TEMA 5 Formación de Formación de enlaces sencillos C enlaces

TEMA 5
Formación de
enlaces sencillos CC-C
Enolatos
Alquilación
Reacción Aldólica
Compuestos Organometálicos
Carbenos y Carbenoides
Radicales Libres
FORMACIÓN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO
ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
H
C X
+
B
C X
+
BH
efectos inductivos
efectos electrónicos
FORMACIÓN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO
ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
O
CH3 N
+

CH2 N
B
O
O
O
H 2C
O
OEt
+
OEt
O
B
O
CH2 N
O
OEt
HC
HC
OEt
OEt
O
O
R
OH
R
R
enol
R
O
OEt
HC
OEt
O
enolato
O
BH
O
O
OEt
+
<1% cetonas y ésteres
>50%
% compuestos
1,3--dicarbonílicos
1,3
La formación de enol se favorece en presencia de ácidos
+
BH
FORMACIÓN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO.
ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
Alquilación de compuestos 1,31,3-dicarbonílicos
O
O
OEt
H 2C
+
O
OEt

B
OEt
HC
OEt
HC
OEt
O
OEt
O
O
O
O
OEt
X R
OEt
O
OEt
HC
OEt
O
O
OEt
R
OEt
+
X
O
R = alquilo primario y secundario, alilo, bencilo,
alquilo terciario (rtos pobres, eliminación), arilos y alquenilos no reaccionan
X = Buen grupo saliente ( Hal, sulfonatos)
Base = alcóxidos, NaH
HMPA, DMSO, DMF, DME favorecen la reacción de alquilación
+
BH
FORMACIÓN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO
ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
O
O
1. NaNH2 (2 equiv)/NH3(liq)
2. BuBr
3. H3O+
O Na
O
Na
O
O Na
O
Bu
O
O
1. KNH2 (2 equiv)/NH3(liq)
2. BuBr
3. H3O+
O Na
FORMACIÓN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO
ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
Alquilación de compuestos carbonílicos monofuncionales
O
R
R
B
MeI
BH
O
+
+
MeI
R
Polialquilación
R
FORMACIÓN DE ENLACES SENCILLOS CARBONO-CARBONO
ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
O
R
R
Regioselectividad
ka
O
R
R
R
+
R A
K

B
kb
O
R
R
Condiciones de control cinético
● Base fuerte (LDA, HMDS)
R
B
● Disolvente aprótico
● Sin exceso de cetona
Se forma, generalmente, el enolato menos sustituido
● Litio mejor que Na o K
En el equilibrio se forma, generalmente, el enolato más sustituido
ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
Regioselectividad
Cetona
Base (condiciones)
Composición del enolato (%)
ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
Alternativas
O
HCl/D
NaOEt/EtOH
(EtO)2CO
NaOEt/EtOH
MeI
ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
Alternativas
O
OSiMe3
+
97
O
:
OSiMe3
LDA, 78ºC
Me3SiCl
OSiMe3
3
+
OLi
1
:
99
O
Bn
+
SiMe4
+ LiBr
ALQUILACIÓN DE ENAMINAS
Alternativas
O
R
NR''2
R
R'
R
:NR''2
R'
NR''2
R''2NH/H+ cat.
R
R'
+
H2O
O
R'
R'
R
H
R'''X
OH
NR''2
+
R'
R
R
R''2NH
H
H3O+
H2O
OH
OH2
R
R'
R'
NR''2
R'
R
NHR''2
ALQUILACIÓN DE ENAMINAS
O
+
N
H
TsOH cat.
