LPV/r en una nueva formulación:
comprimidos de 200/50 mg. Según este estudio en voluntarios sanos (N=23), la
administración de 400/100 mg (2 comprimidos) de LPV/r c/12h con esta nueva
formulación podría ser suficiente en presencia de EFV, ya que el pequeño aumento en la
biodisponibiliadad (AUC LPV 10% mayor respecto a la formulación clásica) compensaría
el efecto inductor de EFV. La nueva formulación fue mejor tolerada, con una incidencia de
diarrea mucho menor a la formulación clásica (17% vs 36-69% de los pacientes). Los
voluntarios, con un peso medio de 80 kg (entre 64 y 101 kg), recibieron 400/100 mg c/12h
de LPV/r durante 14 días, seguido de 600/150 mg c/12h durante 11 días. Se añadió EFV
600 mg c/24h de los días 11 al 24. Se realizó una simulación para determinar los niveles
de LPV a una dosis de 400/100 mg c/12h en presencia de EFV. En combinación con EFV,
los valores de Cmáx y AUC (0-12h) de LPV fueron un 36% mayores respecto a LPV/r
400/100 mg c/12h en ausencia de EFV. La Cmáx y el AUC(0-12h) de RTV fueron un 92%
y 78% mayores, respectivamente.
Interacciones de los NNITI con otros fármacos.
Manosuthi W, Sungkanuparph S, Thakkinstian A, Vibhagool A, Kiertiburanakul S,
Rattanasiri S, et al. Efavirenz 600 mg/day versus efavirenz 800 mg/day in HIV-infected
patients with tuberculosis and receiving rifampicin: 48 weeks results [Abstract PE4.3/6].
10th European AIDS Conference / EACS. Dublin, Ireland, November 17-20, 2005.
Resumen: se evaluó en pacientes tailandeses coinfectados por HIV y tuberculosis, la
interacción entre efavirenz y rifampicina. Los autores concluyeron que en esos pacientes,
cuyo peso habitualmente es bajo, alrededor de 50 kg, es suficiente una dosis de 600 mg
c/24h de efavirenz. Se incluyeron en el estudio 84 pacientes, tratados con rifampicina
durante por lo menos un mes, que fueron aleatorizados a recibir 3TC/d4T junto con EFV
600 ó 800 mg c/24h. Los niveles plasmáticos de EFV a mitad del intervalo de dosis
fueron, en mediana (rango), de 3.02 mg/L (0.07-12.21) en los pacientes tratados con 600
mg y de 3.39 mg/L (1.03-21.31) en los que recibieron 800 mg. No se observaron
diferencias significativas en cuanto a eficacia virológica o inmunológica del TARV en
ambos grupos.
Interacciones de los inhibidores de la proteasa (IP).
Interacciones de los IP entre sí.
Wire MB, Shelton MJ, Lou Y, Agarwala S, Min SS. The pharmacokinetic interaction
between Fosamprenavir/Ritonavir and Atazanavir in healthy adult subjects (APV10018)
[Abstract PE4.3/9]. 10th European AIDS Conference / EACS. Dublin, Ireland, November
17-20, 2005.
Resumen: Estudio aleatorizado, abierto y de diseño cruzado, en voluntarios sanos, en el
que se evaluó la interacción entre FPV y ATV potenciados con RTV. Los voluntarios
recibieron FPV/r 700/100 mg c/12h + ATV 300 mg c/24h durante 10 días y, tras un perido
de lavado de mínimo 21 días, FPV/r 700/100 mg c/12h (n=21) ó ATV/r 300/100 mg c/24h
(n=22) durante otros 10 días. Los parámetros farmacocinéticos de APV no se alteraron de
forma significativa en presencia de ATV. La Cmáx y el AUC de ATV se redujeron
levemente (- 22% AUC; - 24% Cmáx), mientras que la Cmín permaneció sin cambios.
Estos datos apoyan la evaluación de estas dosis en pacientes con infección por VIH.
Aproximadamente la mitad de los voluntarios (45/86) abandonaron el estudio por efectos
secundarios, siendo el más frecuente las erupciones cutáneas en los grupos que
recibieron APV con o sin ATV.
Winzer R, Langmann P, Ulmer A, Schnaitmann E, Knecht G, Klinker H. Favourable initial
response and high trough levels with a Fosamprenavir/ Atazanavir (FPV/ATV/rtv)
boosted double-Protease-Inhbitor (PI) combination in Salvage Settings [Abstract PE4.2/6].
