EVASIÓN MICROBIANA A LA RESPUESTA INMUNE

EVASIÓN MICROBIANA A LA
RESPUESTA INMUNE
Los microorganismos patógenos
son capaces de evadir tanto la
respuesta inmune innata como la
respuesta inmune adaptativa
Cápsula bacteriana
Bacterias capsuladas
Streptococcus pneumoniae
Neisseria meningitidis
Haemophilus influenzae tipo B
Producen neumonía, meningitis y sepsis, que causan la muerte
de 1.5 millones de niños menores de 5 años cada año
La fagocitosis mediada por
anticuerpos y complemento es el
mecanismo de defensa más
importante contra las bacterias
capsuladas
Cápsula bacteriana
1. Inhibe el reconocimiento de PAMPs por RRPs.
2. Inhibe la activación del sistema del complemento.
3. Induce una respuesta humoral restringida.
Cápsula está compuesta por hidratos de carbono
(antígeno T-independientes de tipo II): no inducen
switch isotipo, no inducen memoria, no inducen
maduración de la afinidad de los anticuerpos.
El polisacárido capsular es el principal blanco antigénico del
sistema inmune.
La capacidad de respuesta frente a polisacáridos depende de
los linfocitos B1 y los de la zona marginal del bazo, poblaciones
que se desarrollan completamente a partir de los 2 años de
edad.
Respuesta humoral frente a Ag Tindependientes
Ac IgM
No Switch
No memoria
No maduración
de afinidad
Título de Ac
•
•
•
•
IgM Ab
1o Ag
2o Ag
Días post-inmunización
Variación antigénica en bacterias capsuladas
Streptococcus pneumoniae
91 serotipos diferentes
Neisseria meningitidis
13 serotipos diferentes
Haemophilus influenzae tipo B
Producen neumonías y meningitis responsables de la muerte de
1.5 millones de niños menores de 5 años cada año
Streptococcus pneumoniae
Existen 91 serotipos con diferencias en los antígenos
polisacáridos de la membrana
Cápsula formada
por polisacáridos
Anticuerpos antipolisacáridos
Dificulta el reconocimiento y la
ingestión por los fagocitos
Activación de la vía clásica
del complemento
Mecanismo de evasión: variación antigénica
Existen 91 serotipos con diferencias en los antígenos
polisacáridos de la membrana
Vacunas
Contra el polisacárido capsular (23-valente)
Cubre un grupo amplio de
serotipos patogénicos
Poco inmunogénica
No es útil en las poblaciones de
riesgo
Contra un glicoconjugado (heptavalente)
Polisacárido conjugado con
proteína inmunogénica
(toxoide tetánico, toxina
diftérica mutada, otras)
Diseñada para cubrir los
serotipos prevalentes en
países desarrollados
Respuesta B frente a una glicoproteína o a un
polisacárido conjugado a una proteína
Generación de anticuerpos IgG anti-polisacáridos de alta
afinidad y desarrollo de memoria frente al polisacárido
Eficiencia de la vacuna conjugada frente a Hib
Formas alternativas de variación
antigénica
Virus influenza
Tripanosoma brucei (africano)
Giardia lamblia
Plasmodium falciparum
Virus influenza
Papel crítico de los anticuerpos neutralizantes
en la protección frente al virus influenza
Virus Influenza
HEMOAGLUTININA
NEUROAMINIDASA
VIRUS INFLUENZA
 Genoma a RNA simple cadena negativo segmentado (8 segmentos)
 Presenta diferentes reservorios naturales: humanos, aves, cerdos, etc.
 Clasificación en base a dos proteínas de su superficie, Hemaglutinina
(HA) y Neuraminidasa (NA). Ej. H1N1, H3N2, H5N1
VIRUS INFLUENZA
VARIACION ANTIGENICA
2 tipos de cambios antigénicos:
 Drift antigénico
 Shift antigénico
VIRUS INFLUENZA
Drift antigénico
Denota cambios menores en la
secuencia de aa de la HA y NA virales
que modifican su antigenicidad
VIRUS INFLUENZA
Shift antigénico
Denota cambios mayores en la
secuencia de aa de la HA y NA virales
que modifican su antigenicidad y que
ocurren como consecuencia de
rearreglos génicos entre genomas de
un virus aviar, porcino y/o humano
Drift y Shift
antigénico
Drift antigénico y gripe estacional
500.000
muertes/año en
todo el mundo
Pandemias por Virus Influenza
Pandemia
Fecha
Nº muertos
Gripe Rusa
1890
1 millón
Gripe Española
1918
40-100 millones
Gripe Asiática
1957
1-2 millones
Gripe de Hong Kong
1968
1 millón
Shift antigénico y nuevas pandemias
Riesgo: baja previsibilidad
Año 2009: Gripe A (H1N1).11 de junio del 2009 las OMS
declaró el nivel de alerta 6: pandemia en curso. Virus:
material genético de cepas aviarias, porcinas y humanas e
infectivo para el hombre.