PhH
N
N
+
85
:
15
ALQUILACIÓN DE IMINAS-HIDRAZONAS
N
But
O
1. LDA/DME/60ºC
2. MeI
3. H3O +
Li
N
NMe2
N
N
But
metaloenamina
NMe2
O
NaIO4/MeOH,H2O
95%
97% trans
ENOLATOS Y ENAMINAS EN REACCIONES DE MICHAEL
O
OEt
CO2Et +
EtO2C
NaOEt/EtOH
73%
Ph
NaOEt
O
OEt
CO2Et
EtO2C
Na
CO2Et
Ph
EtO2C
CO2Et
Ph
Na
Na
ENOLATOS Y ENAMINAS EN REACCIONES DE MICHAEL
CO2Et
O
O
Intramolecular
O
+
K2CO3/EtOH
CO2Me
t BuOK/ t BuOH
OSiMe3
+
N
CN
+
1. EtOH, reflujo
2. H3O+
ENOLATOS Y ENAMINAS EN REACCIONES DE MICHAEL
O
N
NO2
O
+
+
99
O
N
H
O
H
N
O
Me
:
1
H
Me
NO2
REACCIÓN ALDÓLICA
base
+
agrupación
presente
en muchos
productos
naturales
aldol
Base
O
O
R
H
O
R'
R
O
R'
Limitaciones
● Si el aldehido es enolizable, productos de homoacoplamiento
● Enolatos regioisómeros
● Si en el producto hay más de un centro estereogénico, mezcla de diastereoisómeros
REACCIÓN ALDÓLICA
Cruzada
O
O
Et
O
base
M
LDA
THF, 78ºC
H3O+
RCHO
OLi
Et
1. PrCHO
2. H3O+
65%
Sililenoléteres
Mukaiyama (1982)
OH O
REACCIÓN ALDÓLICA
Enolatos de boro
O
R
OH O
O
RCHO +
OEt
O
O
R
R
(DABCO)
H
O
OEt
R3N
R
R3N
Morita-Baylis-Hillman
OEt
O
H
OEt
B
REACCIÓN ALDÓLICA
Estereoselectividad
LDA
THF, 78ºC
PhCHO
+
+
R
Z
E
syn
anti
Et
30
>98
70
<2
64
>98
39
<2
tBu
O
PhCHO
+
Condiciones
Bu2BOTf, iPr2NEt
Et2O, –78ºC
(c-C5H11)2BCl, Et3N
pentano, 0ºC
Z
+
–78ºC
E
syn
anti
>98
<2
>98
<2
5
95
5
95
REACCIÓN ALDÓLICA
Estereoselectividad
Modelo de Zimmermann-Traxler
REACCIÓN ALDÓLICA
Estereoselectividad
Modelo de Zimmermann-Traxler
METODOLOGÍA ASIMÉTRICA CON ENOLATOS Y ENAMINAS
O
O
HN
O
HN
Me
O
O
N
O
Ph
Br
O
71%, 96% de
O
O
N
Br
O
75%, 96% de
Me
Ph
METODOLOGÍA ASIMÉTRICA CON ENOLATOS Y ENAMINAS
COMPUESTOS ORGANOLÍTICOS
R Br
R
I
+
Et 2O
Li
R Li + LiBr
t BuLi
(2 equiv)
pentano/Et2O, 78ºC
I
G
Li +
+
+
Li
H
R
R
Li
BuLi/TMEDA
R
G
BuH
N
N
TMEDA
G = Grupo estabilizante de carga negativa
LiI
COMPUESTOS ORGANOLÍTICOS
tBuLi
R
(2 equiv), 78ºC
R
Hal
Li
Hal t
BuLi (2 equiv), 78ºC
R
R
SnBu3
R
R
SnBu3
G
R
Li
Li
t BuLi,
R
R
G
G
78ºC
THF/TMEDA
Li
R
Li
R
H
Li
t Bu
REACCIONES DE ADICIÓN A CARBONILOS: MODELO FELKIN-AHN
OH
O Me
RL
≡
RL
O
H
RL + :Nu
H
Me
Nu
H
HOMO
s*
LUMO
H
Nu
Me
Producto Felkin
Felkin--Ahn
OH
H
RL
OH
≡
RL
H
RL
Nu
H
H
O
Nu:
Me
:Nu
OH
Me
H
Nu
Me
Nu
RL
Me
Producto antianti-Felkin
Felkin--Ahn
COMPUESTOS ORGANOLÍTICOS
O
R Li
+
R1
HS
PhCHO +
R2
HCl
S
Ph
S
HS
BuLi
THF, 78ºC
Hg(OAc)2
OMe
Li
t BuLi
H2O/HCl
S
Ph
O
Ph
O
Pr
OH
Li
PrCHO
OMe
O
S
O
H2O/HCl
Br
Ph
Umpolung
COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE CINC
Ha crecido enormemente su uso en síntesis
Combinado con compuestos de cobre o metales de transición
O
PhCHO +
Br
OMe
Reacción de Reformatsky
80%
syn:anti 63:37
COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE COBRE
RLi
+
CuI
RCu
RLi
CuCN
Acoplamiento con tosilatos y halogenuros
OTs
+
Bu2CuLi
Et 2O
78ºC
Adición a triples enlaces
98%
I
Et2CuLi + HC CH
63% ; 95% Z
COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE COBRE
Adición a cloruros de ácido
O
MeO
O
Cl + Bu CuLi Et 2O
2
78ºC
85%
Adición a sistemas alílicos
1. Me2CuLi, 10ºC
O
I
2. H2O/HCl
71%
CO2Bn
NHBoc
48%
COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE COBRE
Adición a carbonilos a,b-insaturados
O
1. (CH2=CH) 2Cu(CN)Li2/Et2O, 50ºC
2. H2O/HCl
88%
I
1. Zn
2. CuCN.2LiCl
3. Ph
4. H2O/HCl
O
95%
COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE COBRE
Adición a carbonilos a,b-insaturados
O
2 R2CuLi +
OLi·R2CuLi
R Li R
Cu Cu
R Li R
R2Cu
O
R
69%
COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO
● El paladio es el metal de transición utilizado con mayor frecuencia en síntesis
orgánica. Es compatible con la presencia de diversos grupos funcionales.