10th European AIDS Conference / EACS. Dublin, Ireland, November 17-20, 2005.
Resumen: La combinación de FPV (700 mg c/12h) + ATV/r (300/100 mg c/24h ó 150/100
mg c/12h) como terapia de rescate mostró una buena eficacia virológica a las 12 semanas
y fue bien tolerada en 9 pacientes. Los valores de Cmin de ATV y FPV fueron adecuados.
Se trata de un estudio multicéntrico retrospectivo en el que se incluyeron 9 pacientes
(55,6% con criterio de SIDA) con unos valores basales de CV y recuento de linfocitos CD4
(mediana y rango), de 3,60 log10 copias/mL (<1,70 –4,99) y 300 cél/µl (53-525). Los 5
pacientes con 12 semanas de seguimiento alcanzaron una CV <50 copias/mL. Se
determinaron los niveles plasmáticos en 5/9 pacientes (4 con RTV 100 mg c/12h y 1 con
200 mg c/24h): los valores de Cmin de APV fueron, en mediana (rango), de 1.952 ng/mL
(1.796-5.142) y los de ATV de 909 ng/mL (367-909).
Staszewski S, Khaykin P, Rottmann C, Müller A, Dauer B, Gute P, et al. Efficacy and
safety of a boosted double protease inhibitor (PI) monoclass regimen containing
fosamprenavir (FPV), atazanavir (ATV) and ritonavir (RTV) without the addition of other
drug classes in antiretroviral therapy (ART)-experienced patients [Abstract PE7.9/10]. 10th
European AIDS Conference / EACS. Dublin, Ireland, November 17-20, 2005.
Resumen: se evaluó la combinación de ATV + FPV/r no asociados a ITIAN en pacientes
muy pretratados (n=26). Las dosis empleadas fureron ATV 300 mg c/24h + FPV/r
(700/100 mg c/12h; n=18 ó 1400/200 mg c/24h; n=8). De los 26, 15 tenían experiencia
previa a las 3 clases de TARV y 5 a IP + ITIAN, mientras que 6 eran naïve a IP. De los 18
en que se disponía de genotipo, 6 mostraban resistencia a las 3 clases, 5 a IP e ITIAN, 4
a IP y 3 a ITIAN. A las 24 semanas de tratamiento, la CV se había reducido de 4,22 a 1,69
log10 copias/mL (p=0.005) y un 54% de los patientes tenían una CV <400 copias/mL. Los
CD4 aumentaron de 233 a 367 cél/mm³ (p<0.0001). Se observaron pequeños aumentos
no significativos en el colesterol (de 177.5 a 208 mg/dL) y los TG (186 to 241 mg/dl),
siendo estos aumentos significativamente menores en los pacientes tratados con FPV/r
una vez al día. En comparación con datos históricos de pacientes tratados con cada uno
de los IP junto con ITIAN, las Cmin tanto de ATV como de FPV fueron similares. Sin
embargo, la Cmáx y el AUC de ATV se redujeron un 34% y 31%, respectivamente, en
presencia de FPV, aunque estas reducciones no tuvieron repercusión clínica.
Colombo S, Buclin T, Franc C, Guignard N, Khonkarly M, Biollaz J, et al. In vivo
pharmacokinetic interaction study between boosted atazanavir and lopinavir for cellular,
total and unbound plasma exposures in HIV infected patients [Abstract PE4.3/12]. 10th
European AIDS Conference / EACS. Dublin, Ireland, November 17-20, 2005.
Resumen: En este estudio en pacientes con infección por VIH se investigó la interacción
entre ATV (300 mg c/24h) y LPV (400/100 mg c/12h), tanto a nivel plasmático (total y
fracción libre) como intracelular. Se añadió LPV a 6 pacientes tratados con ATV y ATV a
7 pacientes tratados con LPV. LPV no alteró la farmacocinética de ATV. Tampoco se
alteró la farmacocinética de RTV. ATV redujo un 16% el AUC y la Cmáx de LPV y un 35%
la Cmín. Sin embargo, las concentraciones de fármaco libre e intracelular de ambos IP no
se modificaron. Los autores concluyen que, aunque los niveles plasmáticos de LPV se
mantuvieron dentro del rango terapéutico, la influencia de ATV sobre LPV requiere ser
investigada más a fondo.
Interacciones de los IP con otros fármacos.
Guessant S, Laribi B, Goldberg F, Renaud S, Thromas N, Poirier JM, et al. What happens
to patients after reporting an interaction between atazanavir (ATV) and proton pump
inhibitors (PPI)? [Abstract PE4.3/7]. 10th European AIDS Conference / EACS. Dublin,
Ireland, November 17-20, 2005.