Variación antigénica:
Tripanosoma brucei (africano)
Giardia lamblia
Plasmodium falciparum
VSG: glicoproteína variante de superficie
5x106 moléculas VSG sobre la membrana del
parásito (25% del total del contenido en
proteínas de la membrana celular)
2000 genes VSG diferentes que
se expresan uno a uno
secuencialmente en el tiempo
Trypanosoma africano: capping
(anticuerpos dirigidos contra VSG)
Giardia
Giardia
Nat Med May 2010
Inhibición de la presentación
antigénica a través de moléculas del
CMH de clase I como estrategia
genérica de evasión viral
Inhibición de la presentación antigénica por el CMH de clase I
HIV: disminuye la
expresión del CMH
clase I en la
membrana celular
Herpes Virus
inductor del
Sarcoma de
Kaposi: promueve
la degradación de
MHC cclase I
Citomegalovirus:
inhiben la
exportación de
CMH clase I desde
el REL
Adenovirus: inhiben la
asociación de CMH clase I
con TAP y también el
tráfico de moléculas de
clase I
Citomegalovirus: translocan la
cadena alfa de CMH clase I al
citosol donde es degradada por
el proteosoma
Herpes Simplex Virus y
Citomegalovirus: inhiben la
translocación de péptidos desde
el citosol al REL.
Inhibición de las acciones mediadas
por interferones de tipo I como
estrategia de evasión viral
Producción viral de antagonistas de interferones de tipo I
HIV: un compendio de
mecanismos de evasión
• 42 millones viven con HIV en el mundo y 25 millones ya murieron
• Se estiman 133 mil infectados en Argentina (30 mil casos
reportados)
• Virus con genoma compuesto
por dos cadenas de RNA.
• Infecta principalmente LT CD4,
macrófagos y DC.
• Produce SIDA luego de varios
años de infección.
Historia natural de la infección
por HIV-1
Visión tradicional
Depleción temprana del
compartimento T efector y de
memoria en mucosas
Depleción de estructuras linfoides en el GALT
Incapacidad de montar una respuesta de
anticuerpos neutralizantes
Variabilidad
Extensiva glicosilación
Epitopes crípticos
El problema de la variabilidad:
transcriptasa reversa
Cada célula infectada contiene un genoma viral diferente en al
menos un nucleótido respecto del virus infectante...las diferentes
cuasi-especies circulantes pueden diferir en un 35% a nivel de env
En otras palabras…..
Alta tasa de error en la transcriptasa reversa
•1 mutación puntual cada 10.000 nucleótidos.
• El genoma de HIV tiene un tamaño aproximado
de 10.000 nucleótidos.
Cada virus nuevo puede llevar una mutación
En un individuo infectado se producen entre
500 y 1000 millones de virus nuevos por día
Transmisión sexual del HIV y
apropiación de DC-SIGN
Importancia de las células dendríticas
(CDs) en la transmisión de HIV:
Las CDs inmaduras pueblan profusamente las
mucosas
Más del 90% del virus inoculado interactúa con CDs.
Las CDs podrían representar la primer célula blanco del HIV en
tomar contacto con el virus.
El consenso actual sugiere que el papel de las CDs en la
transmisión sexual del HIV estaría mediado, no tanto por su
aporte directo a la producción de virus, sino por su capacidad de
transmitir el virus a los linfocitos T
Las CDs transmiten el HIV a linfocitos T CD4
facilitando su infección
Mecanismos de evasión en la
infección por M tuberculosis
Inhibición de la maduración fagolisosomal
por M. tuberculosis
Mecanismo responsable: lipoarabinomanano y
fosfatasa SapM….inhiben transientes de Ca2+ y
degradan ITP, respectivamente.
Retraso en el acceso de las CDs a los
ganglios mediastinales en la infección
por M. tuberculosis
Mecanismo responsable ??????