● Cataliza una variedad representativa de reacciones de formación de enlaces
carbono--carbono y carbono
carbono
carbono--heteroátomo
heteroátomo, con elevadas quimio y regioselectividad.
● La adición oxidante de especies de Pd(0) en enlaces C–Hal ó C–OTf es un
método general y usual para generar enlaces C–Pd
Pd. La reacción transcurre con
retención de la configuración si el átomo de carbono es un centro estereogénico.
● Fuentes de paladio: (Ph3P)4Pd, (dba)3Pd2 [tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)]
Pd(OAc)2, (Ph3P)2PdCl2 (reducción in situ).
● Los compuestos organometálicos de paladio reaccionan con diversas especies
organometálicas y con compuestos que contienen enlaces p.
COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO
+
Adición oxidante
Eliminación
reductora
Reacción
Transmetalación
R–Sn
Stille
R–B
Suzuki
R–Zn
Negishi
R–Si
Hiyama
COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO
Reacción de Sonogashira (acoplamiento sp2-sp)
+
(Ph3P)2PdCl2 (3 mol%)
CuI/Et 2NH, 30ºC
68%
+
87%
COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO
Eliminación
reductora
Adición oxidante
O
PdX
Pd
R
M X
Transmetalación
O
PdX
(Inserción migratoria)
COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO
I
OMe
+
Pd(OAc)2 (3 mol%)
Et 3N, 100ºC
O
Br
68%
Reacción de Heck
H X
Eliminación
reductora
Adición oxidante
R Pd X
H Pd X
b-Eliminación
de hidruro
Pd
R
X
R'
Carbopaladación
(Inserción migratoria)
COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO
65%
Descoordinación
Adición oxidante
Nu
Inversión
PdL2
L
Ataque del nucleófilo
por la cara contraria
Pd
L
X
COMPUESTOS ORGANOMETÁLICOS DE PALADIO
CO2Me
OCOMe
CO 2Me
OCOMe
(Ph3P)4Pd (3 mol%)
NaCH(CO2Me) 2/THF
(Ph3P)4Pd (3 mol%)
NaCH(CO2Me) 2/THF
REACCIONES RADICALARIAS
R3C
R3C
carbanión
carbocatión
R3C ·
R2C ··
radical
carbeno
Iniciadores
O
Ph
O
O
O
O

Ph t1/2 1 h a 95ºC
o h
2
2 Ph · + 2 CO2
O·
Ph
NC
N N
2
CN
·
CN
+
N2
AIBN 2,2′-Azobis(2-metilpropionitrilo)
Bu3SnH +
·
CN
Bu3Sn· +
(Me
Me3Si)3SiH/R3B,O2
H
CN
REACCIONES RADICALARIAS
+
53%
exo-brevicomicina
Z
H
Ph
CO2Me
CHO
k (relativa)
1
65
450
2300
REACCIONES RADICALARIAS
Bu3SnCl (0,2 equiv)
+
NaBH4 (1,3 equiv)
MeOH, 25ºC
O
R
1. SmI 2/THF, 23ºC
R'
CO 2Me
R
O
R'
O
2. H2O/HCl
R
R'
·
CO 2Me
O
SmI2
SmI 2
R
R'
CO 2Me
O
SmI2
REACCIONES RADICALARIAS
Reacción intramolecular
·
+
·
17%
·
81%
2%
REACCIONES VIA CARBENOS
Carbeno:: Intermedio neutro, divalente con dos electrones
Carbeno
de valencia implicando dos orbitales no enlazantes
R
R
R
R
R
triplete
singulete
sp2
sp2
R
R
X
X
X = heteroátomo
(mayor estereoselectividad en sus reacciones)
R
sp
Frecuente
CARBENOS
Preparación
Diazocompuestos como precursores
h
R C N N
H
R C N N
H
D
especies muy energéticas
poco valor sintético
+ N2
reacciones poco selectivas
+ N2
usualmente
catalizada por
metales de transición