Resumen: Estudio prospectivo realizado en dos hospitales de París, que evaluó la actitud
terapéutica ante la interacción de ATV con inhibidores de la bomba de protones, tras la
recomendación de evitar esta combinación. De los 220 pacientes tratados con ATV, 26
recibían IBP de forma concomitante. De los mismos, se suspendió la medicación en 10,
mientras que 15 siguieron con IBP (todos ellos recibían ATV/RTV y espaciaron 12h la
ingesta del IBP) y el otro fue pérdida de seguimiento. De los 15, se monitorizaron los
niveles plasmáticos de ATV en 13, de los cuales: 2 tenían una Cmín <150 ng/mL; 9 entre
150 y 800 ng/mL y 2 >800 ng/mL. Dos meses después, 9 pacientes continuaban
recibiendo ATV + IBP, con una Cmín entre 200 y 500 ng/mL y una eficacia virológica
adecuada. Este estudio demuestra que algunos pacientes pueden ser tratados con
ATV/RTV + IBP con una adecuada monitorización de los niveles plasmáticos de ATV.
Winston A.1, Back D.2, Fletcher C.1, Robinson L.2, Unsworth J.2, Tolowinska I, et al.
Effect of omeprazole on the pharmacokinetics of saquinavir-500 mg formulation with
ritonavir in healthy male and female volunteers [Abstract LBPE4.3/16]. 10th European
AIDS Conference / EACS. Dublin, Ireland, November 17-20, 2005.
Resumen: Un estudio en voluntarios sanos (n=18) demostró que omeprazol (40 mg
c/24h) aumentaba un 82% el AUC de SQV (nueva formulación en comprimidos de 500
mg) administrado en combinación con RTV (SQV/r 1000/100 mg c/12h). Se trata de un
estudio abierto en el que los voluntarios recibieron SQV/r durante 15 días, asociado a 40
mg c/24h de omeprazol la mañana de los últimos 5 días. Los parámetros faramcocinéticos
de RTV no se modificaron. Se observó un aumento del 82% en el AUC de SQV, del 75%
en la Cmáx y la Cmín se duplicó. A pesar de ello, no se observó aumento de toxicidad a
corto plazo.
Interacciones de otros antirretrovirales en investigación
TMC-278.
Hoetelmans R, van Heeswijk R, Kestens D, El Malt M, Stevens M, Peeters M, et al.
Pharmacokinetic interaction between TMC278, an investigational non-nucleoside reverse
transcriptase inhibitor (NNRTI), and Lopinavir/Ritonavir (LPV/r) in healthy volunteers
[Abstract PE4.3/1]. 10th European AIDS Conference / EACS. Dublin, Ireland, November
17-20, 2005.
Resumen: En un estudio en voluntarios sanos, en estado de equilibrio estacionario, LPV/r
(400/100 mg c/12h) aumentó un 52% el AUC de TMC278 (150 mg c/24h), un 29% su
Cmáx y un 74% su Cmin, mientras que TMC278 no alteró los parámetros
farmacocinéticos de LPV. Se trata de un estudio abierto de diseño cruzado, en el que 16
voluntarios fueron aleatorizados a 2 ramas: TMC278 solo durante 10 días ó LPV/r durante
20 días, los primeros 10 días sólo y los 10 últimos en combinación con LPV/r. Tras 14
días de periodo de lavado, se invirtió la secuencia. Los fármacos se administraron junto
con alimentos. Completaron el estudio 14 voluntarios y la combinación en general fue bien
tolerada.
TMC-114/RTV.
Sekar V.1, De Marez T.1, Guzman S.2, De Pauw M.2, De Paepe E.2, Vangeneugden T, et
al. Pharmacokinetic interaction between TMC114/Ritonavir and Atazanavir in healthy
volunteers [Abstract PE4.3/4]. 10th European AIDS Conference / EACS. Dublin, Ireland,
November 17-20, 2005.
Resumen: Un estudio en voluntarios sanos (N=23), en el que se investigó la interacción
entre ATV y TMC114 en estado de equilibrio, demostró que ambos fármacos pueden
administrarse en combinación a una dosis de 300 mg c/24h de ATV junto con TMC114/r
400/100 mg c/12h. Los voluntarios recibieron, durante 3 periodos separados por un
espacio de 7 días: TMC114/r 400/100 mg c/12h, ATV/r 300/100 mg c/24h o ambos en
combinación (TMC114/r 400/100 mg c/12h + ATV 300 mg c/24h). ATV no alteró
significativamente la farmacocinética de TMC114 y aumentó un 51-59% el AUC de RTV.