metalocarbenos ó carbenoides
menos energéticos
más selectivos
CARBENOS
Preparación
Eliminación a
+
NaOH
CCl3 + H2O
Na
CCl3
Na
+
BuLi
R2C(Br)Li + BuBr
R2C(Br)Li
+
Zn
ICH2ZnI
+
ICH2ZnI
NaCl
+
+
LiBr
ZnI2
CARBENOS
Preparación
N
R
A partir de hidrazonas
NHSO 2Ar
R'
N
R
NH2
R'
N
NSO2Ar
ArSO2
R'
R
R'
N
R
N2
N2
N
MnO2
o (HgO/ D)
N
:
N
R
base
Reacción de Bamford
Bamford--Stevens
R
R'
R'
CARBENOS
Reactividad
Reacciones de inserción C–H
Cu/PhH,reflujo
97%
55%
CARBENOS
Reactividad
Reacciones de ciclopropanación
R
singulete
R
+
R
triplete
H
R
R
H
R
R
R
+
H
R
R
H
H
estereoespecífica
R
R
R
H
R
H
R
H
R
CARBENOS
Reactividad
Reacciones de ciclopropanación
75%
oleato de metilo
ácido dihidroestercúlico
51%
Reaccion de SimmonsSimmons-Smith
R
ZnI
R
+
R
estereoespecífica cis
I
R
≠
ZnI
I
ataque por la cara menos impedida
R
R
tolera grupos funcionales
CARBENOS
Reactividad
Reacciones de ciclopropanación
+
+
93%
1.4
:
1
+
91%, 98% ee
0,1 mol%
CARBENOS
Reactividad
Reacciones de ciclopropanación
58%
NNH2
sesquicareno
FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO
Reacciones de eliminación β (anti, estereoespecífica)
-
H Cβ Cα X
+
BM
Cβ Cα
+ H-B + MX
Reacciones de eliminación pirolíticas (syn)
SMe
S
O
H
Me
Ph
O
H
Ph
NMe2
H
Me
Me
H
O
+
Ph
SMe
HS
Me
O C S
∼ 400ºC
Ph
125ºC
H
+ MeSH
O
+
D
H
Ph
D
O
Me
Ph
200ºC
H
Me
O
H
∼
Me
OH
Ph
H
Me
N OH
+
Ph
Me
Me
FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO
Reacciones de eliminación pirolíticas (syn)
H
SPh
Me
Ph
Ph
H
H
Me
Ph
O
H2O2
SePh
Ph
H
H2O2
H
SPh
Me
Ph
Ph
H
H
Me
Ph
O
Ph2CuLi
OMet
O
80ºC
+
Ph
10 20ºC
SePh
Ph
H
.
1 Ph2CuLi
.
2 PhSeBr
.
3 H2O2/10ºC
SePh H2O 2
PhS OH
H
Me
Ph
+
Ph
PhSe OH
H
O
Ph
O
O
PhSeBr
Ph
Me
10ºC
Ph
Se
O
Ph
Ph
Ph
FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO
Alquenos a partir de hidrazonas
N
NHSO 2Ar
MeONa/ ∆
R
R
R'
R'
MeONa
O
N S Ar
N
O
R
N
N
R
R
R'
R'
··
H
R'
ArSO2Na
Reacción de Bamford-Stevens
FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO
Alquenos a partir de hidrazonas
NNHTs
1. BuLi (2 equiv)
86%
Reacción de Shapiro
2. H2O
NNHTs 1. BuLi (2 equiv)
Ph
D
Ph
74%
2. D2O
N
NHSO2Ar
N
BuLi
R
R'
Li
N Ts
Li
BuLi
R
R
N
TolSO2Li
N Li
Li
R'
N
E
N2
R'
Tol
O
Li
R
R
R'
S
N
R'
EX
R
R
N Ts
N
Li
H Bu
R'
R'
O
Li
FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO
Alquenos a partir de dioles
Ph
OH 1. Cl2C=S
Ph
OH
2.
N
P Ph
N
Reacción de Corey-Winter estereoespecífica syn
Ph
Ph
OH
Ph
Ph
OH
76%
1. Cl2C=S
2.
Ph
O
S
Ph
O
PR3
Ph
N
P Ph
N
Ph
85%
FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO
Acoplamiento reductor de carbonilos
Reacción de McMurry
TiCl3/K
THF, reflujo
CHO
77%. E:Z 70:30
O
2e
2
O
·
:
2
O
O
Ti
O
O
+
RT
CHO
CHO
OH
OH
TiCl3(DME)2
Zn-Cu
DME
TiO2
reflujo
FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO
Reacción de Peterson
R
SiMe3
R
KH/THF
Me3Si
H
R
H
Me3Si
H
OH
R
SiMe3
R
OH
.