TMC114 aumentó la Cmin de ATV un 87%, pero no alteró la Cmáx ni el AUC. En general,
la combinación fue segura y bien tolerada.
873140-Aplaviroc.
Adkison K, Shachoy-Clark A, Lou Y, Song I, Pritchard J, Fang L, et al. The effects of
Ritonavir-boosted protease inhibitors (PI/r) on the pharmacokinetics (PK) of Aplaviroc
(873140, APL), an HIV entry inhibitor, in healthy subjects [Abstract PE4.3/3]. 10th
European AIDS Conference / EACS. Dublin, Ireland, November 17-20, 2005.
Resumen: Se investigó la farmacocinética de aplaviroc (873140) (400 mg c/12h x7d
administrado junto con alimentos) en presencia de diferentes IP. LPV/r (400/100 mg c/12h
x 14d) aumentó 7,7 veces el AUC de aplaviroc y 7,1 veces su Cmin. ATV/r (300/100 mg
c/24h x 10d) aumentó 7,4 veces el AUC de aplaviroc y 5,1 veces su Cmin. FPV/r (700/100
mg c/12h x10d) aumentó 2,4 veces el AUC de aplaviroc y 3,9 veces su Cmin. La adición
de EFV en presencia de FPV/r no produjo alteración adicional en la farmacocinética de
aplaviroc. La adición de aplaviroc no alteró la farmacocinética de estos IP.
Maraviroc-UK 427,857
Abel S.1, Taylor-Worth R.1, Ridgway C.1, Weissgerber G.2, Kraft M. Effect of boosted
tipranavir on the pharmacokinetics of maraviroc (UK 427,857) in healthy volunteers
[Abstract LBPE4.3/15]. 10th European AIDS Conference / EACS. Dublin, Ireland,
November 17-20, 2005.
Resumen: Maraviroc (UK 427,857 =MVC) es sustrato del CYP3A4, pero no actúa como
modulador del mismo. Este estudio aleatorizado, abierto y de diseño cruzado, en
voluntarios sanos, demostró que TPV/r no altera la farmacocinética de maraviroc, por lo
que ambos pueden asociarse sin que se requiera ajuste de dosis. Se incluyeron 12
voluntarios que recibieron, en dos periodos, MVC (150 mg c/12h) + placebo ó MVC +
TPV/r (500/200 mg c/12h), durante 8 días, ambos separados por un periodo de lavado de
mínimo 14 días. En presencia de TPV/r, el AUC de MVC no se modificó, mientras que la
Cmáx se redujo sólo un 14% (La razón de las medias geométricas -IC90%- fueron de
86.0% -61.3%, 121%- y 102% -84.5%, 123%-, respectivamente, para la Cmáx y el AUC
de MVC). La combinación fue bien tolerada. No se observaron aumentos de
transaminasas en la rama MVC+PBO. En la rama MVC+TPV/r 5/12 sujetos presentaron
aumento de tranasminasas el día +8, siendo 4 de grados 1/2 y 1 de grado 3. No se
observaron aumentos en la bilirrubina y estas alteraciones de resolvieron de forma
espontánea al finalizar la toma de los fármacos.
Mori J, Westby M, Perros M. The effect of maraviroc (UK-427,857) in combination with
HIV-1 nucleoside reverse transcriptase inhibitors, non-nucleoside reverse transcriptase
inhibitors, protease inhibitors and entry inhibitors against acute HIV-1 infection in vitro
[Abstract PE7.1/2]. 10th European AIDS Conference / EACS. Dublin, Ireland, November
17-20, 2005.
Resumen: Este estudio in vitro demostró que MVC presenta efecto aditivo-sinérgico con
ATV, IDV y T-20, mostrando efecto aditivo con los restantes antirretrovirales
comercializados en la actualidad. No se observó antagonismo con ninguno de ellos ni
tampoco efecto citopático en células no infectadas por VIH con ninguna de las
combinaciones evaluadas. La actividad antiviral de cada una de las combinaciones fue
evaluada en un modelo de infección aguda en células PM-1 frente HIV-1 Ba-L, una cepa
R5 de laboratorio, y se evaluó el efecto citopático frente a células no infectadas mediante
el ensayo MTS. Los datos se analizaron mediante el modelo tridimensional de Pritchard y
Shipman MacSynergya II.