BF3 OEt2
CH2Cl2
O
H
R
R
“syn”
96%;95% E
R
R
“syn”
99%;94% Z
O BF3
R
H
R
R
FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO
Reacción de Wittig
R3
R1
R2
O + R 3P
R4
Condiciones de reacción suaves
R1
R3
R2
R4
+ R3P=O
Posición del doble enlace definida
Rendimiento elevado para olefinas di- y trisustituidas
R3
R3
R3P
R3P
R4
fosforano
iluro
R3
R1
R2
O + R3P
R4
R4
[2+2]
R3P
O
R3
1
R
R4 Retro-[2+2]
R1
R2
R2 1,2-oxafosfetano
R3P
R3
R4
O
R1
R2
R3
R4
+ R3P=O
FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO
Reacción de Wittig
Preparación de los fosforanos
R1
R1
Ph3P
+
Ph3P
X
R2
X
Estereoselectividad
[2+2]
R2
R1
O
+ Ph P
3
H
H
PPh3
≠
R1
H
B
Ph3P
BH
R2
Ph3P
O
R1
R2
R2
+
Ph3P
O
eritro
R1
treo
Retro-[2+2]
H
O
R2
R2
R1
R2
R1
R2
R1
FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO
Reacción de Horner-Wadsworth-Emmons
(EtO) 3P +
BrCH2CO2Et
Br
(EtO)3P CH2CO 2Et
Br
O
EtO P
EtO
O
EtO P
EtO
O
EtO P
EtO
O
EtO P
EtO
CO2Et
NaH/DME
CO2Et
CO2Et +
Reacción de Arbuzov
O
EtO P
EtO
O
CO2Et +
Br
70%
Na
usualmente, selectividad E
CO2Et
+
H2
Na
O
CO 2Et
+ EtO P O Na
EtO
soluble en agua
FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO
Reacción de Horner-Wadsworth-Emmons
O Na
CO2Et
EtO P
EtO
O
Na
O
O
P OEt
OEt
CO2Et
O
O P OEt
OEt
CO 2Et
Na
O
O
P OEt
OEt
CO2Et
O
Na
O P OEt
OEt
CO 2Et
Na
CO 2Et
O
+ EtO P
O Na
EtO
FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO
O
Ph2P
Reacción de Horner-Wittig
Na
O
Ph P
Ph
R
1. BuLi, THF, −78ºC
O
Ph2P
2. R1CHO
3. Hidrólisis
R
R
O
R1
O
R1
R
R
R1
Na O
Ph2P
NaH/DMF
O
Ph P O Na
Ph
+
R1
OH
predominante anti
1. BuLi, THF, −78ºC
2. R1CO 2Et
O
Ph2P
R
O
Ph2P
[O]
NaBH4/EtOH
O
R1
O
Ph2P(O)
R
H
R1
Na
O
Ph2P
R1
O
R
R
Na O
Ph2P
R
O
R1
R1
R
NaH/DMF
OH
predominante syn
+
R1
soluble
en
agua
O
Ph P O Na
Ph
FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO
Reacción de metátesis de alquenos
2 RCH=CH2
Ar
[LnM=CHR']
cat.
PCy3
N
Mo
Me(CF3) 2CO
Me(CF3)2CO
Ar = 2,6-diisopropilfenil
Schrock
RCH=CHR + CH2=CH2
Ph
Ph
Cl
Ru
Cl
PCy3
Mes N
Ph
Cl
Ru
Cl
PCy3
Cy = Ciclohexilo
Mes = 2,4,6-trimetilfenil
Grubbs
N Mes
FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO
Reacción de metátesis de alquenos
R
=
[LnM CHPh]
+
RCH=CH2
MLn
R
RCH=CHR
RCH=CH2
[2+2]
Ph
MLn
=
[LnM CH2]
=
[LnM CHR]
R
PhCH=CH2
CH2=CH2
R
MLn
RCH=CH2
FORMACIÓN DE ENLACES DOBLES CARBONO-CARBONO
Reacción de metátesis de alquenos
OTMS
H
.1 Schrock (3 mol%)
hexano, 55ºC
.2 Bu4NF
O
H
92%
H
N
H
Grubbs I (10 mol%)
. .
ClCH2CH2Cl, t a
O
N
H
1. H2, Pd(OH)2
2. LiAlH4
O 89%
N
(–)-coniceina
Grubbs II (5 mol%)
EtO2C
CO2Et
ClCH2CH2Cl, 45ºC
90%
CO2Et
CO2Et